JP5903969B2 - 皮膚色素濃度測定方法 - Google Patents
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Description
本発明は、皮膚の吸光度スペクトルから皮膚に含まれる色素の濃度を測定する方法に関する。
皮膚の見た目の色は、皮膚に含まれる色素の種類と濃度に依存する。そこで、従来より皮膚の色の観測に基づいて皮膚に含まれるメラニン、酸化ヘモグロビン、還元ヘモグロビンの濃度を測定する方法が提案されている。
例えば、特許文献１にはランベルト−ベールの法則を用いた方法が開示されている。ここでは、皮膚の吸光度スペクトルが皮膚に含まれるメラニン、酸化ヘモグロビン及び還元ヘモグロビンの吸光度スペクトル及び定数項の線形結合であり、各色素の吸光度スペクトルはそれぞれの吸光係数スペクトルと濃度の積で表せるとのモデルをたて、皮膚のある領域に光を入射させると共に、同領域からの反射光を受光することにより平均値として得た所謂一点計測の皮膚の吸光度スペクトルを、メラニン、酸化ヘモグロビン、還元ヘモグロビンの吸光度スペクトルを用いて重回帰分析することにより、皮膚中のメラニン濃度、酸化ヘモグロビン濃度、又は還元ヘモグロビン濃度を求めている。
しかしながら、このモデルで用いている吸光係数スペクトルは、無散乱透過光に対する吸光を表すものであり、皮膚を構成する表皮又は真皮における散乱や、表皮、真皮、皮下脂肪の各界面での散乱が考慮されていないため、色素濃度の測定精度が低い。
これに対し、皮膚における散乱を考慮したモンテカルロシミュレーションモデルで補われた重回帰分析法が提案されている（非特許文献１）。この分析法では、まず、モンテカルロシミュレーションモデルによる吸光度スペクトルを目的変数とし、メラニン、酸化ヘモグロビン、還元ヘモグロビンの吸光係数スペクトルεm(λ)、εoh(λ)、εdh(λ)を説明変数として重回帰分析することにより、次式(1')aの回帰パラメータの切片ａ0、メラニンの回帰パラメータａm、酸化ヘモグロビンの回帰パラメータａoh、還元ヘモグロビンの回帰パラメータａdhを得る。
これを種々の色素濃度の組み合せに対して行い、各色素濃度と各回帰パラメータとを対応付けて、回帰パラメータの切片ａ0、メラニンの回帰パラメータａm、及び総ヘモグロビンの回帰パラメータａth(但し、ａth＝ａoh＋ａdh）と、メラニン濃度Ｃm及び総ヘモグロビン濃度Ｃthとの関係式Ｃm＝Ｆm(ａ0,ａm,ａth)、Ｃth＝Ｆth(ａ0,ａm,ａth)を求めておく。
一方、任意の皮膚の吸光度スペクトルを、メラニン、酸化ヘモグロビン及び還元ヘモグロビンの吸光係数スペクトルεm(λ)、εoh(λ)及びεdh(λ)を説明変数として重回帰分析することにより回帰パラメータの切片ａ0、メラニン吸光係数の回帰パラメータａm、及び総ヘモグロビン吸光係数の回帰パラメータａthを得、このａ0、ａm、ａthと前述の関係式Ｃm＝Ｆm(ａ0,ａm,ａth)、Ｃth＝Ｆth(ａ0,ａm,ａth)とからメラニン濃度Ｃmと総ヘモグロビン濃度Ｃthを得る。
このモンテカルロシミュレーションモデルを用いた色素濃度測定方法では、皮膚の吸光度スペクトルについて散乱の影響が考慮されているので、特許文献１に記載の色素濃度の測定方法に比して測定精度が高い。しかしながら、この方法では、吸光度スペクトルを吸光係数スペクトルで重回帰分析することにより回帰パラメータを求め、その回帰パラメータの使用により重回帰分析の誤差を補正するものであり、重回帰分析自体の精度が向上しているわけではない。そのため、関係式Ｃm＝Ｆm(ａ0,ａm,ａth)、Ｃth＝Ｆth(ａ0,ａm,ａth)の精度をいくら高めても測定精度の向上に限界があった。また、重回帰分析の各回帰パラメータも他の色素の影響を大きく受けているので、補正で受ける他の色素の影響も大きくなる。その結果、モンテカルロシミュレーションモデルと実際の皮膚との間で厚みや散乱係数に相違があると、他の色素が影響して生じる誤差も大きくなってしまう。例えば、酸化ヘモグロビンや還元ヘモグロビンの濃度が変わっただけで、関係式Ｃm＝Ｆm(ａ0,ａm,ａth)からメラニン濃度Ｃmを求めるときの回帰パラメータａthが適切に機能しなくなり、メラニン濃度までも変わったという結果が得られてしまう。
Journal of Biomedical Optics,9(4),700-710 (2004)
本発明は上述の従来の課題を解決しようとするものであり、予め、皮膚のシミュレーションモデルで算出した吸光度スペクトルを重回帰分析することにより回帰パラメータを算出し、その回帰パラメータと色素濃度との関係式を求め、任意の皮膚の吸光度スペクトルから皮膚中の色素濃度を測定するにあたり、回帰パラメータの説明率を改善し、色素濃度の測定精度を向上させることを目的とする。
