JP5854537B2 - 肺炎球菌表面タンパク質aを含む肺炎球菌ワクチン - Google Patents
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Description
2000年に米国で小児用ワクチンとして無毒化ジフテリアトキシン(CRM197)をポリサッカライド抗原に結合させた7価肺炎球菌コンジュゲートワクチン(PCV7)が導入された。PCV7導入後にワクチン含有の7血清型の肺炎球菌による侵襲性感染症は明らかに減少したものの、小児および成人における非ワクチン含有血清型である血清型19AなどによるIPD症例の増加の問題が浮上してきた。このため、2010年にPCV7にさらに6血清型の莢膜多糖体を抗原として追加した13価肺炎球菌コンジュゲートワクチン(PCV13)が導入され、既に米国では小児、成人において承認されている。
非特許文献12では、ファミリー1クレード1のPspAとファミリー2クレード4のPspAとの融合タンパク質、およびファミリー1クレード1のPspAとファミリー2クレード3のPspAとの融合タンパク質のワクチン効果が検討されている。また、非特許文献13では、ファミリー1クレード2のPspAとファミリー2クレード4のPspAとの融合タンパク質のワクチン効果が検討されている。しかし、これら2つの文献に記載のPspA融合タンパク質については、クレード5および6のPspAを発現する肺炎球菌に対するワクチン効果や、広範囲の臨床分離肺炎球菌株に対するワクチン効果は評価されておらず、未だ実用化されたとの報告はない。
[1]少なくともファミリー1の肺炎球菌表面タンパク質A(ただし、肺炎球菌Rx1株由来の肺炎球菌表面タンパク質Aおよび肺炎球菌St435/96株由来の肺炎球菌表面タンパク質Aを除く)の全長またはそのフラグメントと、ファミリー2の肺炎球菌表面タンパク質Aの全長またはそのフラグメントとを含む融合タンパク質を含有することを特徴とする肺炎球菌ワクチン。
[2]ファミリー1の肺炎球菌表面タンパク質Aがクレード2であることを特徴とする前記[1]に記載の肺炎球菌ワクチン。
[3]融合タンパク質が、以下の(1)〜(3)のいずれかである前記[2]に記載の肺炎球菌ワクチン。
(1)少なくともファミリー1クレード2の肺炎球菌表面タンパク質Aとファミリー2クレード3の肺炎球菌表面タンパク質Aとを含む融合タンパク質
(2)少なくともファミリー1クレード2の肺炎球菌表面タンパク質Aとファミリー2クレード4の肺炎球菌表面タンパク質Aとを含む融合タンパク質
(3)少なくともファミリー1クレード2の肺炎球菌表面タンパク質Aとファミリー2クレード5の肺炎球菌表面タンパク質Aとを含む融合タンパク質
[4]融合タンパク質が、以下の(4)〜(6)のいずれかである前記[3]に記載の肺炎球菌ワクチン。
(4)ファミリー1クレード2の肺炎球菌表面タンパク質Aとファミリー2クレード3の肺炎球菌表面タンパク質Aからなる融合タンパク質
(5)ファミリー1クレード2の肺炎球菌表面タンパク質Aとファミリー2クレード4の肺炎球菌表面タンパク質Aからなる融合タンパク質
(6)ファミリー1クレード2の肺炎球菌表面タンパク質Aとファミリー2クレード5の肺炎球菌表面タンパク質Aからなる融合タンパク質
[5]肺炎球菌表面タンパク質Aのフラグメントが、少なくともプロリンリッチ領域の全部または一部を含むことを特徴とする前記[1]〜[4]のいずれかに記載の肺炎球菌ワクチン。
[6]肺炎球菌表面タンパク質Aのフラグメントが、プロリンリッチ領域の全部または一部およびそれに隣接するα−へリックス領域の全部または一部からなることを特徴とする前記[5]に記載の肺炎球菌ワクチン。
[7]ファミリー1クレード2の肺炎球菌表面タンパク質Aが、D39、WU2、E134、EF10197、EF6796、BG9163およびDBL5からなる群より選択される肺炎球菌株由来であることを特徴とする前記[2]に記載の肺炎球菌ワクチン。
[8]ファミリー2クレード3の肺炎球菌表面タンパク質Aを発現する肺炎球菌が、TIGR4、BG8090またはAC122由来であり、ファミリー2クレード4の肺炎球菌表面タンパク質Aが、EF5668、BG7561、BG7817またはBG11703由来であり、ファミリー2クレード5の肺炎球菌表面タンパク質Aが、ATCC6303またはKK910由来であることを特徴とする前記[3]に記載の肺炎球菌ワクチン。
[9]融合タンパク質が、配列番号1、3もしくは5で表されるアミノ酸配列と同一または実質的に同一のアミノ酸配列からなることを特徴とする前記[1]に記載の肺炎球菌ワクチン。
[10]少なくともファミリー1クレード2の肺炎球菌表面タンパク質Aの全長またはそのフラグメントと、クレード3、クレード4およびクレード5からなる群より選択されるファミリー2の肺炎球菌表面タンパク質Aの全長またはそのフラグメントとを含有することを特徴とする肺炎球菌ワクチン。
[11]含有する肺炎球菌表面タンパク質Aが、以下の(i)〜(iii)のいずれかである前記[10]に記載の肺炎球菌ワクチン。
(i)ファミリー1クレード2およびファミリー2クレード3のみ
(ii)ファミリー1クレード2およびファミリー2クレード4のみ
(iii)ファミリー1クレード2およびファミリー2クレード5のみ
[12]アジュバントを含むことを特徴とする前記[1]〜[11]のいずれかに記載の肺炎球菌ワクチン。
[13]肺炎球菌以外の病原体に対するワクチン成分を含むことを特徴とする前記[1]〜[12]のいずれかに記載の肺炎球菌ワクチン。
