JP5885085B2 - システアミン誘導体、および非アルコール性脂肪性肝炎の治療におけるその使用 - Google Patents

Description

（関連する出願の相互参照）
本出願は２０１０年６月８日に提出されたアメリカ合衆国仮特許出願番号６１／３５２４３８の優先権を主張するものである。本出願はここに参照によりそのすべての開示内容に関して全体を組み込むものである。

本開示は、一般的に代謝状態および神経変性疾患の治療のための化合物および組成物に関するものである。特に、本発明は、化合物、結晶、エステル、塩、水和物、プロドラッグ、又はそれらの混合物の薬学的に許容される線量で患者を治療することに関する。

代謝体とは、タンパク質、炭水化物、脂肪からエネルギーを得る、または作るために体が使用するプロセスである。シスチンとは、体内で細胞内にアミノ酸シスチン（タンパク質のビルディングブロック）を蓄積する疾患である。過剰なシスチンは結晶を形成し、それがたまって細胞に害を与え得る。これらの結晶は、様々な身体のシステム、特に目、脾臓、肝臓、骨髄、腎臓に悪い影響を与える。シスチンはＣＴＮＳ遺伝子（１７ｐ１３）にコード化されたリソソームシスチンキャリアのシスチノシンの変異によって引き起こされる常染色体劣性遺伝性疾患である。併用リソソームのシスチン蓄積は、腎臓に始まり、次に脾臓、目、肝臓、骨髄と多臓器損傷につながる。変更されたミトコンドリアの酸化的リン酸化は、シスチン症におけるシスチン蓄積を模倣し、シスチンジメチルエステルを装填した動物の近位尿細管では実証されているが、シスチン蓄積症患者の細胞で確認されていない。

非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）はマクロ水疱性脂肪肝、脂肪変性、肝細胞壊死、炎症、マロリーの遺体、および線維症によって特徴付けられる肝臓の病気である。ＮＡＳＨは代謝，インスリン抵抗性症候群に密接に関連付けられている。酸化ストレスは、ＮＡＳＨの病因に重要な役割を果たすと考えられている。それはおそらく脂肪肝からＮＡＳＨへの、さらには潜在的には肝硬変への病気の進行に関与している。細胞傷害性の遊離脂肪酸の酸化によって生成された慢性の酸化ストレスは、サイトカインの発現上昇、肝臓シトクロムＰ４５０酵素２Ｅ１の誘導、および肝抗酸化物質濃度の枯渇につながることが示されている。

神経変性疾患は、脳、脊髄、および末梢神経など相当異なった病因を持つ神経系の異種グループの疾患である。多くは遺伝性で、一部は毒性または代謝プロセスに対して２次的である。フリーラジカルは独立して存在できる反応性が非常に高い分子または化学種である。高度な活性度を持つ酸素種（ＲＯＳ）の生成は、ミトコンドリア呼吸鎖、貪食とアラキドン酸代謝のような正常な細胞機能に不可欠な機能である。回復の段階で酸素フリーラジカルが多くの病理学的侵害刺激から脳組織へ放出されることが報告されている。神経変性疾患には、アルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病および側索硬化症が含まれる。

急性病状の管理は病の根底的病理と症状に対処することにしばしば依存している。シスチン症、非アルコール性脂肪性肝炎や神経変性疾患などの代謝状態の治療のための新たな組成物の技術の必要性が現在存在している。

本発明は、化合物、これらの化合物を含む組成物、合成する方法、および、ＮＡＳＨ、代謝状態および神経変性疾患などの状態の影響を治療、予防および／または改善するためにそれらを使用するために用意されている。

本発明は、本明細書の式Ｉまたはその医薬的に許容される塩を含む組成物を提供する。本発明はまた、式Ｉまたは中間体の化合物の１つまたは複数、または、薬学的に許容される担体、媒介物または希釈剤の１つまたは複数を含む医薬組成物を提供する。これらの組成物は、代謝状態および神経変性疾患およびその関連合併症の治療に用いることができる。
（Ｉ）

特定の実施形態において、本発明は、その化合物と、式（Ｉ）の組成物またはその薬学的に許容される塩に関する。
（Ｉ）

式中、Ｒ_１、Ｒ_２は、それぞれ独立に、少なくとも下記の１つを表す。水素、メチルアミン、シクロヘキシルメチルエーテル、ブトキシ基、プロポキシ基、チオール、アルキル、アルキルチオール、アセチルチオール、ジスルフィド基、アシル基、アシルアルキル、アルケニル、アルキルチオアルキル、アルキニル、アリールアルコキシ、アルコキシアルキル、アラルキル、アリール、アリールチオアルキル、シクロアルキル、エーテル、エステル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、低級アルキル基、スルホン、スルホキシド、またはヒドロキシアルキル；
Ｒ_２はまた、独立して、水素、カルボキシル、アミン、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ_２−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＯ−、Ｒ−ＣＯＯ−Ｒ_１、チオール、ジスルフィドの少なくとも１つを表す
Ｒ_３は、独立して、以下の少なくとも１つを表す。

特定の実施形態において、本発明は、その化合物と、式の組成物（Ｉ）またはその薬学的に許容される塩に関する，
（Ｉ）

式中、Ｒ_１、Ｒ_２はそれぞれ独立に、少なくとも下記の１つを表す。水素、メチルアミン、シコヘキシルメチルエーテル、ブトキシ基、プロポキシ基、チオール、アルキル、アルキルチオール、アセチルチオール、ジスルフィド基、アシル基、アシルアルキル、アルケニル、アルキルチオアルキル、アルキニル、アリールアルコキシ、アルコキシアルキル、アラルキル、アリール、アリールチオアルキル、シクロアルキル、エーテル、エステル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、低級アルキル基、スルホン、スルホキシド、またはヒドロキシアルキル；
Ｒ_２はまた、独立して、水素、カルボキシル、アミン、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ_２−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＯ−、Ｒ−ＣＯＯ−Ｒ_１、チオール、ジスルフィドの少なくとも１つを表す。
Ｒ_３は、独立して、以下の少なくとも１つを表す。
たとえば、
（Ｉａ）
（Ｉｂ）

特定の実施形態において、本発明は、その化合物と、式の組成物（Ｉ）またはその薬学的に許容される塩に関する。
（Ｉ）

式中、Ｒ_１、Ｒ_２はそれぞれ独立に、少なくとも下記の１つを表す。水素、メチルアミン、シクロヘキシルメチルエーテル、ブトキシ基、プロポキシ基、チオール、アルキル、アルキルチオール、アセチルチオール、ジスルフィド基、アシル基、アシルアルキル、アルケニル、アルキルチオアルキル、アルキニル、アリールアルコキシ、アルコキシアルキル、アラルキル、アリール、アリールチオアルキル、シクロアルキル、エーテル、エステル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、低級アルキル基、スルホン、スルホキシド、またはヒドロキシアルキル；
Ｒ_２はまた、独立して、水素、カルボキシル、アミン、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ_２−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＯ−、Ｒ−ＣＯＯ−Ｒ_１、チオール、ジスルフィドの少なくとも１つを表す。
Ｒ_３は、独立して、下記の少なくとも１つを表す。
例えば、
（Ｉａ） （Ｉｂ）

特定の実施形態において、本発明は、その化合物と、式の組成物（Ｉ）またはその薬学的に許容される塩に関する。
（Ｉ）

式中、Ｒ_１、Ｒ_２はそれぞれ独立に、少なくとも下記の１つを表す。水素、メチルアミン、シクロヘキシルメチルエーテル、ブトキシ基、プロポキシ基、チオール、アルキル、アルキルチオール、アセチルチオール、ジスルフィド基、アシル基、アシルアルキル、アルケニル、アルキルチオアルキル、アルキニル、アルコキシアリールアルコキシアルキル、アラルキル、アリール、リールチオアルキル、シクロアルキル、エーテル、エステル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、低級アルキル基、スルホン、スルホキシド、またはヒドロキシアルキル；Ｒ_２はまた、独立して水素、カルボキシル、アミン、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ、−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ_２−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＯ−、Ｒ−ＣＯＯ−Ｒ_１、チオール、ジスルフィド、
の少なくとも１つを表し、Ｒ_３は、独立して、下記の少なくとも１つを表す。
例えば、
（Ｉａ）
（Ｉｂ）
（Ｉｃ）
（Ｉｄ）
最終化合物

一実施形態においては、式Ｉの化合物を合成する手順が説明されている。別の実施形態においては、式ＩＩのトリチル保護された化合物について説明されている。

ここにまた、アプリケーションは、本明細書に開示される医薬組成物のいずれかを含むキットを提供する。そのキットは、代謝状態、非アルコール性脂肪性肝炎、神経変性疾患またはその合併症の治療に使用するための説明書を含み得る。

アプリケーションはまた、薬学的に許容される担体および本明細書の組成物のいずれかを含む医薬組成物を開示する。いくつかの実施形態においては、医薬組成物は、全身投与、経口投与、持続放出、非経口投与、注射、皮下投与、または経皮投与のために処方される。

本明細書に記載の組成物にはいくつかの用途がある。本出願は、例えば、代謝状態、非アルコール性脂肪性肝炎、神経変性疾患、またはその合併症−それは代謝状態、慢性疾患または障害から現れる−や、肝臓、血液学、整形外科、循環器、腎臓、皮膚、神経や眼合併症に苦しむ患者を治療する方法を提供する。

図１は、式Ｉの合成方法を示す。 図２は、式（Ｉ）のＮＭＲデータの最終的な化合物を示す。 図３は、式Ｉの赤外分光法（ＩＲ）データを示す。 図４は、式Ｉのための質量分析（ＭＳ）データを示す。

定義

本明細書において、以下の用語やフレーズは、以下に定める意味を有するものとする。別途の規定がない限り、ここに使用されるすべての技術用語および科学用語は、当技術分野で一般に理解されているのと同じ意味を持つ。