本発明者は、複数の色素を含む皮膚のシミュレーションモデルの吸光度スペクトルを重回帰分析することにより回帰パラメータを求め、その回帰パラメータと色素濃度との関係式を算出し、その関係式を用いて実際の吸光度スペクトルから皮膚中の色素濃度を測定する従前の方法に対し、(i)重回帰分析の説明変数として、散乱の影響を含まない吸光係数スペクトルに代えて、皮膚における反射光の見かけの吸光係数スペクトル（実効吸光係数スペクトルとする）を使用することとし、その場合に、(ii)この実効吸光係数スペクトルとして、吸光度スペクトルの主成分分析により得られる主成分を使用すると、回帰パラメータの説明率が改善し、任意の色素濃度における皮膚の吸光度スペクトルの予測精度が改善すると共に、個々の皮膚の吸光度スペクトルから色素濃度を予測する際の予測精度が高まることを見出した。
即ち、本発明は、皮膚の色素濃度を変化させた複数の吸光度スペクトルを主成分分析し、得られた主成分から皮膚の色素の実効吸光係数スペクトルεi'(λ)（色素の種類をＮとしてi=1,2,…,N、 以下同じ）を定め、
複数の色素を含む皮膚のシミュレーションモデルで各色素の濃度Ｃi（i=1,2,…,N）の組み合わせを異ならせた複数の吸光度スペクトルを、各色素の実効吸光係数スペクトルεi'(λ)（i=1,2,…,N）を説明変数として重回帰分析することにより、次式(1)の回帰パラメータａi（i=1,2,…,N）及びその切片ａ0の組を複数求め、
複数の色素を含む皮膚のシミュレーションモデルで各色素の濃度Ｃi（i=1,2,…,N）の組み合わせを異ならせた複数の吸光度スペクトルを、各色素の実効吸光係数スペクトルεi'(λ)（i=1,2,…,N）を説明変数として重回帰分析することにより、次式(1)の回帰パラメータａi（i=1,2,…,N）及びその切片ａ0の組を複数求め、
一方、被験者の皮膚の吸光度スペクトルを取得し、その吸光度スペクトルを、各色素の実効吸光係数スペクトルεi'(λ)（i=1,2,…,N）を説明変数として重回帰分析することにより、被験者の皮膚の吸光度スペクトルの回帰パラメータａi（i=1,2,…,N）及びその切片ａ0を求め、この回帰パラメータａi（i=1,2,…,N）及びその切片ａ0と前記式(2)の関係式Ｆi（i=1,2,…,N）とから、被験者の皮膚の複数の色素濃度Ｃi（i=1,2,…,N）のうち少なくとも一つを求める皮膚色素濃度測定方法を提供する。
本発明によれば、皮膚のシミュレーションモデルを用いて複数の色素を含む皮膚の吸光度スペクトルを求め、それを重回帰分析することにより回帰パラメータを求め、その回帰パラメータと各色素濃度との関係式を求めておき、この関係式を用いて実際の吸光度スペクトルから皮膚中の色素濃度を測定するにあたり、重回帰分析の説明変数として実効吸光係数スペクトルを使用する。そして、この実効吸光係数スペクトルとして、吸光度スペクトルを主成分分析することにより得られた主成分を使用する。
従前のランベルト−ベールの法則に基づいて得られた吸光係数スペクトルには、被験物質中での散乱の影響が考慮されていないが、本発明では、吸光度スペクトルの主成分分析から主成分を求め、それを実効吸光係数スペクトルとして使用するため、実効吸光係数スペクトルを、散乱の影響を反映したものとすることができる。したがって、散乱の影響を含まない従前の吸光係数スペクトルを使用する場合に比して、回帰パラメータの説明率が改善し、色素濃度の推定精度を高めることができる。また、色素濃度から吸光度スペクトルないし反射スペクトルを推定する際の推定精度も高めることができる。
したがって、本発明によれば、個々の被験者の吸光度スペクトルから、皮膚のメラニン、酸化ヘモグロビン、還元ヘモグロビン等の各色素濃度を正確に求めることができる。よって、例えば、酸化ヘモグロビンの濃度Ｃohと還元ヘモグロビンの濃度Ｃdhからヘモグロビンの酸素飽和度（Ｃoh／(Ｃoh＋Ｃdh)）を容易に分析することが可能となり、皮膚における酸素の消費状態、血行状態などを推定することが可能となる。さらに、化粧料を適用した皮膚について、本発明の方法により皮膚中の色素濃度を経時的に測定することにより、化粧料の有効性の評価を行うことが可能となる。また、本発明は、店頭での美容のための肌診断などでも有用となる。
以下、図面に基づき、本発明を詳細に説明する。なお、各図中、同一符号は、同一又は同等の構成要素を表している。
図１Ａ及び図１Ｂは、本発明の一実施例の方法の概略工程図である。
本発明の皮膚色素濃度の測定方法では、被験者の皮膚の吸光度スペクトルＡ(λ)から被験者の皮膚中の色素濃度を求めるために、まず、皮膚における各色素の実効吸光係数スペクトルεi'(λ)を求める（工程１）。
本発明の皮膚色素濃度の測定方法では、被験者の皮膚の吸光度スペクトルＡ(λ)から被験者の皮膚中の色素濃度を求めるために、まず、皮膚における各色素の実効吸光係数スペクトルεi'(λ)を求める（工程１）。
従来、非特許文献１に記載されているように、吸光度スペクトルを目的変数とし、メラニン、酸化ヘモグロビン、還元ヘモグロビンの吸光係数スペクトルεm(λ)、εoh(λ)、εdh(λ)を説明変数とする重回帰分析により、回帰式(1')a の回帰パラメータａm、ａoh、ａdh及びその切片ａoを求めておき、任意の吸光度スペクトルからメラニン濃度、酸化ヘモグロビン濃度及び還元ヘモグロビン濃度を求める方法が知られている。
