JP5855332B2 - 広い濃度範囲にわたる複数アナライトの光回折による測定 - Google Patents
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Description
「追加成分」は、他の物質、化合物、もしくは分子を含有する複合体に組み入れられる、任意の物質、化合物もしくは分子を意味し、たとえば、複合体は追加成分、結合剤、およびアナライトを含有する。追加成分は、アナライトと結合剤との結合によって引き起こされる光回折を増強することができるが、これは、アナライト上のまたはアナライトと結合している酵素基質の沈澱を生じることによるものであり、それによって、光回折を増幅することができる回折パターン上に、より多量の物質が沈殿する。
本発明は、たとえばミリモルからピコモルにわたる、さまざまな濃度を有するサンプル中の複数のアナライトを、並行して測定するためのデバイス、方法、およびキットを提供する。本発明者らは、単一サンプル中に100万倍以上異なる濃度で存在する、2つのアナライトの並行測定を実証した。本発明はまた、疾患の診断および臨床的評価を容易にする目的で、患者由来サンプルにおいて、さまざまなバイオマーカーの存在を評価するために使用することができる、キットおよびデバイスを提供する。
本発明の方法は2つの技術、すなわち回折格子に基づく光回折および固定化された捕捉表面、を用いる。この組み合わせは、蛍光標識を用いずに分子の結合事象を検出するための、高感度で非常に簡単な手法をもたらす。
任意の数の別々のアナライトを、本発明により検出することができる。典型的なアナライトには、バイオマーカーおよびバイオ分子、たとえば、DNA、RNA、マイクロRNA、ポリヌクレオチドおよびそれらのホモログ、タンパク質もしくは脂質、ならびにより大きなアセンブリー、たとえばビリオンもしくは全細胞がある。特に興味深いのは、たとえば、C-ペプチド、糖化ヘモグロビン、リポタンパク質、低密度リポタンパク質(LDL)、高密度リポタンパク質(HDL)、サイトカイン、IL-6、TSH、抗TPO抗体、ホルモン、C-反応性タンパク質(CRP)、ゲルゾリン、およびコペプチンなどのバイオマーカーである。
直接検出法および増幅(間接)検出法はいずれも、本発明のデバイス、キット、および方法を用いて行うことができるが、これは広いダイナミックレンジ、つまりピコモルからミリモル濃度にわたって、複数のアナライトを並行して定量的に測定することを可能にする。典型的には、1つのアナライトの検出が直接的であり、別のアナライトの検出は間接的である。メソッド開発が迅速化されているので、プラットフォームへのおよびプラットフォームからのアッセイ移動およびアッセイの実行は、いっそう簡単になっている。
いくつかの典型的なデバイスを本発明に使用することができる。たとえば、プリズムを組み込んだ単一の反応チャンバーを有するデバイスは、1つもしくは2つのアナライトのアッセイに適したコンパクトなデバイスに有用である。図1は、光学素子を組み込んだディスポーザブル反応容器10を有する、こうしたデバイスを示す。反応容器10は、ウェルもしくはチャンバー14を囲むハウジング12を備えてなる。ハウジング12は、内底表面16を有し、その上にあらかじめ選択された、アナライト結合剤のパターン18が形作られている。ハウジング12の外底の表面20はプリズム22であり、これはハウジング12の残り部分と一体的に形成されている。一体化されたプリズム22を有するハウジング12は、任意の適当なプラスチック、一般に、プリズム22を透過してパターンを照射するために用いられる波長では透明であるプラスチックで製造することができる。
本発明は、結合剤とアナライトとの間のバイオ分子結合事象を検出するために、センサー、たとえば、フロースルーセンサーを使用する。広範な用途に対処するために、いくつかの最適化された結合表面が利用できる。本発明のデバイスはそのディスポーザブルデザインゆえに、複雑な生物学的サンプルの複数の成分であるアナライトにとって理想的である。
ビオチン化した結合剤、たとえば、ビオチン化抗体もしくはポリヌクレオチドを本発明で用いるデバイスの表面上に高い親和性で固定化するために、センサー表面上に固定化されたアビジン基を使用する。
プロテインGはヒトおよびウサギ免疫グロブリン分子のFc領域に選択的に結合し、結合剤であるヒトおよびウサギ抗体の、本発明で使用されるデバイス表面上への方向性のそろった固定化を可能にする。