用語「アルキル」は、直鎖アルキル基、分岐鎖アルキル基、シクロアルキル（脂環式）基、アルキル置換シクロアルキル基及びシクロアルキル置換アルキル基を含む飽和脂肪族基のラジカルを意味する。好ましい具体化においては、直鎖または分岐鎖アルキルは３０以下の炭素原子を主鎖中に（例えば、直鎖においてＣ１−Ｃ３０、分岐鎖においてＣ３〜Ｃ３０）を有するが、さらに好ましいのは２０以下を有する。同様に、好ましいシクロアルキルは、３から１０の炭素原子をその環構造に有し、より好ましくは５、６、または７の炭素を環構造に持つことである。

本明細書で使用されている用語「アルキル」は、１から１２の炭素原子の飽和直鎖状又は分岐鎖状の一価の炭化水素基を意味する。アルキル基の例としては、これらに限定はされないが、メチル（Ｍｅ、−ＣＨ３）、エチル（Ｅｔ、−ＣＨ２ＣＨ３）、１−プロピル（ｎ−ＰＲ、ｎ−プロピル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−プロピル（Ｉ−ＰＲ、ｉ−プロピル、−ＣＨ（ＣＨ３）２）、１−ブチル（ｎ−Ｂｕは、ｎ−ブチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル−Ｌ−プロピル（Ｉ−Ｂｕは、ｉ−ブチル基、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３２））、２−ブチル（Ｓ−Ｂｕは、ｓ−ブチル、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル−２−プロピル（Ｔ−Ｂｕは、ｔ−ブチル基、−Ｃ（ＣＨ３）３）、１−ペンチル（ｎ−ペンチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−メチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ３）３−メチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ（ＣＨ３）２）、３−メチル−１−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−メチル−Ｌ−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、１−ヘキシル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３））、２−メチル−２−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、４−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３−メチル−３−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−メチル−３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、２，３−ジメチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ（ＣＨ３２））、３，３−ジメチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ３）３、１−ヘプチル、１−オクチルなどが挙げられる。

用語「アルケニル」は、少なくとも１つの部位が不飽和結合である、２から１２の炭素原子を持つ一価の炭化水素のラジカルの直鎖状または分枝状連鎖、すなわち、炭素−炭素、ｓｐ二重結合であり、そこにおいて、アルケニルラジカルが、「シス」と「トランス」の向き、あるいは、「Ｅ」と「Ｚ」の向きを持つラジカルを含む。例としては、これらに限定されるわけではないが、エチレニル又はビニル（−ＣＨ＝ＣＨ２）、アリル（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）などが挙げられる。「アルキニル」という用語は、少なくとも１つの部位が不飽和結合である、２から１２の炭素原子を持つ一価の炭化水素のラジカルの直鎖状または分枝状連鎖、すなわち、炭素−炭素、ｓｐ三重結合である。例としては、これらに限定されるわけではないが、エチニル（−Ｃ≡ＣＨ）、プロピニル（プロパルギル、−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ）などが挙げられる。

また、本明細書、実施例、および特許請求の範囲全体で使用される用語「アルキル」（または「低級アルキル」）は「非置換アルキル」および「置換アルキル」―後者は炭化水素骨格の１つ以上の炭素上に水素を置換するアルキル部分を意味する―を含むことを意図する。このような置換基は、特に指定のない場合は、例えば、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボニル（例えば、ホルミル基、アルコキシカルボニル基、カルボキシル基、アシル基など）、チオカルボニル（例えばチオエステル、チオ、チオホルメート）、アルコキシル、ホスホリル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィン酸塩、アミノ、アミド、アミジン、イミン、シアノ、ニトロ、アジド、スルフヒドリル、アルキルチオ、硫酸塩、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、スルホニル、ヘテロシクリル、アラルキル、または芳香族またはヘテロ芳香族部分である。炭化水素鎖で置換された部分は適切な場合にはそれ自体が置換されてもよいということは、当分野の者によって理解されるであろう。例えば、置換アルキルの置換基は、アミノ、アジド、イミノ、アミド、ホスホリル（ホスホネート、ホスフィンを含む）、スルホニル（硫酸塩、スルホンアミド、スルファモイルおよびスルホン酸を含む）、およびシリル基の置換および非置換の形態を含むだけでなく、エーテル、アルキルチオ、カルボニル（ケトン、アルデヒド、カルボン酸塩、及びエステルを含む）、−ＣＦ３、−ＣＮなどが挙げられる。代表的な置換アルキルは以下のごとくである。シクロアルキルはさらにアルキル、アルケニル、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、カルボニル置換アルキル、−ＣＦ３、−ＣＮで置換されることができる。

「アシル」は当分野では広く知られており、一般的化学式ヒドロカルビルＣ（Ｏ）−は、好ましくはアルキルＣ（Ｏ）−により代表されるグループである。

「アリール」は、各環が芳香族であるか、または１個以上の環と縮合して芳香環集合体を形成、単環または多環集合体を意味する。１つ以上の環原子が炭素（例えば、Ｎ、Ｓ）でない場合には、アリールはヘテロアリールである。Ｃｘアリール及びＣｘ−ＹアリールはＸとＹがリング内の炭素原子の数を示す場合に一般的に使用される。

「アシルアミノ」は当分野では広く知られており、アシル基で置換されるアミノ基を意味する用語であり、例えば、化学式ヒドロカルビルＣ（Ｏ）ＮＨ−によって表現され得る。

「アシルアルキル」は当分野では広く知られており、アシル基で置換されるアルキル基を意味する用語であり、例えば、化学式ヒドロカルビルＣ（Ｏ）アルキルによって表現され得る。

「アシルオキシ」は当分野では広く知られており、一般的な化学式ヒドロカルビルＣ（Ｏ）Ｏ−、好ましくはアルキルＣ（Ｏ）Ｏ−によって表現される基である。

用語「アルコキシ」は、酸素が取り付いた、アルキル基、好ましくは低級アルキル基を意味する。代表的なアルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、第三−ブトキシ等が挙げられる。

用語「アルコキシアルキル」はアルコキシ基で置換されたアルキル基を意味し、一般的な化学式アルキル−Ｏ−アルキルで表現される。

本明細書において使用されている用語「アルケニル」は、少なくとも１つの二重結合を含む脂肪族基を意味し、「非置換アルケニル」および「置換アルケニル」−後者は、アルケニル基の１つ以上の炭素上の水素を置換するアルケニル部分を意味する−、を含むことを意図する。このような置換基は、１つ以上の二重結合に含まれる、あるいは含まれない、１つ以上の炭素上で発生する可能性がある。

また、そのような置換基は、安定性が困難である場合を除き、以下に述べるように、アルキル基のために考えられるすべてのものを含む。例えば、１個以上のアルキル、カルボシクリル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリール基によるアルケニル基の置換が、企図されている。

本明細書において使用されている用語「アルキルアミノ」は、少なくとも一つのアルキル基で置換されたアミノ基を意味する。

本明細書において使用されている用語「アルキルチオ」は、アルキル基で置換されたチオール基を意味し、一般的な化学式アルキルＳ−により表現される。

本明細書において使用されている用語「アルキニル」は、少なくとも一つの三重結合を含む脂肪族基を意味し、「非置換アルキニル」および「置換アルキニル」―後者はアルキニル基の１つ以上の炭素上の水素を置換するアルキニル部分を意味する−を含むことを意図している。このような置換基は、１個以上の三重結合に含まれる、あるいは含まれない１つ以上の炭素上で発生する可能性がある。また、このような置換基は、安定性が困難である場合を除いて、上述したようにアルキル基のために企図されたすべてが含まれる。例えば、１個以上のアルキル、カルボシクリル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリール基によって置換することが企図されている。

本明細書において使用されている用語「エーテル」は、他のヒドロカルビル基に酸素を介して結合するヒドロカルビル基を意味する。したがって、ヒドロカルビル基のエーテル置換基はヒドロカルビル−Ｏ−であり得る。エーテルは、対称、または非対称であり得る。エーテル類の例としては、これらに限定されるわけではないが、複素環−Ｏ−複素環、アリール−Ｏ−複素環が含まれる。エーテルは、一般的な化学式アルキル−Ｏ−アルキルで表現される「アルコキシアルキル」基を含む。

本明細書で使用されている用語「ヘタアルキル」と「ヘテロ」は、ヘタリール基で置換されたアルキル基を意味する。

本明細書において使用されている用語「ヘテロアルキル」は、炭素原子と少なくとも１つのヘテロ原子の、飽和または不飽和の鎖を意味し、そこにおいては２つのヘテロ原子が隣接していない。

用語「ヘテロアリール」および「ヘタリール」は置換または非置換の芳香族単環構造、好ましくは５−７の構成員を有する環構造で、その環構造は、少なくとも１個のヘテロ原子、好ましくは１〜４個のヘテロ原子、より好ましくは、１個または２個のヘテロ原子により構成される。用語「ヘテロアリール」および「ヘタリール」はまた、環の少なくとも一つは、ヘテロであるところの、２つの隣接する環に対して２つ以上の炭素が共通していることを特徴する２つ以上の環を有する多環式環系を含む。すなはち、他の環はシクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、及び／又はヘテロシクリルであり得る。ヘテロアリール基は、例えば、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、ピリミジンなどを含む。

本明細書で使用されている用語「ヘテロ原子」は、炭素または水素以外の元素の原子を意味する。好ましいヘテロ原子は、窒素、酸素、硫黄である。

用語「ヘテロシクリル」、「複素環」、および「複素環的」とは、好ましくは３−１０の構成員、より好ましくは３−７の構成員の、置換もしくは非置換の非芳香族環構造を意味する。そして、その環構造は少なくとも一つのヘテロ原子、好ましくは１〜４個のヘテロ原子、より好ましくは１または２個のヘテロ原子を含む。「ヘテロシクリル」および「複素環」という用語はまた、環の少なくとも一つが複素環であるところの、２つ以上の炭素が２つの隣接する環に共通している、２つ以上の環を有する多環式環系を含む。すなはち、他の環はシクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、及び／又はヘテロシクリルであり得る。ヘテロシクリル基は、例えば、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、モルホリン、ラクトン、ラクタム等を含む。