ここで、メラニン、酸化ヘモグロビン、還元ヘモグロビンの吸光係数スペクトルεm(λ)、εoh(λ)、εdh(λ)としては文献値が使用される。これらの吸光係数スペクトルは、例えば生理食塩水に吸光係数スペクトルを求めたい色素を分散させ、その透過率スペクトルを分光器で計測し、吸光度スペクトルに変換した後、光路長と色素濃度を除することで得られる。
しかしながら、実際の皮膚では光の散乱が起こるため、散乱の影響を含まない吸光係数スペクトルεm(λ)、εoh(λ)、εdh(λ)と、皮膚における見かけの吸光係数スペクトルとは一致しない。両者が一致しない理由としては、まず、同じ皮膚に波長の異なる光を入射させ、その反射光を観察した場合に、図４の模式図に示すように、長波長側の光は短波長側の光よりも散乱を受けにくいことにより皮膚の深くにまで到達して散乱するため、色素で吸収される割合が高くなることがあげられる。
例えば、長波長側の光は真皮に到達するが、短波長側の光は真皮に到達しない場合には、長波長側の光は真皮で酸化及び還元ヘモグロビンによって吸収されるのに対し、短波長側の光は、真皮に到達しないことから酸化及び還元ヘモグロビンで吸収されない。このような場合、長波長側では吸収を受けるため酸化及び還元ヘモグロビンの見かけの吸光係数は有限の値を取るのに対して、短波長側では吸収を受けないため酸化及び還元ヘモグロビンの見かけの吸光係数は０となる。
見かけの吸光係数スペクトルと散乱の影響を含まない吸光係数スペクトルの不一致は、吸光係数の値そのものによっても生じる。例えば、図５に示すように散乱程度が同じで吸光係数のみ異なる２種の皮膚モデルを考える。光は、光路長が長くなるほど吸収されやすくなるが、その程度は吸光係数が大きいほど強くなる。いいかえると、吸光係数が大きいと長い光路を経由する光が選択的に吸収され、その分平均的な光路長は短くなる。そして、光路長が短くなることで、実際の吸収は吸光係数が小さい値のときの吸収から想定されるほどは起こらない。つまり、見かけの吸光係数スペクトルは、散乱の影響を含まない吸光係数スペクトルと比較すると、変化が小さくなる。
このように、見かけの吸光係数は、波長が長いほど、また、吸光係数が小さいほど、相対的に光路長が長くなるために大きくなり、散乱の影響を含まない吸光係数スペクトルとの不一致が生じる。そこで、本発明では、従前の吸光係数スペクトルに代えて、皮膚内部での散乱を踏まえた見かけの吸光係数として、実効吸光係数スペクトルを使用する。
各色素の実効吸光係数スペクトルεi'(λ)は、次のようにして求めることができる。まず、皮膚の色素濃度を変化させた複数の吸光度スペクトルを求め、それを主成分分析する。そして、得られた主成分から各色素の実効吸光係数スペクトルεi'(λ)を定める（図１Ａ、工程１）。
より具体的には、例えば、散乱の影響が考慮されている皮膚のシミュレーションモデルにおいて、色素ごとに濃度を変えた分光反射率Ｒ(λ)を取得し（図１Ａ、工程１(1-1)）、分光反射率Ｒ(λ)から吸光度スペクトルＡ(λ)を求め（図１Ａ、工程１(1-2)）、吸光度スペクトルＡ(λ)を主成分分析して得られる主成分を各色素の実効吸光係数スペクトルεi'(λ)とする（図１Ａ、工程１(1-3)）。
散乱の影響が考慮されている皮膚のシミュレーションモデルとしては、例えば、モンテカルロシミュレーションモデル（L.-H. Wang, S.L. Jacques, and L.-Q.Zheng,Computer Methods and Programs in Biomedicine 47, 131-146 (1995).）を使用することができる。このシミュレーションモデルでは、図２に示す皮膚の模式図のように、皮膚中の色素として表皮にメラニン、真皮に酸化ヘモグロビンと還元ヘモグロビンを考える。色素ごとに濃度を変えた吸光度スペクトルとしては、例えば、まず、図３Ａに示すように、(i)メラニン濃度Ｃm、還元ヘモグロビン濃度Ｃdhをゼロとし、酸化ヘモグロビン濃度Ｃohを種々変化させたときの分光反射率Ｒ(λ)を求め、
吸光度スペクトルＡ(λ)＝log(1/Ｒ(λ))
により、分光反射率Ｒ(λ)を吸光度スペクトルＡ(λ)に変換する。同様に、(ii)メラニン濃度Ｃm、酸化ヘモグロビン濃度Ｃohをゼロとし、還元ヘモグロビン濃度Ｃdhを種々変化させたときの分光反射率Ｒ(λ)を求め、吸光度スペクトルＡ（λ）に変換し、(iii)酸化ヘモグロビン濃度Ｃoh、還元ヘモグロビン濃度Ｃdhをゼロとし、メラニン濃度Ｃmを種々変化させたときの分光反射率Ｒ（λ）を求め、吸光度スペクトルＡ（λ）に変換する。なお、図３Ａの各グラフ中の各線は下から濃度の低い順になっている。
吸光度スペクトルＡ(λ)＝log(1/Ｒ(λ))
