JP5881038B2 - 前立腺癌の予後の予測方法 - Google Patents
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Description
(1) XRCC4遺伝子中のSNPであるrs2891980が(i)ggであるか(ii)ag又はaaであるか、
(3) PMS1遺伝子中のSNPであるrs256550が(i)gg又はagであるか(ii)aaであるか、
及び
(11) GATA3遺伝子中のSNPであるrs570730が(i)gg又はagであるか(ii)aaであるか、
である3種類のSNPを調べることを含み、上記(1)、(3)、(11)のそれぞれにおいて、(i)の場合に予後が不良であることを示し、予後不良なSNPの数が多いほど予後が不良であることを示す、前立腺癌の予後の予測方法を提供する。
(1) XRCC4遺伝子中の前記2種類のSNPの少なくともいずれか一方、
(2) PMS1遺伝子中の前記5種類のSNPの少なくとも1つ、
(3) IL13遺伝子中の前記2種類のSNPの少なくともいずれか一方、
(4) IGF1遺伝子中の前記SNP、
(5) GATA3遺伝子中の前記3種類のSNPの少なくとも1つ、及び
(6) CASP8遺伝子中の前記SNP
である少なくとも6種類のSNPを調べることが好ましい。この場合、予後不良なSNPの数が多いほと予後が不良であることを示す。例えば、予後不良なSNPの数に基づいて、2群又は3群に分け、どの群に属するかで予後が不良か良好か(2群の場合)、又は、不良か、普通か、良好か(3群の場合)の予測を行うことができる。2群又は3群に分ける場合、調べたSNPの数に1を加え(予後不良なSNPが0個の場合を加える)、これを2等分又は3等分して群を分けることができる。割り切れない場合には、1つ又は2つの群について1個だけ増やしてほぼ等分することができる。なお、グループ分けは、2群又は3群に限定されるものではなく、調べたSNPの数を上限として、より多数の群に分けることもできる。
(1) XRCC4遺伝子中の前記2種類のSNPのいずれか一方、
(2) PMS1遺伝子中の前記5種類のSNPのうちの1つ、
(3) IL13遺伝子中の前記2種類のSNPのいずれか一方、
(4) IGF1遺伝子中の前記SNP、
(5) GATA3遺伝子中の前記3種類のSNPのうちの1つ、及び
(6) CASP8遺伝子中の前記SNP
である6種類のSNPを調べることが好ましい。この場合、下記実施例に具体的に記載する通り、予後不良なSNPの数が(1)0個又は1個、(2)2個又は3個、(3)4個〜6個の3群に分け、どの群に属するかに基づいて予後を予測することにより、高精度に予後を予測することが可能である。
(1) XRCC4遺伝子中の前記2種類のSNPのいずれか一方、
(2) PMS1遺伝子中の前記5種類のSNPのうちの1つ、及び
(3) GATA3遺伝子中の前記3種類のSNPのうちの1つ
である3種類のSNPを調べる。予後不良なSNPの数が多いほど予後が不良であり、上記の通り、予後不良なSNPの数を2群又は3群に分けて評価することができる。
材料と方法
患者
1980年7月から2008年9月まで間に、初診時に骨転移を有した前立腺癌の日本人患者191例を本試験の対象とした。患者らは、秋田大学医学部附属病院とその関連施設、京都大学、東北大学、及び弘前大学医学部附属病院で診断され、また、それまでには治療を受けていなかった。病理学的診断は前立腺針生検によって行い、転移はX線、CTスキャン又は骨シンチグラフィーによって診断した。全ての患者に初期治療として内分泌療法を施行した。初期治療が効果を示さなかった場合にはその後、その他の抗アンドロゲン、エストロゲン、ステロイド、化学療法剤又は緩和的放射線療法を含む任意選択の治療をそれまでの治療に加え、又はそれまでの治療と置き換えた。
QIAamp Blood Kit(QIAGEN、ヒルデン、ドイツ)又は標準的なフェノールークロロホルム法を用いて、それぞれの患者の末梢血試料から約2μgのゲノムDNAを調製した。SNP500 Cancer Database(Packer BR, Yeager M, Staats B, et al. Nucleic Acids Res. 2004;32 (Database issue): D528-532.)から選択された408の癌関連遺伝子に含まれる1421のSNPを含むCancer SNP Panel(Illumina Inc.、サンディエゴ、カリフォルニア)を用いて遺伝子多型の解析を行った。このパネルには、アンドロゲン及びステロイドホルモンの合成又は代謝に関連する複数の遺伝子が含まれた。191の試料のうち、遺伝子多型解析がうまくいかなかった6つの試料(コールレート:96.9%)を本試験から除き、全185患者について統計学的解析を行った。遺伝子座における成功率及び解析のコールレートはそれぞれ、98.2%及び95.5%であった。