本明細書において使用されている用語「ヘテロサイクリルアルキル」は、複素環基で置換されたアルキル基を意味する。

用語「低級」はアシル、アシルオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ等の化学的部分と共に使用される場合には、１０個以下、好ましくは６個以下の非水素原子が存在する置換基を含むことを意味する。「低級アルキル」とは、例えば、１０個以下、好ましくは６個以下、の炭素原子を含むアルキル基を意味する。低級アルキルは、メチルおよびエチルを含む。特定の具体化においては、本明細書中で定義されたアシル、アシルオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、またはアルコキシ置換基は、それらが単独で、または他の置換基との組み合わせとして現れるかどうかに関わらず−例えばレシテーションにおける、ヒドロキシアルキルおよびアラルキル（例えば、アルキル置換基で炭素原子を数える際に、アリール基内の原子は数えられない）−低級アシルオキシ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、または低級アルコキシ、それぞれ低級アシルアールである。

「置換」という用語は、１つ以上の炭素骨格上の水素を置換する置換基を有する部分を意味する。「置換」、「による置換」は、置換される原子と置換基の許容価に従ったものであり、このような置換が安定した化合物―例えば、転位、環化、除去などなどにより自発的変換を受けない−を結果として生み出すという暗黙の但し書きを含むことが理解される。本明細書においては、「置換される」という用語は有機化合物のすべての許容可能な置換基を含むように意図されている。広義では、許容可能な置換基とは、有機化合物の非環式および環式、分枝状および非分岐、炭素環および複素環式、芳香族および非芳香族置換基を挙げることができる。許容可能な置換基は、適切な有機化合物に対しては１つ以上で、同一または異なっているかもしれない。本出願に関しては、窒素などのヘテロ原子は、水素置換基、あるいは、置換基を有するヘテロ原子の原子価を満たす本明細書に記載の任意の許容可能な有機化合物の置換を持ちうる。置換基は本明細書において記述された任意の置換基、例えば、ハロゲン原子、水酸基、カルボニル（例えば、ホルミル基、アルコキシカルボニル基、カルボキシル基、アシル基など）、チオカルボニル（例えばチオエステル、チオアセテート、チオホルメート）、アルコキシル、ホスホリル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィン酸塩、アミノ、アミド、アミジン、イミン、シアノ、ニトロ、アジド、スルフヒドリル、アルキルチオ、硫酸塩、スルホン酸塩、スルファモイル、スルホンアミド、スルホニル、ヘテロシクリル、アラルキル、または芳香族またはヘテロ芳香族部分を含みうる。適切な場合には、炭化水素鎖上で置換された部分はそれ自体が置換され得ることは、当業者には理解されるであろう。

特に「置換されていない」として明記されていない限り、本明細書における化学的部分への言及は置換変異体を含むものと理解される。例えば、「アリール」基または部分への言及は、明記されなくても置換および非置換の変異体の両方を含む。

「置換または非置換」は与えられた部分は利用可能な原子価を通じ、水素置換基（置換されていない）により、またはさらに他の方法で指定された部分の名前で指定されていない使用可能な原子価（置換）を介して１つ以上の非水素置換基により、構成されることを意味する。例えば、イソプロピルは−ＣＨ３で置換されているエチレン部分の例である。一般的に、非水素置換基は、置換されるように指定されている特定の部分の原子に結合され得る任意の置換基であり得る。置換基の例としては、これらに限定されるわけではないが、アルデヒド基、脂環族、脂肪族、（Ｃ１−１０）アルキル、アルキレン、アルキリデン、アミド、アミノ、アミノアルキル、芳香族、アリール、ビシクロアルキル、ビシクロアリル、カルバモイル、炭素環基、カルボキシル基、カルボ二ル基、シクロアルキル、シクロアルキレン、エステル、ハロ、ヘテロビシクロアルキル、ヘテロシクロアルキレン、ヘテロアリル、ヘテロビシクロアリル、ヘテロシクロアルキル、オキソ、ヒドロキシ、イミノケトン、ケトン、ニトロ、オキサアルキル及びオクソアルキル部分を含み、また、これらの各々は必要に応じて置換または非置換でありうる。特定の具体化の１つとしては、置換基の例は、これらに限定されるわけではないが、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ基、スルホンアミド基、イミノ基、スルホニル基、スルフィニル基、（Ｃ１〜１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１〜１０）アルキル基、スルホニル（Ｃ１〜１０）アルキル基、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）アザアルキル、イミノ（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１〜１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリル（Ｃｉ＿ｓ）アルキル、ヘテロ（ＣＥ−Ｉ２）ビシクロアリル（Ｃ１＿５）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−Ｉ２アリール）ビシクロアルキル、（Ｃ４−Ｉ２）アリール、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリルとヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリルを含む。また、置換基自体が任意にさらに置換基で置換される。特定の具体化の１つとしては、さらなる置換基の例は、これらに限定されるわけではないが、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−Ｉ２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アリール、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ基、スルホンアミド基、イミノ基、スルホニル基、スルフィニル基、（Ｃ１〜１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１〜１０）アルキル基、スルホニル（Ｃ１〜１０）アルキル基、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）アザアルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ１−５）アルキル、アリール、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ１＿１０）アルキル、ヘテロ（ＣＩ−ＩＯ）アリール（Ｃｉ＿５）アルキル、（Ｃ９−Ｉ２）ビシクロアリル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビ（Ｃｉ＿ｓ）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３＿１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリルとヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリを含む。

当発明の化合物は、薬学的に受け入れられる塩の形で存在し得る。当開示の化合物は薬学的に受け入れられるエステル（すなわち、化学式Ｉの酸のメチル及びエチルエステルがプロドラッグとして使用される）の形で存在し得る。当開示の化合物は溶媒和、すなわち水和することができる。溶媒和は、製造工程の途中で行うことができるし、あるいは、化学式Ｉ（水和）の初期無水化合物の吸湿性の結果として起こり得る。

同じ分子化学式を持つが、空間内の原子の配列、原子の結合順序、性質が異なる化合物は「異性体」と呼ばれる。空間内のそれらの原子の配置が異なる異性体は、「立体異性体」と呼ばれる。ジアステレオマーは、鏡像異性体ではない、一つ以上のキラル中心において正反対の構成を持つ立体異性体である。互いに重ね合わせることができない鏡像である１つ以上の非対称中心をもつ立体異性体は、「鏡像異性体」と呼ばれる。化合物が非対称中心を有する場合、例えば、炭素原子が４つの異なる基に結合している場合、鏡像異性体のペアが可能である。鏡像異性体は、その非対称中心または中心の絶対配置によって特徴づけることができ、カーン、インゴールドとプリログのＲ−及びＳ−シーケンシングルールにより、あるいは、分子が偏光面を回転させ、右旋性または左旋性（すなわち、（＋）または（−）−異性体）として指定される方法により、記述される。キラル化合物は、１個の鏡像異性体、又はその混合物として存在し得る。鏡像異性体を等しい割合で含有する混合物は「ラセミ混合物」と呼ばれる。

本明細書で用いられる用語「代謝状態」は、１つまたは複数の代謝経路の欠陥に起因する遺伝性疾患である、先天性代謝異常（または遺伝的代謝条件）を指す。具体的には、酵素の機能が影響を受けて欠損または全く存在しない。代謝状態に関連する疾患には肝臓、神経学、精神医学、血液、腎、循環器、がん、筋骨格系、整形外科、胃腸疾患が含まれる。

本明細書で使用する用語「多形」は当分野で認識されており、与えられた化合物の一つの結晶構造を意味する。

「残基」とは、当該分野で認識される用語であり、分子の部分を指す。例えば、チオクト酸の残基は以下のようになる。ジヒドロリポ酸、ビスノリポイク酸、テトラノリポイク酸、６，８−ビスメチルメルカプト−オクタン酸、４，６−ビスメチルメルカプト−ヘキサン酸、２，４−ビスメチルメルカプト−ブタン酸、４，６−ビスメチルメルカプト−ヘキサン酸。

本明細書で使用される「非経口投与」や「非経口投与」のフレーズは、経腸および局所投与以外の投与形態を意味し、注射などをさすが、静脈内、筋肉内、胸腔内、血管内、嚢内、動脈気管内、腹腔内、髄腔内、歯内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮下、表皮下の内、関節内、被膜下、くも膜下、脊髄内および基質内注射および注入を含むがこれに限定されるわけでなない。

当方法によって治療される「患者」、「対象」、または「ホスト」は、霊長類、哺乳類、脊椎動物等のヒトまたは非ヒトの動物を意味し得る。

「薬学的に許容される」というフレーズは、当該分野で認識されている。特定の実施形態においては、この用語は、組成物、ポリマーおよび他の材料、および／または投薬を指し、健全な医学的判断の範囲内で、哺乳類、ヒトおよび動物の組織と接触させて使用するのに適し、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症を持たず、合理的な利益／リスク比に見合っている。

「薬学的に許容される担体」というフレーズは当分野では公知であり、例えば、医薬として許容される材料、組成物、または媒体、たとえば、１臓器や体の部分から別の臓器または身体の部分に任意の対象組成物を運んだり輸送する、液体または固体の充填剤、希釈剤、溶媒またはカプセル化物質などを含む。各キャリアは、当該の組成物が他の成分と適合し、患者に有害ではないという意味で「許容可能」でなければならない。特定の実施形態では、薬学的に受容可能なキャリアは、非発熱性である。薬学的に許容される担体として機能することができる物質のいくつかの例は、例えば、（１）乳糖、ブドウ糖、ショ糖などの糖類；（２）トウモロコシデンプンおよびジャガイモデンプンなどのデンプン；（３）セルロースおよびその誘導体、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロース；（４）粉末状のトラガント；（５）麦芽；（６）ゼラチン；（７）タルク；（８）カカオバターおよび坐剤ワックス類；（９）油、例えば、ピーナッツ油、綿実油、ヒマワリ油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油と大豆油；（１０）グリコール、例えば、プロピレングリコール；（１１）ポリオール、例えば、グリセリン、ソルビトール、マンニトール及びポリエチレングリコール；（１２）エステル類、例えば、オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチル溶液；（１３）寒天；（１４）緩衝剤、例えば、水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウム；（１５）アルギン酸；（１６）パイロジェンフリー水；（１７）等張食塩水；（１８）リンゲル；（１９）エチルアルコール；（２０）リン酸緩衝液；および（２１）医薬製剤に採用される他の非毒性適合性物質が含まれる。