により、分光反射率Ｒ(λ)を吸光度スペクトルＡ(λ)に変換する。同様に、(ii)メラニン濃度Ｃm、酸化ヘモグロビン濃度Ｃohをゼロとし、還元ヘモグロビン濃度Ｃdhを種々変化させたときの分光反射率Ｒ(λ)を求め、吸光度スペクトルＡ（λ）に変換し、(iii)酸化ヘモグロビン濃度Ｃoh、還元ヘモグロビン濃度Ｃdhをゼロとし、メラニン濃度Ｃmを種々変化させたときの分光反射率Ｒ（λ）を求め、吸光度スペクトルＡ（λ）に変換する。なお、図３Ａの各グラフ中の各線は下から濃度の低い順になっている。
ここで、皮膚のモンテカルロシミュレーションモデルは、コンピュータを用いて計算上多数の光を皮膚に入射させ、各光を実効散乱係数と吸収係数に従った確率で散乱、吸収させ、再び出てきた光の入射させた光の数に対する割合を反射率とする皮膚モデルである。皮膚中の色素として、メラニン、酸化ヘモグロビン及び還元ヘモグロビンを考える場合、実効散乱係数スペクトル（μｓ'(λ)）と、メラニン、酸化ヘモグロビン、還元ヘモグロビンの各色素の吸光係数スペクトルεm(λ)、εoh(λ)、εdh(λ)と、各色素の濃度Ｃm、Ｃoh、Ｃdhから分光反射率Ｒ(λ)を求めることを可能とする。
より具体的には、この皮膚モデルにおいて、
表皮の吸収係数は、Ｃm×εm(λ) で表され、
真皮の吸収係数は、Ｃoh×εoh(λ)＋Ｃdh×εdh(λ) で表される。
表皮の吸収係数は、Ｃm×εm(λ) で表され、
真皮の吸収係数は、Ｃoh×εoh(λ)＋Ｃdh×εdh(λ) で表される。
実効散乱係数スペクトル（μｓ'（λ））や各色素の吸光係数スペクトルεm(λ)、εoh(λ)、εdh(λ)は文献値を用いることができることから、任意に各色素の濃度Ｃm、Ｃoh、Ｃdhを設定することにより、設定した色素濃度での分光反射率Ｒ(λ)を求めることができる。
モンテカルロシミュレーションで使用する実効散乱係数スペクトル（μｓ'(λ)）と各色素の吸光係数スペクトルεm(λ)、εoh(λ)、εdh(λ)としては、以下の文献値を使用することができる。
IEEE Trans.Biomed.Eng.36(1989) 1146-1154
http://omlc.ogi.edu/news/jan98/skinoptics.html
http://omlc.ogi.edu/spectra/
SPIE Proc. 3252(1998) 70-82
J.Invest Dermatol 77,1(1981) 13-19
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SPIE Proc. 3252(1998) 70-82
J.Invest Dermatol 77,1(1981) 13-19
そして、上記(i)の分光反射率Ｒ(λ)から変換した吸光度スペクトルＡ(λ)について主成分分析を行い、得られた第1主成分を酸化ヘモグロビンの実効吸光係数スペクトルε'oh(λ)とする（図１Ａの工程１(1-3)）。同様に、(ii)の分光反射率Ｒ(λ)から変換した吸光度スペクトルＡ(λ)から還元ヘモグロビンの実効吸光係数スペクトルε'dh(λ)を得、(iii)の分光反射率Ｒ(λ)から変換した吸光度スペクトルＡ(λ)からメラニンの実効吸光係数スペクトルε'm(λ)を得る。こうして得られた各色素の実効吸光係数スペクトルを図３Ｂに示す。同図には、比較のために吸光係数スペクトルも示す。なお、両者を比較するために、500 nmでの値が一致するように吸光係数スペクトルを全波長一定倍している（比例定数は色素ごとに異なる）。
図３Ｂから、実効吸光係数スペクトルは、相対的に吸光係数スペクトルよりも長波長側で大きくなり、また、スペクトルのピーク付近で小さくなっていることがわかる。
なお、上述のように、皮膚の色素ごとに濃度を変化させた吸光度スペクトルの主成分分析により各色素の実効吸光係数スペクトルεi'(λ)を得る方法は、重回帰分析の段階で特定の光路長を仮定しない点で、非特許文献１の解析方法と大きく異なる。
また、各色素の実効吸光係数スペクトルεi'(λ)を得るために使用する複数の吸光度スペクトルとしては、上述のように、特定の色素の濃度を変えるときに、それ以外の色素の濃度をゼロとした複数の吸光度スペクトルを使用してもよいが、特定の色素の濃度を変えるときに、それ以外の色素の濃度をゼロ以外で一定とした複数の吸光度スペクトルを使用してもよい。
また、例えば、メラニン、還元ヘモグロビン、酸化ヘモグロビンの濃度を同時に変化させて複数の吸光度スペクトルを得、それを主成分分析し、３次までの主成分を各色素の実効吸光係数スペクトルεi'(λ)に対応させてもよい。この場合、工程１で、各色素の実効吸光係数スペクトルεi'(λ)を得るために使用する吸光度スペクトルとして、後述する工程２で算出した吸光度スペクトルを使用することができる。