GAM-Fcは、マウス抗体のFc領域に効率よく結合し、結合剤、たとえばマウス抗体の、本発明で使用されるデバイス表面上への方向性のそろった固定化を可能にする。GAM-Fc表面は、抗体の性質検討およびイムノアッセイの用途に適している。
アミン反応性表面上に固定化されたカルボキシレート基を用いて、結合剤を、アミンカップリング反応を介して、本発明に用いるデバイスの表面に共有結合的に、たとえばアミド結合により連結させることができる。タンパク質、ペプチド、核酸および他のバイオ分子を固定化することができる。
ヒドラジン、ヒドロキシルアミン、チオール、カルボン酸、エポキシド、トリアルコキシシラン、ジアルコキシシラン、およびクロロシランといった他の典型的な反応性結合基を、本発明で使用されるデバイスの表面に付けることができるが、その結果、結合剤はそうした結合基と化学結合を形成して、結合剤をデバイス表面に固定化することができる。
本発明者らは、ストレプトアビジンでコーティングされた回折光学センサー(DOT(商標)、Axela Biosciences)を利用したが、このセンサーの別々の2カ所に1)ビオチン化ロバ抗ウサギ抗体(SPOT1)および2)ビオチン化ロバ抗ヤギ抗体(SPOT2)をスポットした(図3)。次の3つの成分、すなわちA) SPOT1でロバ抗ウサギ抗体の標的アナライトとなるウサギ抗akt抗体、B) SPOT2の標的アナライトとなるヤギ抗マウス抗体、ならびにC) SPOT2に結合するアナライトから得られるシグナルを増強する役割を果たす西洋ワサビペルオキシダーゼと結合したロバ抗ヤギ抗体、をあらかじめ混合した。
Claims (63)
- 第1のアナライトの濃度が、第2のアナライトの濃度より少なくとも100倍高い、サンプル中の複数のアナライトを並行して検出する方法であって、
a) 第1のアナライトが特異的に結合する第1の固定化された結合剤、および第2のアナライトが特異的に結合する第2の固定化された結合剤を有するデバイスと前記サンプルとを接触させること、ここで前記結合剤はそれぞれ、第1もしくは第2のアナライトがその結合剤に結合したときに光回折が可能となるパターンで配置されている、ならびに
b) 前記パターンのそれぞれから前記第1のアナライトおよび第2のアナライトの、第1および第2の固定化された結合剤への結合による光回折を測定して第1および第2のアナライトの存在または不在を検出すること、ここで前記第1のアナライトおよび第2のアナライトの少なくとも1つの結合が、前記光回折を増幅する追加成分を用いることにより間接的に測定される、
を含んでなる前記方法。 - 前記サンプル中のアナライトの濃度を測定することをさらに含んでなる、請求項1に記載の方法。
- 前記第1もしくは第2のアナライトと、前記第1もしくは第2の結合剤との結合速度を算定することをさらに含んでなる、請求項1に記載の方法。
- 前記第1もしくは第2のアナライトと、前記第1もしくは第2の結合剤との結合定数を算定することをさらに含んでなる、請求項1に記載の方法。
- 前記第1もしくは第2のアナライトがDNAを含んでなる、請求項1に記載の方法。
- 前記第1もしくは第2のアナライトがRNAを含んでなる、請求項1に記載の方法。
- 前記第1もしくは第2のアナライトがタンパク質を含んでなる、請求項1に記載の方法。
- 前記第1もしくは第2のアナライトが脂質を含んでなる、請求項1に記載の方法。
- 前記第1もしくは第2のアナライトがビリオンである、請求項1に記載の方法。
- 前記第1もしくは第2のアナライトが細胞である、請求項1に記載の方法。
- ステップb)が、前記第1のアナライトの直接結合を測定することを含んでなる、請求項1に記載の方法。
- ステップb)が、前記第2のアナライトの結合を、前記光回折を増幅する追加成分を用いて、間接的に測定することを含んでなる、請求項1に記載の方法。
- 前記追加成分が西洋ワサビペルオキシダーゼである、請求項1に記載の方法。
- 前記追加成分がビーズである、請求項1に記載の方法。
- 前記追加成分がアルカリホスファターゼである、請求項1に記載の方法。
- 前記第1アナライトの濃度が、前記第2アナライトの濃度より少なくとも1,000倍高い、請求項1に記載の方法。
- 前記第1アナライトの濃度が、前記第2アナライトの濃度より少なくとも10,000倍高い、請求項1に記載の方法。
- 前記第1アナライトの濃度が、前記第2アナライトの濃度より少なくとも100,000倍高い、請求項1に記載の方法。
- 前記第1アナライトの濃度が、前記第2アナライトの濃度より少なくとも1,000,000倍高い、請求項1に記載の方法。
- 前記第1アナライトの濃度が、前記第2アナライトの濃度より少なくとも10,000,000倍高い、請求項1に記載の方法。