本明細書で使用する用語「多形」は当分野で認識されており、与えられた化合物の一つの結晶構造を意味する。

用語「プロドラッグ」は、生理的条件下で、当開示の治療上活性な薬剤に変換される化合物を包含することが意図されている。プロドラッグを作る一般的な方法は、所望の分子を明らかにするために、生理学的条件下で加水分解される選択された部分を含む。他の具体化においては、プロドラッグは宿主動物の酵素活性によって変換される。

用語「予防的、又は療法的」な治療は当分野では知られており、一つ以上の該当組成物のホストへの投与を含む。望ましくない状態の臨床症状（例えば、疾患または宿主動物の他の望ましくない状態）前に投与される場合は、治療は予防的である。すなわち、それは宿主が望ましくない状態におちいることから保護する。他方で、望ましくない状態の起こった後で投与される場合は、治療は療法的（すなわち、それは、既存の望ましくない状態や副作用を減少、改善、安定させるために意図されている）である。

本明細書で使用されている「予測する」という用語は、代謝状態又は神経変性関連疾患の患者が定義されたタイムウィンドウ（予測ウィンドウ）内で異常や合併症および／または端末腎不全にくるしむ、および／または死（つまり死亡）にいたる確率を評価することを意味する。死亡は、中枢神経系または合併症によって引き起こされ得る。予測ウィンドウとは、被験者が予測された確率に従い、上記合併症の一つ以上を進行させていく間隔である。予測ウィンドウは、本発明の方法による分析によっては被験者の残りの寿命の全体でもあり得る。予測ウィンドウは好ましくは、心血管合併症の出現後１ヶ月、６ヶ月または１、２、３、４、５または１０年の間隔である（より好ましくは、またより正確には、本発明の方法により分析されるサンプルが得られた後）。当分野の熟練した者によって理解されるように、そのような評価は通常、解析対象とする被験者の１００％について正しいということを意図するものではない。しかし、この用語は、分析対象の被験者の中で統計的に有意な部分を評価する上で有効であることが要請される。部分が統計的に有意であるか否かは、信頼区間の決定、ｐ値の決定、スチューデントのｔ検定、マン‐ウイットニー検定等の種々の良く知られた統計評価の道具を使用し、当分野の熟練者によって容易に決定することができる。詳細は、ダウディとウイアデンによる、研究のための統計、ジョンウィリーアンドサンズ社、ニューヨーク、１９８３年に見られる。好ましい信頼区間は少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９８％または少なくとも９９％である。ｐ値は、好ましくは、０．１、０．０５、０．０１、０．００５、または０．０００１である。本発明による予想確率は、予測が指定された集団の被験者の少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％に対して正しいということを許すことが好ましい。

用語「治療する」は当該分野で認識されており、以下を含む。動物において発生し得る病気、疾患、障害又は状態を、まだその発生が診断されていない段階で、予防する；疾患、障害または状態を阻害する、例えば、その進行を妨げる；及び疾患、障害または状態を軽減する、例えば、疾患、障害および／または状態の後退を引き起こす。疾患または状態を治療するということは、基底にある病態に影響を与えなくとも、特定の疾患または状態の少なくとも１つの症状を軽減することを含む。例えば、薬剤の投与により、それが状態の原因を治療しなくとも、被験者の代謝状態や神経変性疾患の症状を治療することなどである。

代謝状態関連疾患または障害は以下のものを含む。アスパルチルグルソマリヌリア、ビオチニダーゼ欠損、炭水化物欠損糖タンパク質症候群（ＣＤＧＳ）、クリグラー−ナジャー症候群、シスチン蓄積症、尿崩症、ファブリー、脂肪酸代謝異常症、ガラクトース血症、ゴーシェ、グルコース−６−リン酸脱水素酵素（Ｇ６ＰＤ）が含まれています、グルタル酸尿症、ハーラー、ハーラー−シャイエ、ハンター、低リン酸血症、Ｉ細胞、クラッベ、乳酸アシドーシス、長鎖３ヒドロキシアシルＣｏＡ脱水素酵素欠損症（ＬＣＨＡＤ）、リソソーム蓄積症、マンノシドーシス、メープルシロップ尿、マロトー−ラミー、異染性白質ジストロフィー、ミトコンドリア、モルキオ、スライムコ多糖症、神経代謝、ニーマン−ピック、有機酸血症、プリン、フェニルケトン尿症（ＰＫＵ）、ポンペ、ポルフィリン症、疑似ハーラー、ピルビン酸脱水素酵素欠損症、サンドホフ、サンフィリポ、シャイエ、テイ・サックス、トリメチルアミン尿（魚の悪臭症候群）、尿素サイクル条件、ＮＡＳＨ、または任意の他の医学的状態であり、これらは、当技術分野でよく理解され、組成物を受けない被験体に対して、組成物を受ける被験体の相対的な病状の発生頻度を減少、または遅延させる組成物の投与を含む。神経変性関連疾患または障害は、例えば、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、フリードライヒ失調症、ハンチントン病、レビー小体病、パーキンソン病、脊髄性筋萎縮症、または任意の他の医療条件を含み、当技術分野ではよく理解されており、組成物を受けない被験体に対して、組成物を受ける被験体の相対的な病状の発生頻度を減少、または遅延させる組成物の投与を含む。

「治療有効量」というフレーズは当該技術分野において認識される用語である。特定の実施形態においては、この用語は、任意の医療処置に適用する妥当な利益／リスク比において、なんらかの所望の効果を生み出す本明細書に開示された塩または組成物の量を指す。特定の実施形態においては、この用語は、医療の症状を一定期間、排除または低減するのに必要、または十分な量を指す。有効量は、処置される疾患または状態、投与される特定の標的構築物、被験者の大きさ、または疾患もしくは状態の重症度などの要因によって異なり得る。当分野における通常の技能者は、過度の実験を必要とすることなく、経験的に特定の組成物の有効量を決定することができる。

特定の実施形態においては、本明細書に記載された医薬組成物は、組成物が、予防または治療の一環として、治療上、有効な量を患者に与えるように処方される。患者に投与される組成物の所望量は、当組成物からの塩および組成物の送達速度だけでなく、薬の吸収、不活性化、および排泄速度に依存します。投与量の値は、緩和すべき状態の重症度によって変化し得ることに留意されたい。さらに、任意の特定の被験者について、特定の投与計画は、個々の必要性および組成物の投与を管理または監督する人の専門的判断に従って経時的に調整されなければならないということを理解すべきである。通常、投与は当分野における熟練者に知られた技術を用いて決定される。

さらに、最適な濃度および／または量、または任意の特定の塩または組成物の量は、治療パラメータの変化に適応するように調整することができる。このような治療パラメータには準備のなされる臨床使用が含まれ、扱われる箇所、患者のタイプ、例えば、ヒトまたは非ヒト、大人または子供、病気または状態の性質などがその例である。

特定の実施形態においては、本明細書に提供される本発明の組成物の投与量は、治療用組成物または他のカプセル化された材料の血漿中濃度を参考にして決定することができる。たとえば、最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）及び、時間０から無限大時間に至るプラズマ濃度−時間曲線下の範囲を用いることができる。

本明細書で用いられている用語「溶媒和物」は、溶媒和により形成された化合物（例えば、溶質の分子あるいはイオンと溶媒分子との組み合わせによって形成される化合物）を指す。

医薬組成物または他の材料に関して使用される場合、用語「徐放性」は当該分野で認識されている。たとえば、時間をかけて物質を放出する対象組成物は、物質の全体量を一度に生物学的に利用可能にするボーラスタイプの投与とは対照的に、徐放特性を示し得る。例えば、特定の実施形態においては、血液、脊髄液、粘液の分泌、リンパ等などの体液との接触時に、薬学的に許容される賦形剤の１つ以上が、徐々の、あるいは遅延された低下（例えば、加水分解を介して）を、組み込まれたいかなる組成物、例えば、治療および／または生物学的に活性な塩および／または組成物、を持続的または長期間（ボーラスなどからのリリースに比べて）にわたって同時にリリースして経験し得る。このリリースにより結果的に、本明細書に開示される治療薬のうちのいずれかの治療的に有効な量が長時間にわたって提供されることになり得る。

「全身投与」、「全身的投与」、「末梢投与」および「末梢に投与」などのフレーズは当該分野で認識されており、当該の組成物、治療その他の物質を治療される疾患から離れた部位に投与することを含む。治療される疾患のための薬剤投与は、薬剤が続いて全身に投与される場合でも、直接中枢神経系への投与以外は、「ローカル」、「局所的」、「地域的」な投与と呼ばれることができる。患者のシステム内に入って代謝その他のプロセスの対象となる皮下投与がこの例である。

「治療有効量」というフレーズは、当該技術分野において認識される用語である。特定の実施形態においては、この用語は、当細書に開示された塩または組成物の、任意の医療処置に適用される妥当な利益／リスク比においてなんらかの所望の効果を生み出す量を意味する。特定の実施形態においては、この用語は、一定期間にわたって医療の症状を排除または低減するのに必要または十分な量を指す。有効量は、処置される疾患または状態、投与される特定の標的構築物、被験者の大きさ、または疾患もしくは状態の重症度など要因によって異なり得る。当分野における通常の技術によって、過度の実験を必要とすることなく、経験的に特定の組成物の有効量を決定することができる。

本開示はまた、本明細書に開示された組成物のプロドラッグと、このプロドラッグの薬学的に許容される塩を企図する。

本願はまた、薬学的に許容される担体および式Ｉの化合物の組成物から構成される医薬組成物は、全身、局所または経口投与用に処方することができることを開示する。医薬組成物はまた、経口投与、経口液剤、注射剤、皮下投与、または経皮投与のために処方されることができる。更に、医薬組成物は、薬学的に許容される安定剤、希釈剤、界面活性剤、充填剤、結合剤、潤滑剤のうちの少なくとも一つを含むことができる。

多くの実施形態においては、本明細書において記述された医薬組成物は、予防、または治療の一環として式Ｉの化合物または組成物の治療上有効量を患者に投与するのに十分な量を与える、開示された化合物および組成物（式Ｉ）を取り入れるものである。式Ｉの所望の濃度、またはその薬学的に許容される塩は、当発明の組成物から得た塩および組成物の送達速度に依存するとともに、薬の吸収、不活性化、および排泄速度に依存する。投与量の値はまた、緩和すべき状態の重症度によって変化し得ることに留意されたい。さらに、任意の特定の被験者について、特定の投与計画は、個々の必要性および組成物の投与を管理または監督する人の専門的判断に従って経時的に調整されるべきであることが理解されなければならない。通常、投与は、当該技術分野の熟練者に知られた技術を用いて決定される。