また、ここで使用する皮膚のシミュレーションモデルとしては、色素濃度から分光反射率を算出することができ、また、散乱の影響が考慮されているものであればよく、モンテカルロシミュレーションモデルの他に、例えば、クベルカ-ムンクの式 (Kubelka-Munk formula)、Adding-Doubling法 (Adding-Doubling method)、拡散理論 (Diffusion theory)、擬似皮膚を使った実測値に基づくモデル等も使用することができる。また、皮膚の血流状態や日焼け状態などを変化させて皮膚の吸光度スペクトルを実測しても良い。現象記述の正確さと得られる複数のスペクトル間との整合性の高さからの点からは、モンテカルロシミュレーションモデルを使用することが好ましい。
また、得られた実効吸光係数スペクトルに対して、ここでゼロ点の移動やスペクトルの形の拡大／縮小などを行っても最終的な結果は影響を受けないので、扱う数字の桁数を揃えるためなどの理由から、標準化（平均値を０、分散を１とするアフィン変換）などを行っても構わない。
一方、複数の色素を含む皮膚のシミュレーションモデルを用いて、皮膚の吸光度スペクトルを取得する（図１Ａ、工程２）。この場合、吸光度スペクトルは、各色素の濃度Ｃi（i=1,2,…,N）の組み合わせが異なる複数の場合について求める。ここで吸光度スペクトルをモンテカルロシミュレーションモデルを用いて算出する場合、その算出には、各色素の吸光係数スペクトルεi(λ)を使用する。
より具体的には、例えば皮膚中の色素として、メラニン、酸化ヘモグロビン及び還元ヘモグロビンを考える場合に、上記工程２においてモンテカルロシミュレーションモデルで各色素の吸光係数スペクトルεi (λ)を使用して皮膚の分光反射率Ｒ(λ)を求め、それを次式により吸光度スペクトルＡ(λ)に変換する。
吸光度スペクトルＡ(λ)＝log(1/Ｒ(λ))
吸光度スペクトルＡ(λ)＝log(1/Ｒ(λ))
この工程２で使用する皮膚のシミュレーションモデルは、必ずしも前述の工程１で使用する皮膚のシミュレーションモデルと同一のものでなくてもよいが、実用的には、同一のものとすることが好ましい。より具体的には、工程１でモンテカルロシミュレーションモデルを使用した場合に、工程２で使用するシミュレーションモデルとしては、モンテカルロシミュレーションモデルに限らず、例えば、クベルカ-ムンクの式 (Kubelka-Munk formula)、Adding-Doubling法 (Adding-Doubling method)、拡散理論 (Diffusion theory)、擬似皮膚を使った実測値に基づくモデルなどを使用してもよい。現象記述の正確さと得られる複数のスペクトル間との整合性の高さから、モンテカルロシミュレーションに基づくモデルが好ましい。
次に、複数の吸光度スペクトルＡ(λ)を、各色素の実効吸光係数スペクトルεi'(λ)（i=1,2,…,N）を説明変数として重回帰分析する（図１Ａ、工程３）。
そして、重回帰分析により得られた回帰パラメータａi（i=1,2,…,N）及びその切片ａ0と前記複数の色素濃度Ｃi（i=1,2,…,N）とから次式(2)の関係式Ｆi（i=1,2,…,N）を求めておく（図１Ａ、工程４）。なお、この関係式を求める上で、必ずしも全ての回帰パラメータを使用する必要はない。
より具体的には、皮膚中の色素として、メラニン、酸化ヘモグロビン及び還元ヘモグロビンを考える場合に、皮膚のシミュレーションモデルに基づく吸光度スペクトルＡ(λ)を、メラニンの実効吸光係数スペクトルεm'(λ)、酸化ヘモグロビンの実効吸光係数スペクトルεoh'(λ)及び還元ヘモグロビンの実効吸光係数スペクトルεdh'(λ)を説明変数として重回帰分析して以下の重回帰式(1)aを得る。
そして、この式(1)aで得られる回帰パラメータのうちａ0を除くａm、ａoh、ａdhから、メラニン濃度Ｃm、酸化ヘモグロビン濃度Ｃoh及び還元ヘモグロビン濃度Ｃdhを求める次式(2)aの関係式Ｆm、Ｆoh、Ｆdhを求めておく（図１Ａ、工程４）。
関係式の具体的な取得方法としては、例えば、次式のように多項式近似をすることができる。
本発明において、上述の式(2)aに示した関係式Ｆm、Ｆoh、Ｆdhの求め方は、さらに皮膚内に存在する他の色素、例えば、カロテン、ビリルビン、ＡＧＥｓなどにも適用することができ、前述の式(2)を求めることができる。
一方、本発明の方法においては、式(2)とは別に、被験者の皮膚の吸光度スペクトルＡ(λ)を取得する（図１Ｂ、工程６）。そのために、まず、被験者の皮膚の分光反射率Ｒ(λ)を求め（図１Ｂ、工程５）、それを前述のように吸光度スペクトルＡ(λ)に変換すればよい。そして、吸光度スペクトルＡ(λ)を各色素の実効吸光係数スペクトルεi'(λ)（i=1,2,…,N）を説明変数として重回帰分析することにより回帰パラメータａi（i=1,2,…,N）及びその切片ａ0を算出し（図１Ｂ、工程７）、回帰パラメータａi（i=1,2,…,N）及びその切片ａ0を、予め求めておいた式(2)の関係にあてはめることにより、被験者の皮膚中の色素濃度を算出する（図１Ｂ、工程８）。
ここで、被験者の皮膚の分光反射率Ｒ(λ)の測定方法は、皮膚の狭い領域に所定波長の光を入射させると共にその領域から受光した反射光の平均値を用いる、所謂一点計測の分光反射率測定装置を使用してもよく、皮膚の代謝や血行状態の観察のし易さの点から皮膚の内部反射光の撮像により求めてもよい。