本試験のエンドポイントは全死因死亡及び前立腺癌特異的死亡であり、並びに生存期間は診断から死亡までの日時から算出した。それぞれのSNPの変異型アレルにおける優性、劣性、又はアディティブ全てのモデルについて、生存との関連を評価するためにログランク検定を行い、最も低いP値を有する最も好適なモデルをそれぞれのSNPに採択した。最小遺伝子型頻度(MGF)は、それぞれのSNPについて二分した遺伝子型群におけるより低い頻度として定義した。一般的な高頻度遺伝的異常を検出するための手法を含むMGFにおけるカットオフ値は0.40であった。
患者の臨床病理学的背景因子
患者の個体群統計及び臨床的特徴を表2に示した(表2)。死亡までの追跡期間中、18人の患者が少なくとも1回のドセタキセル又はドセタキセルを含む化学療法を受けた。全例群における全生存及び癌特異的生存の中央値はそれぞれ4.62及び4.77年であった。
MGFを用いた最初のスクリーニングにおいてSNPの数を176までに狭め、その後FDR基準に基づく2回目スクリーニングにおいて、最終的に上位14のSNPを選択した(表3)。全てのSNPについてハーディ・ワインベルグ平衡を前提とした。選択したSNPは6つの遺伝子、すなわちXRCC4(X−ray repair complementing defective repair in Chinese hamster cells 4)、PSM1(postmeiotic segregation increased 1)、GATA結合タンパク質3(GATA3)、インターロイキン13(IL13)、カスパーゼ8(CASP8)、及びIGF1に局在した(表3)。6つ中4つの複数の候補SNPを含む遺伝子においては、SNPは互いに高いLDを示した(XRCC4及びIL13におけるD'は1.000、PMS1においては0.985〜1.000、並びにGATA3においては0.9862〜1.000であった)。
さらに、上記6個の候補遺伝子から1個ずつ選択した6個の代表SNPから、癌特異的生存(CSS)への関与がより大きい3個のSNP(XRCC4:2891980, PMS1:rs256550, GATA3:rs570730)に絞り込んで、同様の解析を行った。これらのSNPにおける危険遺伝子型の個数によって患者を2群、すなわち0-1個と2-3個に分けて比較した結果、CSSの中央値は7.6年と3.7年と2-3個の危険遺伝型を有する患者群において有意に生存期間が短縮していた(P = 0.000955)(図3)。5年CSSは、それぞれ59.0%、35.0%であった。
Claims (6)
- 前立腺癌患者から採取したゲノミックDNAについて、
(1) XRCC4遺伝子中のSNPであるrs2891980が(i)ggであるか(ii)ag又はaaであるか、
(3) PMS1遺伝子中のSNPであるrs256550が(i)gg又はagであるか(ii)aaであるか、
及び
(11) GATA3遺伝子中のSNPであるrs570730が(i)gg又はagであるか(ii)aaであるか、
である3種類のSNPを調べることを含み、上記(1)、(3)、(11)のそれぞれにおいて、(i)の場合に予後が不良であることを示し、予後不良なSNPの数が多いほど予後が不良であることを示す、前立腺癌の予後の予測方法。 - 前記(1)、(3)及び(11)に加え、さらに
(8) IL13遺伝子中のSNPであるrs1295686が(i)aa若しくはagであるか(ii)ggであるか、又は同遺伝子中のSNPであるrs20541が(i)aa若しくはagであるか(ii)ggであるか、
(10) IGF1遺伝子中のSNPであるrs2162679が(i)gg又はagであるか(ii)aaであるか、及び
(14) CASP8遺伝子中のSNPであるrs2293554が(i)aaであるか(ii)ac又はccであるか、
である6種類のSNPを調べることを含み、予後不良なSNPの数が多いほど予後が不良であることを示す、請求項1記載の方法。 - 前記6種類のSNPのうち、予後不良なSNPの数が(1)0個又は1個、(2)2個又は3個、(3)4個〜6個の3群に分け、どの群に属するかに基づいて予後を予測する請求項2記載の方法。
- 前記予後は、生命予後である請求項1〜3のいずれか1項に記載の方法。
- 前記前立腺癌患者は、前立腺癌が骨転移している患者である請求項1〜4のいずれか1項に記載の方法。
- 前記ゲノミックDNAは、血液から採取されたものである請求項1〜5のいずれか1項に記載の方法。
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