さらに、式Ｉの任意の特定の化合物の最適な濃度、および／または量または量は、治療パラメータの変化に適応するように調整することができる。このような治療パラメータには準備のなされる臨床使用が含まれ、扱われる箇所、患者のタイプ、例えば、ヒトまたは非ヒト、大人または子供、病気または状態の性質などがその例である。

式Ｉの化合物の濃度および／または量は、動物にルーチンのスクリーニングを行うことによって容易に決定することができる。例えば、ラットにおいて、適切な分析試験を使用し、問題になっている物質の濃度および／または量の範囲をスクリーニングすることなどである。また、本明細書に開示される治療製剤の投与の前後に、局所的な組織濃度、塩または組成物の拡散速度、および局所血流を分析試験する周知の方法が存在する。そのような方法の一つとして、ＴＥロビンソンらによる、１９９１年の、神経科学におけるマイクロダイアリシス、テクニック、第７巻、第１章におけるマイクロダイアリがある。ロビンソンによって審査された方法は、以下のように簡単に適用することができる。マイクロダイアリシスループは現場で試験動物に設置される。透析液は、ループを介して圧送される。本明細書に開示されたような、式Ｉの化合物がループに隣接注入されると、解放された薬は局所的な組織の濃度に比例して透析液に収集される。塩または組成物の拡散の進行状況は、塩または組成物の既知の濃度を用い、適切な校正手順によって決定することができる。

特定の実施形態においては、本明細書に提供される本発明の組成物の投与量は、治療用組成物または他のカプセル化された材料の血漿中濃度を参考にして決定することができる。たとえば、最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）及び、時間０から無限大時間に至るプラズマ濃度−時間曲線下の範囲を用いることができる。

一般的には、このアプリケーションで詳述した方法を実施する際に、式Ｉの化合物の有効用量は単一または分割用量で約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日から約１００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内、例えば、単一または分割用量で０．０１ｍｇ／ｋｇ／日から約５０ｍｇ／ｋｇ／日である。式Ｉの化合物は、例えば、０．２未満ｍｇ／ｋｇ／日、０．５ｍｇ／ｋｇ／日、１．０ｍｇ／ｋｇ／日、５ｍｇ／ｋｇ／日、１０ｍｇ／ｋｇの／日、２０ｍｇ／ｋｇ／日、３０ｍｇ／ｋｇ／日、または４０ｍｇ／ｋｇ／日の用量で投与することができる。式Ｉの化合物はまた、例えば、０．１ｍｇ及び１０００ｍｇの間、５ｍｇおよび８０ｍｇの間、または一日当たり１．０、９．０、１２．０、２０．０、５０．０、７５．０、１００、３００、４００、５００、８００、１０００ｍｇ未満の用量で人間の患者に投与することができる。特定の実施形態においては、本明細書の組成物は、治療上同様な利益の得るのに必要な式Ｉの化合物の、９５％、９０％、８０％、７０％、６０％、５０％、４０％、３０％、２０％、または１０％未満で投与される。

ここに記述された式Ｉの化合物の有効量は、疾患を阻害又は予防することができる既述の塩、または組成物の一つの量を指す。例えば、代謝状態に関連する疾患の症状、例えば、先天性代謝異常は、シスチン症、ＮＡＳＨ、糖尿病、腎臓病を含む。また、神経変性疾患はアルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病と性側索硬化症に関連する疾患の症状を含む。有効量は、禁止、緩和、改善、停止、抑制、進行を遅くしたり逆にする、または神経損傷またはｄｅｍｙｅｌｉｚａｔｉｏｎおよび／または高温酸化反応、ニトロソ化種、および／または神経伝達物質の恒常性の異常に起因する合併症の重症度をこのような合併症の危険にさらされている患者において減少させるのに十分であり得る。このように、これらのメソッドは、医学的治療（急性）、及び／又は予防（防止）管理の両方を適宜に含む。投与される組成物の量とタイミングは、もちろん、患者、苦痛の重篤度、投与方法、および処方する医師の判断に依存する。したがって、患者間に相違があるので、上記の投与量はガイドラインであり、医師は患者のために適切と判断する処置を達成するために、薬剤の投与量を滴定することができる。所望の治療の程度を考慮するにあたって、医師は、他の疾患の存在などだけでなく、患者の年齢、既存の疾患の存在など様々な要因のバランスをとらなければならない。

本願によって提供される組成物は、経口、局所、非経口、例えば、静脈内、皮下または髄、を含む様々な従来の投与経路で治療を必要とする患者に投与することが出来る。さらに、組成物は、鼻腔内に投与したり、直腸坐剤として、また、「フラッシュ」処方、すなわち薬を水を使用せずに口の中で溶解するなどの方法で使用することができる。さらに、組成物は、制御放出剤形、部位特異的薬物送達、経皮薬物送達、パッチ（アクティブ／パッシブ）媒介薬物送達、定位注入、またはナノ粒子によって、治療を必要とする患者に投与することができる。

組成物は、単独で、または、薬学的に許容される担体、賦形剤または希釈剤を単一または複数の用量で組み合わせて投与することができる。適切な医薬担体、賦形剤および希釈剤は、不活性な固体希釈剤または充填剤、滅菌水溶液および種々の有機溶剤が含まれる。組成物および薬学的に許容される担体、媒介物または希釈剤を組み合わせることによって形成された医薬組成物は、その後、錠剤、散剤、トローチ剤、シロップ剤、注射用液剤等の形で容易に投与される。必要に応じてこれらの医薬組成物は、香料、結合剤、賦形剤などの追加の成分を含有することができる。したがって、経口投与の目的のために、例えば、Ｌ−アルギニン、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウムとリン酸カルシウムのような種々の賦形剤は、デンプン、アルギン酸およびある種の複合ケイ酸塩などの様々な崩壊と共に、ポリビニルピロリドン、スクロース、ゼラチンおよびアカシアのような結合剤と一緒に使用することができる。さらに、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルクなどの滑沢剤は、錠剤化の目的のためにしばしば有用である。同様のタイプの固体組成物はまた、ソフトとハードの充填ゼラチンカプセル中の充填剤として用いることができる。このために適切な材料には、ラクトースまたは乳糖および高分子量ポリエチレングリコールが挙げられる。水性懸濁液またはエリキシル剤が経口投与のために所望される場合、本質的な活性成分は、種々の甘味剤または香味剤、色素、着色剤、また必要に応じて、乳化剤または懸濁化、そして、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリンおよびこれらの組み合わせなどの希釈剤が含まれる。式Ｉの化合物はまた、医薬分野でよく知られているように、種々の賦形剤からなる腸溶コーティングを含むことができる。

非経口投与のためには、組成物の溶液は、（例えば）ゴマやピーナッツ油、水性プロピレングリコール、又は無菌の水溶液内で調製することができる。このような水溶液は、必要に応じて適切に緩衝し、液体希釈剤は最初に十分な生理食塩水またはグルコースで等張にする必要がある。これらの特定の水溶液は、静脈内、筋肉内、皮下および腹腔内投与に特に適している。これに関連して、採用無菌水性媒体はすべて、当分野に公知の標準的な技術によって容易に入手可能である。

製剤、例えば、錠剤は本明細書に開示される式Ｉの化合物、たとえば、式Ｉの化合物、または式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩の化合物を１０から１００、５０から２５０、１５０から５００ｍｇ、または３５０から８００ｍｇ、例えば、１０、５０、１００、３００、５００、７００、８００ｍｇ含み得る。

一般に、本明細書に記載の組成物は経口投与または非経口（例えば、静脈内、筋肉内、皮下または髄内）投与することができる。患者が胃腸障害に苦しんでいて経口投与できない場合や、主治医によって組織または器官の表面に薬を適用するのが最善であると決定された場合には、局所投与を指示する事もあり得る。高用量を標的組織または器官に適用されることが望まれるときには局所投与を指示することもあり得る。口腔投与のためには、積極的な組成物は、従来の方法で処方された錠剤またはロゼンジの形態をとることができる。

投与される用量は、腫瘍性疾患のアイデンティティ；その年齢、健康と体重を含め関与する宿主の種類；同時治療の種類；治療頻度と治療比に依存するであろう。

例としては、投与される活性成分の投与量レベルは、ホストの体重あたり、次のとおりである。静脈内、０．１から約２００ｍｇ／ｋｇ；筋肉内、１から約５００ｍｇ／ｋｇ；口頭、５から約１０００ｍｇ／ｋｇ；鼻腔内滴下、５から約１０００ｍｇ／ｋｇ；エアロゾル、５から約１０００ｍｇ／ｋｇ。

濃度で表すと、有効成分は、約０．０１から５０％ｗ／ｗの濃度で、皮膚、鼻腔、咽頭喉頭、気管支、膣内、直腸、または眼における局所的使用のために、本発明の組成物中に存在することができる。好ましくは組成の約１〜約２０％ｗ／ｗ、および非経口用には濃度で組成の約０．０５〜約５０％ｗ／ｖ、好ましくは約５〜約２０％ｗ／ｖである。

本発明の組成物は、好ましくは、錠剤、カプセル剤、丸剤、散剤、顆粒剤、坐剤、滅菌非経口溶液または懸濁液、懸濁液の滅菌非経口溶液、経口溶液または懸濁液など、活性成分の適切な量を含有する単位投与形態で人間と動物へ投与するために提示される。経口投与のためには固体または流体の単位剤形を調製することができる。

粉末は、適切な細かいサイズに有効成分を微粉砕し、同様に粉砕された希釈剤と混合することにより、非常に簡単に用意される。希釈剤は、ラクトースまたはデンプンなどの食用炭水化物材料であり得る。有利なのは、甘味料や砂糖が風味用の油と存在することである。

カプセルは、上記のような粉末混合物を調製し、形成されたゼラチンシースに充填することにより製造される。有利なのは、充填作業の補助として、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム等の潤滑剤が充填操作の前に粉末混合物に添加されることである。