図６は、被験者の皮膚の内部反射光画像から皮膚中の色素濃度を求めるシステムの構成例である。
同図のシステムでは、被験者の皮膚の内部反射光画像を求めるために、被験者１に、第１の偏光フィルタ２ａを通して光源３から光を入射させ、第２の偏光フィルタ２ｂを備えた波長可変フィルタ４を通してデジタルカメラ５で皮膚画像を撮る。この場合、第１の偏光フィルタ２ａと第２の偏光フィルタ２ｂの偏光方向を直交させることにより、第２の偏光フィルタ２ｂで被験者１の皮膚からの表面反射光を遮光し、皮膚の色情報を担う内部反射光のみがデジタルカメラ５で受光されるようにする。
同図のシステムでは、被験者の皮膚の内部反射光画像を求めるために、被験者１に、第１の偏光フィルタ２ａを通して光源３から光を入射させ、第２の偏光フィルタ２ｂを備えた波長可変フィルタ４を通してデジタルカメラ５で皮膚画像を撮る。この場合、第１の偏光フィルタ２ａと第２の偏光フィルタ２ｂの偏光方向を直交させることにより、第２の偏光フィルタ２ｂで被験者１の皮膚からの表面反射光を遮光し、皮膚の色情報を担う内部反射光のみがデジタルカメラ５で受光されるようにする。
光源３としては、白色光を発するハロゲンランプ、メタルハロゲンランプ等を使用する。光源３は、平行光を発するものでも拡散光を発するものでもよい。光源としては、好ましくは、入射角０〜４５°の範囲で被験者１の皮膚に光を出射するものを使用する。
波長可変フィルタ４は、コントローラ６の制御により透過波長を変更する。これにより、例えば、波長５００ｎｍから２０ｎｍ間隔で６００ｎｍまで撮像波長をずらしながら、内部反射光画像を繰り返し撮る。波長可変フィルタ４で用いる分光方式は、液晶チューナブルフィルタ分光方式、回折格子分光方式、干渉フィルタ分光方式等を使用する。
デジタルカメラ５は、全測定波長領域に渡って感度を有するカメラであれば、モノクロカメラで充分であるが、カラーカメラでも差し支えない。
こうしてデジタルカメラ５で撮影した画像は、パーソナルコンピュータ等の演算装置７に保存する。演算装置７は、各ピクセルの画素値から、各ピクセルごとに反射率を算出する。撮影にカラーカメラを用いた場合は、画素値としてＲＧＢ各画素値の重み付き平均を用いればよく、測定波長に対する感度を有する特定の画素のみを用いても良い。演算装置７において、画素値から分光反射率を算出させるためには、画像処理が可能なプログラミング環境を用いて、反射率既知の白色板の波長ごとの画素値から、各波長の反射率に変換するための係数を求め、その係数を該波長画像全体に適用すればよい。このようなプログラミング環境としては、MATLAB（Mathworks社製）等を使用することができる。
演算装置７は、分光反射率を吸光度スペクトルに変換する。また、演算装置７には各色素の実効吸光係数スペクトルεi'(λ)（i=1,2,…,N）と前述の式(2)の関係式を記憶させておく。
そして、実効吸光係数スペクトルεi'(λ)を説明変数として被験者の吸光度スペクトルを重回帰分析することにより回帰パラメータａi（i=1,2,…,N）とその切片ａ0を算出し、回帰パラメータａi（i=1,2,…,N）及びその切片ａ0と、前述の式(2)から被験者の皮膚の色素濃度Ｃi（i=1,2,…,N）を算出する。
より具体的には、色素としてメラニン、酸化ヘモグロビン、還元ヘモグロビンを考える場合、前述の式(2)a
さらに、被験者の皮膚画像の各ピクセルについて算出した各色素濃度Ｃi（i=1,2,…,N）の一つ又は任意の組み合わせを全ピクセルで表示させ、皮膚色素画像を形成してもよい。こうして得られる皮膚色素画像は、色素の正確な濃度分布を示すものとなる。
以下、実施例に基づいて本発明を具体的に説明する。
試験例１、２（回帰パラメータの説明率）
分光反射率計ＣＭ２６００−ｄ（コニカミノルタ社製）を用いて、被験者の前腕内側の皮膚の分光反射率を、波長４００ｎｍ〜７００ｎｍの間を１０ｎｍ間隔で求めた。分光反射率の実測値を図７に示す。
分光反射率計ＣＭ２６００−ｄ（コニカミノルタ社製）を用いて、被験者の前腕内側の皮膚の分光反射率を、波長４００ｎｍ〜７００ｎｍの間を１０ｎｍ間隔で求めた。分光反射率の実測値を図７に示す。
得られた分光反射率を吸光度スペクトルに換算した後、メラニンの吸光係数スペクトルεm(λ)、酸化ヘモグロビンの吸光係数スペクトルεoh(λ)及び還元ヘモグロビンの吸光係数スペクトルεdh(λ)を説明変数として重回帰分析することにより回帰パラメータａm、ａoh、ａdh及び切片ａ0を算出した。この場合、メラニンの吸光係数スペクトルεm(λ)、酸化ヘモグロビンの吸光係数スペクトルεoh(λ)及び還元ヘモグロビンの吸光係数スペクトルεdh(λ)は、次の文献に記載されている値を用いた。
IEEE Trans.Biomed.Eng.36(1989) 1146-1154
http://omlc.ogi.edu/news/jan98/skinoptics.html