- 前記第1アナライトの濃度が、前記第2アナライトの濃度より少なくとも100,000,000倍高い、請求項1に記載の方法。
- 前記第1アナライトの濃度が、前記第2アナライトの濃度より少なくとも1,000,000,000倍高い、請求項1に記載の方法。
- 前記サンプル中の前記第1もしくは第2のアナライトの濃度が、100 mg/ml未満である、請求項1に記載の方法。
- 前記サンプル中の前記第1もしくは第2のアナライトの濃度が、10 mg/ml未満である、請求項1に記載の方法。
- 前記サンプル中の前記第1もしくは第2のアナライトの濃度が、1 mg/ml未満である、請求項1に記載の方法。
- 前記サンプル中の前記第1もしくは第2のアナライトの濃度が、100 μg/ml未満である、請求項1に記載の方法。
- 前記サンプル中の前記第1もしくは第2のアナライトの濃度が、10 μg/ml未満である、請求項1に記載の方法。
- 前記サンプル中の前記第1もしくは第2のアナライトの濃度が、1 μg/ml未満である、請求項1に記載の方法。
- 前記サンプル中の前記第1もしくは第2のアナライトの濃度が、100 ng/ml未満である、請求項1に記載の方法。
- 前記サンプル中の前記第1もしくは第2のアナライトの濃度が、10 ng/ml未満である、請求項1に記載の方法。
- 前記サンプル中の前記第1もしくは第2のアナライトの濃度が、1 ng/ml未満である、請求項1に記載の方法。
- 前記サンプル中の前記第1もしくは第2のアナライトの濃度が、100 pg/ml未満である、請求項1に記載の方法。
- 前記サンプル中の前記第1もしくは第2のアナライトの濃度が、10 pg/ml未満である、請求項1に記載の方法。
- 前記サンプル中の前記第1もしくは第2のアナライトの濃度が、1 pg/ml未満である、請求項1に記載の方法。
- 前記第1もしくは第2の結合剤がタンパク質を含んでなる、請求項1に記載の方法。
- 前記タンパク質が抗体である、請求項35に記載の方法。
- 前記第1もしくは第2の結合剤がポリヌクレオチドである、請求項1に記載の方法。
- 前記第1もしくは第2の結合剤がビオチン-アビジン、またはビオチン-ストレプトアビジン相互作用により固定化される、請求項1に記載の方法。
- 前記第1もしくは第2の結合剤がプロテインGを介して前記デバイス上に固定化される、請求項1に記載の方法。
- 少なくとも1つの前記結合剤が、ヤギ抗マウス-Fc(GAM-Fc)を介して前記デバイス上に固定化された抗体である、請求項1に記載の方法。
- 少なくとも1つの前記結合剤が、アミド結合を介して前記デバイス上に固定化される、請求項1に記載の方法。
- 前記デバイスが、第3のアナライトと選択的に結合する第3の結合剤を含んでなり、前記第3のアナライトの結合を測定する、請求項1に記載の方法。
- 前記デバイスが、第4のアナライトと選択的に結合する第4の結合剤を含んでなり、前記第4のアナライトの結合を測定する、請求項1に記載の方法。
- 前記第1もしくは第2のアナライトがC-ペプチドである、請求項1に記載の方法。
- 前記第1もしくは第2のアナライトが糖化ヘモグロビンである、請求項1に記載の方法。
- 前記第1もしくは第2のアナライトがリポタンパク質である、請求項1に記載の方法。
- 前記第1もしくは第2のアナライトが低密度リポタンパク質(LDL)である、請求項46に記載の方法。
- 前記第1もしくは第2のアナライトが高密度リポタンパク質(HDL)である、請求項46に記載の方法。
- 前記第1もしくは第2のアナライトがサイトカインである、請求項1に記載の方法。
- 前記第1もしくは第2のアナライトがIL-6である、請求項49に記載の方法。
- 前記第1もしくは第2のアナライトがTSHである、請求項1に記載の方法。
- 前記第1もしくは第2のアナライトが抗TPO抗体である、請求項1に記載の方法。
- 前記第1もしくは第2のアナライトがホルモンである、請求項1に記載の方法。
- 前記第1もしくは第2のアナライトがCRPである、請求項1に記載の方法。
- 前記第1もしくは第2のアナライトがゲルゾリンである、請求項1に記載の方法。
- 前記第1もしくは第2のアナライトがコペプチンである、請求項1に記載の方法。
- 前記第1もしくは第2のアナライトがNT-proBNPである、請求項1に記載の方法。