ソフトゼラチンカプセルは、許容可能な植物油、軽質流動ワセリンまたは他の不活性油やトリグリセリドを持つ活性成分のスラリーを機械でカプセル化することによって調製される。

錠剤は、粉末混合物を調製し造粒またはスラッギングし、潤滑剤を添加し、圧力をかけて錠剤にする。粉末混合物は、例えば、デンプン、乳糖、カオリン、リン酸二カルシウムなどの希釈剤または塩基を用いて、適切に粉砕し、有効成分を混合することによって調製される。粉末混合物は、例えば、コーンシロップ、ゼラチン溶液、メチルセルロース溶液またはアカシア粘液などの結合剤で湿らせ、強制的にスクリーンを通過させることにより、造粒することができる。造粒に代わる方法として、スラッグする、つまり、粉末混合物を打錠機を通し、結果的に不完全に形成された錠剤を破片（スラッグ）に壊す方法がある。スラッグは、ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルクまたは鉱物油の添加によりタブレット成形金型への付着を防ぐために潤滑することができる。潤滑された混合物は次いで錠剤に圧縮される。

有利なのは、タブレットにシールコートやシェラックの腸溶コーティング、砂糖、メチルセルロースのコーティング、カルナバワックスの光沢コーティングからなる保護コーティングを施すことである。

組成物の各茶さじ分が投与のための所定量の活性成分を含有するように、シロップ剤、エリキシル剤、懸濁剤などの経口投与のための流体の単位剤形を調製することができる。水溶性の形態はシロップを形成するために、砂糖、香料や防腐剤と一緒に水性媒介物に溶解することができる。エリキシル剤は、香味剤と一緒に適切な甘味料と水アルコール媒介物を使用することによって調製される。懸濁液は、例えば、アカシア、トラガント、メチルセルロースなどの懸濁化剤の助けを借りて、適切な媒介物により不溶性な形で調製することができる。

経口投与の場合、流体単位投与形態は活性成分および滅菌媒介物、好ましくは水を用いて調製される。使用されるフォームおよび濃度に応じて、活性成分は、媒介物中に懸濁または溶解させることができる。溶液の調製において、水溶性活性成分は、注射用蒸留水に溶解し、適切なバイアルまたはアンプルに充填し、密封する前に濾過滅菌することができる。有利なのは、局所麻酔剤、防腐剤および緩衝剤などの補助剤を媒介物中に溶解することができることである。非経口懸濁液は、アクティブな成分が溶解されるのではなく、媒介物に懸濁し、滅菌がろ過することによっては達成することができないことを除いて、実質的に同じ方法で調製される。有効成分は、滅菌媒介物に懸濁する前にエチレン酸化物に露出することによって滅菌することができる。有利なのは、界面活性剤または湿潤剤を、有効成分の均一な分布を容易にするために組成物中に含めることである。

経口および非経口投与に加えて、直腸と膣の経路を利用することができる。有効成分は、坐剤の手段によって投与することができる。体温に融点を有する媒介物、または容易に可溶である媒介物を利用することができる。例えば、カカオバター、各種ポリエチレングリコール（カーボワックス）を媒介物として使用できる。

鼻腔内注入については、流体単位剤形は、活性成分および適切な薬学的媒介物、好ましくは、ＰＦ水、を用いて調製することができる。吹送が選択された投与法であるときには、乾燥粉末を配合することができる。

エアロゾルとして使用する場合には、活性成分は、気体または液化噴射剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、二酸化炭素、窒素、プロパン等と共に、必要、希望に応じて供溶媒、湿潤剤のような通常の補助剤と一緒に加圧エアゾール容器に包装することができる。

本明細書および特許請求の範囲で用いられる用語「単位剤形」とは、ヒトおよび動物の被験対象に対して、単位用量として適した物理的に別個の単位を指し、各単位が、必要とされる医薬希釈剤、キャリアまたはビヒクルに関連して所望の治療効果を生じるように計算された活性物質の所定量を含有する。本発明の新規な単位剤形の仕様は、下記により決定され、また直接依存している：（ａ）活性物質及び達成すべき特定の治療効果のユニークな特性、及び（ｂ）配合技術に固有の制限、例えば、本明細書に開示されている、人間の治療上に使用する活物質；なお、これらは当発明の特徴である。
この発明にかなう適切な単位投与形態としては、錠剤、カプセル剤、トローチ剤、坐剤、粉末パケット、ウエハース、カシェ剤、茶さじ分、大匙分、スポイト分、アンプル、バイアル、また上記のいずれかの隔離された倍数、および本明細書に既述された他の形態である。

本発明の錠剤は、例えば、胃腸液などの溶解媒体とタブレットの接触時にそこから放出される１つまたは複数の薬学的に活性な薬剤が含まれている。非高分子材料に関連して本明細書で使用される「水溶性」は、かなりの水溶性から非常に水溶性がある、すなわち、非ポリマー、水溶性溶質の１部を溶解させるために１００以上の水を要しない、ということを意味する。レミントンによる、薬局の科学と実践、ＰＰ２０８から２０９（２０００）を参照されたい。高分子材料に関連して本明細書で使用される「水溶性」とは、高分子が水中で膨潤し、水中で分子レベルで分散または溶解することができることを意味する。

本明細書中で使用される用語「調節された放出」は、錠剤、行列、粒子、コーティング、それらの一部、または任意の方法で薬学的に活性な薬剤の放出を変化させる組成物に適用される。
調節された放出の種類には、制御、長時間化、持続、拡張、遅延、拍動性、反復行動化されたなどが挙げられる。これらの種類の調節された放出を達成するための適切なメカニズムには、拡散、浸食、ジオメトリおよび／または不浸透性の障壁を介した表面面積制御、または当技術分野で公知の他のメカニズムを含む。

本発明の一実施形態では、最初の薬学的に活性な薬剤と親水性ポリマーは、錠剤マトリックスとして本明細書において定義される、薬学的に許容される担体を含む粉末と混合される。一実施形態では、粉末は、約５０ミクロンから約５００ミクロン、例えば５０ミクロンと３００ミクロンの間の平均粒径を有する。この範囲内の大きさの粒子は直接圧縮プロセスのために特に有用である。

一実施形態では、粉の成分は、例えば、乾燥粉末として一緒にブレンドされ、錠剤コアを形成するために圧力を加える装置のダイキャビティに供給される。従来の単体又はロータリー打錠機を含め、但しこれらに限定されず、任意の適切な圧縮装置が使用される。一実施形態では、錠剤コアをロータリー打錠機（例えば、フレットアメリカ社、ロッカウェイ、ニュージャージー州、またはマネスチーマシンリミテッド、リヴァプール、イギリスから市販されているものなど）を用いて圧縮して形成することができる。一般的には、粉体の計量体積をロータリー打錠機のダイキャビティ（粉体はフィーダから重力供給または機械的供給される）に充填し、空洞は「ダイテーブル」の一環として、充填から回転コンパクションの位置に回転する。コンパクション位置では、粉体が上側と下側のパンチ間で圧縮され、その後、得られた錠剤コアは下側のパンチによってダイキャビティから押し出され、固定された「離陸バー」によって射出シュートへと導かれる。

本発明の一実施形態においては、錠剤コアは、水溶性高分子バインダーと水和したポリマーを実質的に含まない粉から作られた直接圧縮錠剤コアでもあり得る。本明細書において、「実質的に含まない」とは５％未満、例えば１％未満、例えば０．１％未満、例えば完全に含まれていない（つまり、０パーセント）である。この組成物は、処理および材料費を最小化し、錠剤コアの最適な物理的および化学的安定性を提供するという点で有利である。一実施形態では、錠剤コアの密度は約０．９ｇ／ｃｃ以上である。

錠剤コアは異なる様々な形状のいずれかを持ち得る。例えば、錠剤コアは、立方体、ピラミッド、プリズム等の、多面体として形成され得る。あるいは円錐、円錐台、シリンダー、球、トーラス、などのようないくつかの非平坦面を持つ空間図形の幾何学的形状を有することができる。特定の実施形態においては、錠剤コアは、１つまたは複数の主要な面を持ち得る。例えば、錠剤コアの表面は、通常、圧縮機の上部と下部パンチ面との接触によって形成された上面と下面とが対向している。このような実施形態では、錠剤コアの表面は、典型的には、上面と下面との間に位置し、圧縮機におけるダイ壁との接触によって形成された「腹バンド」を備えている。

上述したように、錠剤コアは１つまたは複数の親水性ポリマーを含んでいる。適切な親水性ポリマーとしては、水膨潤性セルロース誘導体、ポリアルキレングリコール類、熱可塑性ポリアルキレンオキシド、アクリルポリマー、親水コロイド、粘土、ゲル化澱粉、架橋ポリマーを膨潤、及びそれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。適切な水膨潤性セルロース誘導体の例としては、カルボキシメチルセルロースナトリウム、架橋ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシアイソプロピルメチルセルロース、ヒドロキシブチールセルロース、ヒドロキシフェニルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシペンチルセルロース、ヒドロキシプロピリシルセルロース、ヒドロキシプロピルブチルセルロース、およびヒドロキシプロピリシルセルロース、およびそれらの混合物であるが、これらに限定されない。適切なポリアルキレングリコールの例としては、ポリエチレングリコールであるが、これらに限定されない。適切な熱可塑性ポリアルキレンオキシドの例としては、ポリ（エチレンオキシド）であるが、これらに限定されない。適切なアクリルポリマーの例としては、ノベオンケミカルズ社からＣＡＲＢＯＰＯＬＴＭという商品名で市販されているものとして、カリウムメタクリレートヂビニルベンゼン共重合体、ポリメチルメタクリレート、高分子架橋アクリル酸ホモポリマーおよびコポリマーであるが、これらに限定されない。適切な親水コロイドの例としては、これらに限定されないが、アルギン酸塩、寒天、グアーガム、ローカストビーンガム、カッパカラギーナン、イオタカラギーナン、タラ、アラビアゴム、トラガント、ペクチン、キサンタンガム、ジェランガム、マルトデキストリン、ガラクトマンナン、プスツラン、ラミナリン、スクレ、アラビアガム、イヌリン、ペクチン、ゼラチン、ウィーラン、ラムザンガム、ズーグラン、メチラン、キチン、デキストリン、キトサン、およびそれらの混合物が挙げられる。適切な粘土の例としては、例えば、ベントナイト、カオリン、ラポナイトのようなスメクタイト、三ケイ酸マグネシウム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、およびそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。適切なゲル化澱粉の例としては、酸加水分解デンプン、例えばナトリウムデンプングリコールのような膨化デンプン及びその誘導体、およびそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。適切な腫れ架橋ポリマーの例としては、架橋ポリビニルピロリドン、架橋寒天、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、およびそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。