http://omlc.ogi.edu/spectra/
SPIE Proc. 3252(1998) 70-82
J.Invest Dermatol 77,1(1981) 13-19
http://omlc.ogi.edu/news/jan98/skinoptics.html
http://omlc.ogi.edu/spectra/
SPIE Proc. 3252(1998) 70-82
J.Invest Dermatol 77,1(1981) 13-19
こうして得た各回帰パラメータから次式(1')aの吸光度スペクトルＡ(λ)を得、分光反射率に換算し、図７にプロットした（試験例１）。
一方、計算ソフト「ＭＣＭＬ」（Computer Methods and Programs in Biomedicine 47, 131-146 (1995)）を使用し、モンテカルロシミュレーションモデル（Journal of Biomedical Optics,9(4),700-710 (2004)）において、メラニン濃度Ｃm、還元ヘモグロビン濃度Ｃdhをゼロとし、酸化ヘモグロビン濃度Ｃohを0.2、0.4、0.6、0.8、1.0％の条件で変化させたときの分光反射率Ｒ(λ)を求めた。この場合、モンテカルロシミュレーションモデルでは、表皮厚0.006ｃｍ、真皮厚0.494ｃｍとし、表皮にメラニンが含まれ、真皮にヘモグロビンが含まれるとし、表皮及び真皮の屈折率は1.4で一定とした。次に、酸化ヘモグロビン濃度を変えることにより得られた一連の分光反射率を主成分分析し、その第一主成分を酸化ヘモグロビンの実効吸光係数スペクトルεoh'(λ)とした。
同様に、メラニン濃度Ｃm、酸化ヘモグロビン濃度Ｃohをゼロとし、還元ヘモグロビン濃度Ｃdhを0.2、0.4、0.6、0.8、1.0％の条件で変化させたときの分光反射率Ｒ(λ)を求め、還元ヘモグロビンの実効吸光係数スペクトルεdh'(λ)を得、また、酸化ヘモグロビン濃度Ｃoh、還元ヘモグロビン濃度Ｃdhをゼロとし、メラニン濃度Ｃmを0.2、0.4、0.6、0.8、1.0％の条件で変化させたときの分光反射率Ｒ(λ)を求め、メラニンの実効吸光係数スペクトルεm'(λ)を得た。ここで、メラニン濃度は、吸光度がJournal of Photochemistry and Photobiology Vol.53 No.6 769-775で与えられたメラノソームの吸光度と等しくなるときの濃度を100%としたときの比率である。また、酸化、還元ヘモグロビン濃度は、それぞれヘマトクリット45%の血液の酸素飽和度１００％、０％のときの濃度を100%としたときの比率である。
こうして得た各色素の実効吸光係数スペクトルεm'(λ)、εoh'(λ)、εdh'(λ) を説明変数として、前記皮膚の吸光度スペクトルを重回帰分析することにより回帰パラメータａm、ａoh、ａdh及び切片ａ0を得た。こうして得た回帰パラメータから次式(1)aの吸光度スペクトルＡ（λ）を得、分光反射率に換算し、これを図７にプロットした（試験例２）。
図７から、文献値の吸光係数スペクトルを使用して得た試験例１の分光反射率の推定値は実測値との誤差が大きく、特に人の皮膚に特徴的な550 nm付近での凹みが完全に失われているが、本発明の方法にしたがって実効吸光係数スペクトルを使用して得た試験例２の分光反射率の推定値は、実測値と非常に良く一致しており、特に、皮膚に特徴的な550ｎｍ付近での凹みが再現できていることがわかる。
試験例１の方法による分光反射率の推定値の実測値に対する説明率（相関係数の二乗）が0.963であるのに対し、試験例２の方法による分光反射率の推定値の実測値に対する説明率は0.980であり、実効吸光係数スペクトルの使用により説明率が向上することが確認できた。
実施例１、比較例１（駆血実験におけるメラニン濃度の推移）
図８に示すように、アネロイド式血圧計カフ１０により腕１１の血流を止める駆血の前後で、腕の前腕内側の皮膚の分光反射率を分光反射率計ＣＭ２６００‐ｄ（コニカミノルタ社製）で測定した。また、得られた分光反射率の内５００ｎｍから２０ｎｍおきに６００ｎｍまでのデータから実施例１及び比較例１の方法によりメラニン濃度を算出した。
図８に示すように、アネロイド式血圧計カフ１０により腕１１の血流を止める駆血の前後で、腕の前腕内側の皮膚の分光反射率を分光反射率計ＣＭ２６００‐ｄ（コニカミノルタ社製）で測定した。また、得られた分光反射率の内５００ｎｍから２０ｎｍおきに６００ｎｍまでのデータから実施例１及び比較例１の方法によりメラニン濃度を算出した。
この場合、分光反射率は、駆血前に５回測定した。さらに、駆血開始（200ｍｍＨｇ）後0、10、・・・、120秒、3、4、5、6分に分光反射率を測定し、駆血中断（開放）後0、10、・・・、120秒、3、4、5、6分に分光反射率を測定した。