- デバイス、ならびに追加成分を含んでなる、糖尿病診断用キット、ここで前記デバイスはC-ペプチドと特異的に結合する第1の固定化された結合剤、ならびに糖化ヘモグロビンと特異的に結合する第2の固定化された結合剤を有し、この前記結合剤はそれぞれ、前記C-ペプチドもしくは前記糖化ヘモグロビンがそれに結合したときに光回折が可能となるパターンで配置されており、前記光回折は前記追加成分を用いて増幅可能であり、前記デバイスは濃度が少なくとも100倍異なるC-ペプチド及び糖化ヘモグロビンを検出することができ、前記追加成分は前記C-ペプチドもしくは前記糖化ヘモグロビンの結合により引き起こされる光回折を増幅することができる、前記糖尿病診断用キット。
- デバイス、ならびに追加成分を含んでなる、心臓血管疾患診断用キット、ここで前記デバイスはリポタンパク質、低密度脂質(LDL)、高密度脂質(HDL)、サイトカインおよびIL-6からなる群から選択される第1のアナライトと特異的に結合する第1の固定化された結合剤、ならびにリポタンパク質、低密度脂質(LDL)、高密度脂質(HDL)、サイトカインおよびIL-6からなる群から選択される第2のアナライトと特異的に結合する第2の固定化された異なる結合剤を有し、前記結合剤はそれぞれ、前記第1もしくは第2のアナライトがそれに結合したときに光回折が可能となるパターンで配置されており、前記デバイスは濃度が少なくとも100倍異なる前記第1のアナライトおよび前記第2のアナライトを検出することができ、前記光回折は前記追加成分を用いて増幅可能であり、前記追加成分は前記第1もしくは第2のアナライトの結合によって引き起こされる光回折を増幅することができるものである、前記心臓血管疾患診断用キット。
- デバイス、ならびに追加成分を含んでなる、甲状腺疾患診断用キット、ここで前記デバイスは、TSHと特異的に結合する第1の固定化された結合剤、ならびに抗TPO抗体と特異的に結合する第2の固定化された結合剤を有し、前記結合剤はそれぞれ、前記TSHもしくは前記抗TPO抗体がそれに結合したときに光回折が可能なパターンで配置されており、前記デバイスは濃度が少なくとも100倍異なるTSHおよび抗TPO抗体を検出することができ、前記光回折は前記追加成分を用いて増幅可能であり、前記追加成分は前記TSHもしくは前記抗TPO抗体の結合によって引き起こされる光回折を増幅することができるものである、前記甲状腺疾患診断用キット。
- デバイス、ならびに追加成分を含んでなる、キット、ここで前記デバイスはホルモンと特異的に結合する第1の固定化された結合剤、ならびに別のホルモンと特異的に結合する第2の固定化された結合剤を有し、前記結合剤はそれぞれ、第1もしくは第2のホルモンがそれに結合したときに光回折が可能となるパターンで配置されており、前記デバイスは濃度が少なくとも100倍異なる前記ホルモンおよび前記別のホルモンを検出することができ、前記光回折は前記追加成分を用いて増幅可能であり、前記追加成分は前記第1もしくは第2のホルモンの結合によって引き起こされる光回折を増幅することができるものである、前記キット。
- デバイス、ならびに追加成分を含んでなる、敗血症診断用キット、ここで前記デバイスはサイトカイン、CRP、ゲルゾリン、およびコペプチンからなる群から選択される第1のアナライトと特異的に結合する第1の固定化された結合剤、ならびにサイトカイン、CRP、ゲルゾリン、およびコペプチンからなる群から選択される第2のアナライトと特異的に結合する第2の固定化された別の結合剤を有し、前記結合剤はそれぞれ、前記第1もしくは第2のアナライトがそれに結合したときに光回折が可能となるパターンで配置されており、前記デバイスは濃度が少なくとも100倍異なる前記第1のアナライトおよび前記第2のアナライトを検出することができ、前記光回折は前記追加成分を用いて増幅可能であり、前記追加成分は前記第1もしくは第2のアナライトの結合によって引き起こされる光回折を増幅することができるものである、前記敗血症診断用キット。
- デバイス、ならびに追加成分を含んでなる、心臓血管疾患診断用キット、ここで前記デバイスはCRPと特異的に結合する第1の固定化された結合剤、ならびにNT-proBNPと特異的に結合する第2の固定化された別の結合剤を有し、前記結合剤はそれぞれ、前記CRPもしくはNT-proBNPがそれに結合したときに光回折が可能となるパターンで配置されており、前記光回折は前記追加成分を用いて増幅可能であり、前記デバイスは濃度が少なくとも100倍異なる前記CRPおよびNT-proBNPを検出することができ、前記追加成分は前記CRPもしくはNT-proBNPの結合によって引き起こされる光回折を増幅することができるものである、前記心臓血管疾患診断用キット。
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