一つの実施形態においては、オスモゲンは、胃腸液などの流体と接触した際に錠剤に水を引きいれるために、錠剤コアに組み込まれる。本明細書で使用されるオスモゲンは、コアに含まれる有効成分が放出されるように、コア全体に水を配布することを目的として、錠剤コアに水を引きいれる水溶性成分である。一実施形態ではオスモゲンは、塩化ナトリウム、塩化カリウム、クエン酸ナトリウム、またはクエン酸カリウムのような塩であるが、それに限定されるものではない。

キャリアは錠剤を製剤するために１つまたは複数の適切な賦形剤を含み得る。適切な賦形剤の例としては、充填剤、吸着剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、流動促進剤、放出修飾賦形剤、超崩壊剤、酸化防止剤、およびそれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。

適切な充填剤には、例えば、糖（例えば、デキストロース、スクロース、マルトース、ラクトース）、デンプン（例えば、トウモロコシデンプン）、糖アルコール（例えば、ソルビトール、マンニトール、マルチトール、エリスリトール、キシリトール）、澱粉加水分解物（例えば、デキストリン、およびマルトデキストリン）などの水溶性圧縮性炭水化物、水に不溶性の塑性変形材料（例えば、微結晶性セルロースまたは他のセルロース誘導体）、およびそれらの混合物が含まれるが、これらに限定されるものではない。適切な吸着剤（例えば、液体薬剤組成物を吸着するため）には、例えばリン酸二カルシウム、リン酸三カルシウム、ケイ化微結晶性セルロース（例えば、ＰＲＯＳＯＬＶの商品名で配布されている（ペンウエスト医薬品会社、パターソン、ニューヨーク州））、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム（例えば、ＮＥＵＳＩＬＩＮＴＭの商品名で配布されている（富士化成工業（アメリカ）株式会社、ロビンスヴィル、ニュージャージー州）、クレー、シリカ、ベントナイト、ゼオライト、ケイ酸マグネシウム、ハイドロタルサイト、ビーガム、およびそれらの混合物等の水不溶性吸着剤を含むが、これらに限定されるものではない。

適切な結合剤としては、これらに限定されないが、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等の乾式の結合剤；及び、ぬれたバインダー、たとえば親水コロイドを含む水溶性ポリマー；ここで、親水コロイドは以下を含む：アカシア、アルギン酸塩、寒天、グアーガム、ローカストビーン、カラギーナン、カルボキシメチルセルロース、タラ、アラビアゴム、トラガント、ペクチン、キサンタンガム、ジェランガム、ゼラチン、マルトデキストリン、ガラクトマンナン、プスツラン、ラミナリン、スクレログルカン、イヌリン、ウィーラン、ラムザンガム、ズーグランなど、メチラン、キチン、デキストリン、キトサン、ポリビニルピロリドン、セルロース、ショ糖、デンプン；およびそれらの混合物である。適切な崩壊剤としては、デンプングリコール酸ナトリウム、架橋ポリビニルピロリドン、架橋カルボキシメチルセルロース、デンプン、微結晶セルロース、およびそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。

適切な潤滑剤としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルク、グリセリドワックス、およびそれらの混合物などの長鎖脂肪酸およびその塩が挙げられるが、それらに限定されない。適切な流動促進剤としては、コロイド状二酸化ケイ素が挙げられるが、それに限定されるものではない。適切なリリース修飾賦形剤としては、不溶性の食用材料、ｐＨ依存性ポリマー、及びこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。

リリース修飾賦形剤として使用するのに適した不溶性の食用の材料としては、水不溶性高分子と低融点疎水性物質、それらのコポリマー、及びこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。適切な水不溶性ポリマーの例としては、これらに限定されないが、エチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリ酢酸ビニル、ポリカプロラクトン、酢酸セルロース及びその誘導体、アクリレート、メタクリレート、アクリル酸共重合体、これらのコポリマー、及びこれらの混合物が挙げられる。適切な低融点疎水性材料としては、脂肪、脂肪酸エステル、リン脂質、ワックス、およびそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。適切な脂肪の例としては、これらに限定されないが、例えば、カカオバターなどのような植物油、水素化パーム核油、水添綿実油、ヒマシ油、ヒマワリ油を水素化大豆油、遊離脂肪酸およびその塩、水素化、およびそれらの混合物が挙げられる。適切な脂肪酸エステルの例としては、ショ糖脂肪酸エステル、モノ−、ジ−及びトリグリセリド、ベヘン酸グリセリル、グリセリルパルミト、モノステアリン酸グリセリル、グリセリルステアレート、グリセリトリロリレート、グリセリルミリスチン酸、グリコワックス−９３２、ラウロマクロゴール−３２グリセリド、ステアロイルマクロゴール−３２グリセリド、及びそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。適切なリン脂質の例はフォスフォチヂルコリン、フォスフォチヂルシリーン、フォスフォチヂルエノシトル、フォスフォチヂック酸、およびそれらの混合物が挙げられる。適切なワックスの例としては、これらに限定されないが、カルナウバロウ、鯨ロウ、ミツロウ、キャンデリラワックス、シェラックワックス、マイクロクリスタリンワックス、パラフィンワックス類、チョコレートなどの油脂含有混合物、およびそれらの混合物が挙げられる。超崩壊剤の例としては、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、架橋ポビドン（クロスポビドン）が挙げられるガ、これらに限定されない。一実施形態では、錠剤コアは、このような超崩壊剤を重量で約５％まで含んでいる。

酸化防止剤の例としては、これらに限定されないが、トコフェロール、アスコルビン酸、ピロ亜硫酸ナトリウム、ブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、エデト酸、エデト酸塩、及びそれらの混合物である。防腐剤の例としては、クエン酸、酒石酸、乳酸、リンゴ酸、酢酸、安息香酸、ソルビン酸、及びこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。

経口投与のための液体投薬形態は、薬学的に許容されるエマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシル剤が含まれる。本発明の組成物に加えて、液体剤形には、当該技術分野において一般的に使用される不活性希釈剤、例えば、水又はその他の溶剤、可溶化剤および乳化剤、たとえば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、油（特に、綿実油、トウモロコシ、落花生、ひまわり油、大豆油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油で）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタン脂肪酸エステル、ならびにそれらの混合物が挙げられる。

ある場合には、キットの形態で投与することが望ましいことがあり得る。その場合、分割ボトルまたは分割ホイルパケットのように別々の組成物を収容するための容器を含み得る。一般的にキットは別個の成分を投与する上での指示を含む。別々の成分が異なる剤形（例えば、経口および非経口）で投与されるとか、異なる投与間隔で投与されることが望まれる場合、または組み合わせ内の個々の成分を滴定することが処方する医師によって望まれる場合にはキット形態は特に有利である。

このようなキットの例は、いわゆるブリスターパックと呼ばれる。ブリスターパックは、包装業界で知られており、広く医薬単位剤形（錠剤、カプセル等）の包装に使用されている。ブリスターパックは、一般的には、透明であり得るプラスチック材料の箔で覆われた比較的固い材料のシートで構成されている。パッケージング時にプロセス凹部がプラスチック箔に形成される。凹部は、パックされる錠剤またはカプセルのサイズや形をしている。次に、錠剤またはカプセル剤が凹部内に配置され、比較的硬い材料のシートが、凹部が形成された方向とは逆のホイル面でプラスチックホイルに対してシールされる。その結果、錠剤またはカプセル剤は、プラスチックホイルとシート間の凹部に封止される。いくつかの実施形態では、シートの強度は、手で凹部に圧力を適用することにより、凹部で開口部がシートに形成され、錠剤またはカプセルをブリスターパックから除去することができるような強度になっている。次に錠剤またはカプセルを前記開口部を介して取りだすことができる。
合成の方法：

ステップ‐１：

手順：ＴＨＦ中の水素化リチウムアルミニウム（２Ｍ）を徐々に０℃で、ＴＨＦ中のエイコサペンタエン酸（１５．０ｇ）の懸濁液に添加した。反応混合物は、（１６時間）室温に温め、一晩保存した。反応混合物を飽和した硫酸ナトリウムで急冷し、その後、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で蒸発させた。生成物をカラムクロマトグラフィー１３．５グラムで精製し

^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ_，４００ＭＨｚ）δ：５．３（ｍ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１０Ｈ），４．３（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．３（ｍ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．８（ｍ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，８Ｈ），２．０（ｍ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，４Ｈ），１．３（ｍ，Ｊ＝８Ｈｚ，４Ｈ），０．９２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）．

Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）： ｍ／ｚ＝２８９[Ｍ＋Ｈ]^＋

ステップ‐２：

手順：アルコール（１０．０グラム、３４．７２ミリモル１．０当量）およびピリジン（２．０当量）のＤＣＭ（１００ｍＬの、ＬＲグレード）溶液に、４−ニトロフェニルクロロホルメートを（１０．４６グラム、５２．０８ｍｍｏｌ１．５当量）を室温で加えた。反応混合物を室温で３時間攪拌した。反応の完了時に（ＴＬＣによってモニター）、反応混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、水（２×ｍＬ）、続いてＮａＨＣＯ３溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で蒸発させた。粗残留物を、溶離剤として酢酸エチル−ペットエチルエーテル８パーセントを使用し、１００〜２００メッシュのシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製し、炭酸１２．２グラム（７７．６％）を無色の液体として得た。

^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ_，４００ＭＨｚ）δ：８．３（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），５．３（ｍ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１０Ｈ），４．２５（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．７８（ｍ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，８Ｈ），２．０４２（ｍ，Ｊ＝７．２Ｈｚ４Ｈ），１．６９（ｍ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．４（ｍ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），０．９２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。

Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）： ｍ／ｚ＝４５３＋１８［Ｍ＋Ｈ_２Ｏ］^＋＝４７１

ステップ‐３：

手順：２−アミノエタンチオール塩酸（１５．０グラム、１３２．７４ミリモル、１．０当量）のＴＦＡ（５０ｍＬを、ＬＲグレード）溶液に、トリチルアルコール（３４．５１グラム、１３２．７４ミリモル、１．０当量）を０℃で加え、反応混合物を室温で３時間攪拌した。反応の完了時に（ＴＬＣによってモニター）、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で急冷した後、ＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）で抽出し、水（２×ｍＬ）、続いてブライン溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥、減圧下で蒸発させて、粘稠な油として粗生成物を得、溶離剤としてクロロホルム中の５％ＭｅＯＨを用いて、シリカゲル６０〜１２０メッシュ上でカラムクロマトグラフィーにより精製し、白色固体の化合物Ｂの２４．５グラム（５７．８％）（トリチル保護された）を得た。

^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ_，４００ＭＨｚ）δ：７．３５−７．２２（ｍ，１５Ｈ），２．４２（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．１５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．４（ｓ，２Ｈ）．

Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）： ｍ／ｚ＝３２０［Ｍ＋Ｈ］^＋

ステップ‐４：

手順：炭酸塩（１２．２グラム、２６．９３ミリモル、１．０当量）の乾燥したＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液に、化合物Ｂ（１２．８８グラム、４０．３９ミリモル、１．５当量）を室温で添加し、反応混合物を室温で２時間保全した。反応の完了時に（ＴＬＣによってモニター）、反応混合物を減圧下で直接蒸発させた。粗製物を、溶離剤として酢酸エチル−ペットエチルエーテル１４％を使用して、６０〜１２０メッシュのシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製し、無色の液体として１２．０グラム（７１．５９パーセント）の炭酸塩６を得た。

^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ_，４００ＭＨｚ）δ：７．３５−７．１９（ｍ，１５Ｈ），７．１２（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），５．３２（ｍ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１０Ｈ），３．８９（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．８９（ｍ，Ｊ＝６．４Ｈｚ２Ｈ），２．７８（ｍ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，８Ｈ），２．１９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．０４（ｍ，Ｊ＝７．２Ｈｚ４Ｈ），１．５０（ｑ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），１．３（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），０．９２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。

Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：ｍ／ｚ＝６３３

ステップ‐５：

手順：炭酸塩（１２．０グラム、１８．９５ミリモル、１．０当量）の２０％のＴＦＡ／ＤＣＭ（１０／５０ｍＬ）溶液に、トリエチルシラン（１．２当量）を０℃で滴下し、反応混合物を０℃で３０分間かき混ぜた。反応をＴＬＣによりモニターした。反応終了後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１５０ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（２×２５０ｍＬ）で抽出した後、組み合わされた有機層を、ブライン溶液（１００ｍＬ）で洗浄した後、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で蒸発させた。粗製物を酢酸エチル−ペットエチルエーテル１５％を溶離剤として使用して６０〜１２０メッシュのシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製し、最終化合物４．６グラム（％）を無色の液体として得た。

^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ_，４００ＭＨｚ）δ：７．２（ｓ，１Ｈ），５．３２（ｍ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１０Ｈ），３．９３（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．１２（ｍ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．８（ｍ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，８Ｈ），２．４７（ｍ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ），２．３３（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ１Ｈ），２．０４（ｍ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，４Ｈ），１．５２（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．３７（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），０．９２３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。

Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：ｍ／ｚ＝３９０［Ｍ−Ｈ］^＋

ＮＭＲデータは図２に、ＩＲデータは図３に、また、質量分析データは図４に示されている。

代謝条件や神経変性疾患の治療のための方法および組成物。とりわけ、本明細書では、式Ｉの化合物の治療有効量をそれを必要とする患者に投与することを含め、代謝状態および神経変性疾患とその合併症を治療する方法を提供する。
（Ｉ）

ここで、Ｒ_１、Ｒ_２はそれぞれ独立に、下記の少なくとも１つを表す：水素、メチルアミン、シキヘキシルメチルエーテル、ブトキシ基、プロポキシ基、チオール、アルキル、アルキルチオール、アセチルチオール、ジスルフィド基、アシル基、アシルアルキル、アルケニル、アルキルチオアルキル、アルキニル、アリールアルコキシ、アルコキシアルキル、アラルキル、アリール、アリールチオアルキル、シクロアルキル、エーテル、エステル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、低級アルキル基、スルホン、スルホキシド、またはヒドロキシアルキル；
Ｒ_２はまた、独立して、水素、カルボキシル、アミン、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ２−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＯ−、Ｒ−ＣＯＯ−Ｒ_１、チオール、ジスルフィド
の少なくとも１つを表す。Ｒ_３はまた、独立して
の少なくとも１つを表す。

「サンプル」という用語は、体液のサンプル、分離された細胞のサンプル、または組織または器官からのサンプルを指す。体液のサンプルは、周知の技術によって得られ、好ましくは、血液サンプル、血漿、血清、尿、更に好ましくは、血液、血漿または血清のサンプルを含む。組織または器官のサンプルは例えば、生検により任意の組織または器官から得ることができる。分離した細胞は、遠心分離や細胞選別などの分離技術により、体液、組織または器官から得ることができる。細胞、組織または臓器のサンプルは、本明細書で言及されるペプチドを発現または産生する細胞、組織、または器官から得ることが望ましい。

本開示は、とりわけ代謝条件または神経変性疾患とその合併症の治療のための組成物および方法を提供する。当開示の具体的な実施形態が議論されたが、上記の仕様は例示であってこれに制限されるものではない。本明細書におけるシステムおよび方法の多くのバリエーションは、この仕様を検討することにより、当分野の者には明らかになるであろう。請求したシステム及び方法の全範囲は、特許請求をそれらの等価物の全範囲と共に、また、明細書をそのようなバリエーションと共に参照することにより決定されるべきである。

Claims (8)

1. 下記化学式で表される化合物。
   
2. 式Ｉの化合物は代謝性疾患の治療のために処方される、請求項１に記載の化合物。
3. 式Ｉの化合物は神経変性疾患の治療のために処方される、請求項１に記載の化合物。
4. 式Ｉの化合物は、非経口投与、注射、皮下、経口液剤、経口投与及び経皮投与の少なくとも一つのために処方される、請求項１に記載の化合物。
5. 経口投与は遅延放出または徐放性製剤の少なくとも一つを含む腸溶性コーティングを有する、請求項４に記載の化合物。
6. 請求項１に記載の化合物の合成法であって、
   水素化アルミニウムリチウムを０℃で、ＴＨＦ中のエイコサペンタエン酸の懸濁液としてＴＨＦ溶液中で混合する工程と、
   反応混合物を室温に温める工程と、
   一晩室温を維持する工程と、
   前記反応混合物を飽和硫酸ナトリウムで急冷し、酢酸エチルで抽出する工程と、
   有機層を分離し、ブラインで洗浄する工程と、
   洗浄された層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、第一の化合物を作るために、減圧下で蒸発させる工程と、
   カラムクロマトグラフィーにより第一の化合物を精製する工程と、
   室温でアルコール及びピリジンのＤＣＭ溶液に４−ニトロフェニルクロロホルメートを混合する工程と、
   第一の化合物と溶液を室温で３時間撹拌する工程と、
   薄層クロマトグラフィーにより反応の終了を監視する工程と、
   反応混合物をＤＣＭで希釈する工程と、
   水で洗浄し、続いてＮａＨＣＯ３溶液で洗浄する工程と、
   無水Ｎａ _２ ＳＯ _４ で反応混合物を乾燥し、減圧下で蒸発させて固体を形成する工程と、
   酢酸エチル８％で固形物を精製および溶出し、溶離剤として第二の化合物を無色の液体として得る工程と、
   溶離液として８パーセント酢酸エチル−ペットのエーテルを使用して１００〜２００メッシュのシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで溶離液の第二の化合物を精製する工程と、
   ２−アミノエタンチオール塩酸のＴＦＡ溶液にトリチルアルコールを０℃で添加する工程と、
   室温で３時間反応混合物を撹拌する工程と、
   反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で急冷し、ＥｔＯＡＣで抽出する工程と、
   水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、次にブライン溶液で洗浄する工程と、
   無水Ｎａ _２ ＳＯ _４ 上で乾燥させ、減圧下で蒸発させて粘稠な油としての粗生成物を得る工程と、
   シリカゲル６０〜１２０メッシュと、溶離液としてクロロホルム中の５％ＭｅＯＨ上で、カラムクロマトグラフィーを用いて精製し、溶出し、第三の化合物をトリチル保護された白色固体として得る工程と、
   室温で乾燥ＤＭＦ中の第二の化合物の溶液に第三の化合物を加える工程と、
   室温で２時間、反応混合物を保持する工程と、
   減圧下で反応混合物を蒸発させる工程と、
   この反応混合物を６０〜１２０メッシュのシリカゲル上でカラムクロマトグラフィー使用し、１４％酢酸エチル−ペットのエーテルを加えて精製、溶出し、第四の化合物を無色液体として得る工程と、
   第四の化合物の２０％ＴＦＡ／ＤＣＭ溶液とトリエチルシランを０℃で滴下により添加する工程と、
   ０℃で３０分間反応混合物を撹拌する工程と、
   薄層クロマトグラフィーを用いて反応の終了を監視する工程と、
   この反応混合物と飽和ＮａＨＣＯ３溶液を混合し、ＤＣＭで抽出する工程と、
   前記反応混合物を一緒にした有機層をブライン溶液で洗浄する工程と、
   無水Ｎａ _２ ＳＯ _４ 上で反応混合物を乾燥させ、減圧下で蒸発させる工程と、
   溶離剤として酢酸エチル−ペットエチルエーテル１５％を使用し、６０〜１２０メッシュのシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、請求項１に記載の化合物Ｉを無色の液体として得る工程。
7. 下記化学式で示される化合物と薬学的に許容されるその塩を含む、キット。
   
8. 神経変性障害および代謝性疾患の少なくとも１つを治療するにあたり使用する指示をさらに含む、請求項７記載のキット。