次に、測定された分光反射率を吸光度スペクトルに変換し、試験例１と同様のメラニンの吸光係数スペクトルεm(λ)、酸化ヘモグロビンの吸光係数スペクトルεoh(λ)及び還元ヘモグロビンの吸光係数スペクトルεdh(λ)の内５００ｎｍから２０ｎｍおきに６００ｎｍまでのデータを説明変数として重回帰分析することにより回帰パラメータａm、ａoh、ａdh及び切片ａ0を算出した（比較例１）。
また、測定された分光反射率を吸光度スペクトルに変換し、波長域のみを変えて試験例２と同様の方法で求めたメラニンの実効吸光係数スペクトルεm'(λ)、酸化ヘモグロビンの実効吸光係数スペクトルεoh'(λ)及び還元ヘモグロビンの実効吸光係数スペクトルεdh'(λ)を説明変数として重回帰分析することにより回帰パラメータａm、ａoh、ａdh及び切片ａ0を算出した（実施例１）。
比較例１及び実施例１で得たメラニンの回帰パラメータａmの推移を図９に示す。図９から、比較例１のメラニンの回帰パラメータは駆血の前後で大きく変化しているが、実施例１のメラニンの回帰パラメータは駆血の前後の変化が小さいことがわかる。皮膚中のメラニン濃度は駆血の前後で変化しないと考えられることから、比較例１の方法に比して実施例１の方法がメラニンに対応する回帰パラメータの誤差が小さいことがわかる。
さらに、モンテカルロシミュレーションモデルにおける色素濃度Ｃiの設定値と、その色素濃度Ｃiの設定値で得られる吸光度スペクトルを、吸光係数スペクトルを説明変数として重回帰分析したときの回帰パラメータとの関係から、回帰パラメータａm、ａoh、ａdhと、メラニン濃度Ｃmとの関係式を求め、それを用いて比較例１におけるメラニン濃度Ｃmの推移を求めた。また、同様の方法で実施例１におけるメラニン濃度Ｃmの推移を求めた。これらを図１０に示す。図１０から、メラニン濃度も、比較例１に比して実施例１では駆血の前後の変化が小さく、実施例１のメラニン濃度の測定精度が高いことがわかる。
また、比較例１と実施例１のそれぞれについて、駆血実験で得られたメラニンの回帰パラメータａmのＳ/Ｎ（平均値/標準偏差）を求めたところ、比較例１では6.21、実施例１では16.49であり、実施例１が2.7倍改善されていた。
メラニン濃度Ｃmについても同様にＳ/Ｎを求めたところ、比較例１では6.63、実施例１では13.77であり、実施例１が2.1倍改善されていた。
メラニン濃度Ｃmについても同様にＳ/Ｎを求めたところ、比較例１では6.63、実施例１では13.77であり、実施例１が2.1倍改善されていた。
１ 被験者
２ａ 第１の偏光フィルタ
２ｂ 第２の偏光フィルタ
３ 光源
４ 波長可変フィルタ
５ デジタルカメラ
６ コントローラ
７ 演算装置
１０ アネロイド式血圧計カフ
１１ 腕
２ａ 第１の偏光フィルタ
２ｂ 第２の偏光フィルタ
３ 光源
４ 波長可変フィルタ
５ デジタルカメラ
６ コントローラ
７ 演算装置
１０ アネロイド式血圧計カフ
１１ 腕
Claims (6)
- 皮膚の色素濃度を変化させた複数の吸光度スペクトルを主成分分析し、得られた主成分から皮膚の色素の実効吸光係数スペクトルεi'(λ)（色素の種類をＮとしてi=1,2,…,N、以下同じ）を定め、
複数の色素を含む皮膚のシミュレーションモデルで各色素の濃度Ｃi（i=1,2,…,N）の組み合わせを異ならせた複数の吸光度スペクトルを、各色素の実効吸光係数スペクトルεi'(λ)（i=1,2,…,N）を説明変数として重回帰分析することにより、次式(1)の回帰パラメータａi（i=1,2,…,N）及びその切片ａ0の組を複数求め、
- 皮膚の色素の実効吸光係数スペクトルεi'(λ)（i=1,2,…,N）を得るために主成分分析する吸光度スペクトルを、重回帰分析する吸光度スペクトルを得るために使用する皮膚のシュミレーションモデルと同一の皮膚のシミュレーションモデルから取得する請求項１記載の皮膚色素濃度測定方法。
- 皮膚の色素の実効吸光係数スペクトルεi'(λ)（i=1,2,…,N）を得るために主成分分析する吸光度スペクトルとして、皮膚のシミュレーションモデルで皮膚の色素ごとに濃度を変化させることにより得た吸光度スペクトルを使用する請求項１又は２記載の皮膚色素濃度測定方法。
- 皮膚の色素の実効吸光係数スペクトルεi'(λ)（i=1,2,…,N）を得るために主成分分析する吸光度スペクトルとして、皮膚のモンテカルロシミュレーションモデルによる吸光度スペクトルを使用する請求項１〜３のいずれかに記載の皮膚色素濃度測定方法。
- 式(2)の関係式Ｆi（i=1,2,…,N）を得るために色素の実効吸光係数スペクトルεi'(λ)（i=1,2,…,N）を説明変数として重回帰分析する吸光度スペクトルとして、皮膚のモンテカルロシミュレーションモデルで各色素の濃度Ｃi（i=1,2,…,N）の組み合わせを異ならせて得た吸光度スペクトルを使用する請求項１〜４のいずれかに記載の皮膚色素濃度測定方法。
- メラニン濃度Ｃm、酸化ヘモグロビン濃度Ｃoh、及び還元ヘモグロビン濃度Ｃdhの少なくとも一つの色素濃度を求める請求項１〜５のいずれかに記載の皮膚色素濃度測定方法。
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