本発明は、少なくともファミリー1のPspAの全長またはそのフラグメントと、ファミリー2のPspAの全長またはそのフラグメントとを含む融合タンパク質を含有する肺炎球菌ワクチンを提供する。ただし、前記非特許文献13に記載のファミリー1クレード2のPspAとファミリー2クレード4のPspAとの融合タンパク質に用いられた肺炎球菌Rx1株由来のPspA(ファミリー1クレード2)を含む融合タンパク質は本発明から除かれる。また、前記非特許文献12に記載の融合タンパク質において、ファミリー1クレード1のPspAとして用いられた肺炎球菌St435/96株(非特許文献12およびMiyaji EN et al., Infect Immun. 70: 5086-5090, 2002.のTABLE 1参照)由来のPspA(ファミリー1クレード1)を含む融合タンパク質も本発明から除かれる。肺炎球菌St435/96株のPspAをコードする遺伝子の一部およびそのアミノ酸配列は、アクセッション番号AY082387でGenBank等のデータベースに登録されている。本明細書の以下の記載において、「ファミリー1のPspA」にはRx1株およびSt435/96株由来のPspAは含まれない。
(1)少なくともファミリー1クレード2のPspAとファミリー2クレード3のPspAとを含む融合タンパク質
(2)少なくともファミリー1クレード2のPspAとファミリー2クレード4のPspAとを含む融合タンパク質
(3)少なくともファミリー1クレード2のPspAとファミリー2クレード5のPspAとを含む融合タンパク質
さらに好ましくは以下の(4)〜(6)の融合タンパク質である。
(4)ファミリー1クレード2のPspAとファミリー2クレード3のPspAからなる融合タンパク質
(5)ファミリー1クレード2のPspAとファミリー2クレード4のPspAからなる融合タンパク質
(6)ファミリー1クレード2のPspAとファミリー2クレード5のPspAからなる融合タンパク質
また、ファミリー2のPspAはクレード3であることが好ましい。したがって、本発明のワクチンとしては、上記(1)または(4)の融合タンパク質を含有することが好ましい。
さらに、本発明の融合タンパク質は、配列番号1、3もしくは5で表されるアミノ酸配列と同一または実質的に同一のアミノ酸配列からなることが好ましい。なかでも配列番号5で表されるアミノ酸配列と同一または実質的に同一のアミノ酸配列からなる融合タンパク質がより好ましい。
配列番号3で表されるアミノ酸配列は、D39由来PspAとATCC6303由来PspAとの融合タンパク質であり、N末端側からポリヒスチジンタグを含むベクター由来配列、D39のPspAのアミノ酸配列(Accession No. ABJ54172, 619aa)の第32位〜第401位、EcoRI認識塩基配列由来配列、ATCC6303のPspAの部分アミノ酸配列(Accession No. AF071820, 461aa)の第32位〜第461位が順に連結したアミノ酸配列である。
配列番号5で表されるアミノ酸配列は、TIGR4由来PspAとWU2由来PspAとの融合タンパク質であり、N末端側からポリヒスチジンタグを含むベクター由来配列、TIGR4のPspAのアミノ酸配列(Accession No. AAK74303, 744aa)の第32位〜第524位、EcoRI認識塩基配列由来配列、WU2のPspAの部分アミノ酸配列(Accession No. AAF27710, 415aa)の第32位〜第409位が順に連結したアミノ酸配列である。
本発明のワクチンがアジュバントを含む場合、アジュバントの配合量は、本発明の融合タンパク質に対する免疫応答を非特異的に高める量であれば特に限定されず、アジュバントの種類等により適宜選択すればよい。例えば、アルミニウムアジュバント(水酸化アルミニウム)およびCpGを併用する場合、本発明の融合タンパク質に対して質量比でアルミニウムアジュバントが約1〜100倍量、CpGが約1〜50倍量を配合することが好ましい。
経口投与用の液体製剤は、一般的に用いられる希釈剤に溶解、懸濁又は乳化されて製剤化される。希釈剤としては、例えば、精製水、エタノール、それらの混液等が挙げられる。さらにこの液剤は、湿潤剤、懸濁化剤、乳化剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、保存剤、緩衝剤等を含有していてもよい。
本発明のワクチンの投与回数および投与間隔は特に限定されない。例えば、単回投与でもよく、約2日〜約8週間の間隔で複数回投与してもよい。
ワクチン投与量は、投与対象、投与方法などにより異なるが、1回投与量を約0.01μg〜約10mgとすることが好ましく、約0.1μg〜約1mgとすることがより好ましく、約1μg〜約0.1mgとすることがさらに好ましい。
本発明には、本発明のワクチンの有効量を動物に投与することを含む、肺炎球菌感染症の予防または治療方法が含まれる。
1)単一の融合タンパク質抗原のみで広範なタイプの肺炎球菌株に対して効果を示す。
2)タンパク質抗原であることから、キャリアータンパク質との融合ステップが不要であり生産コストが安価である。
3)タンパク質抗原であることから、キャリアータンパク質非存在状態で、小児および成人のどちらに対しても感染防御免疫を誘導できる。
4)単一の融合タンパク質を用いており、複数の抗原を混合する必要性がない。
5)融合タンパク質(ワクチン抗原)1種の精製を行うだけでよく、製造プロセスが容易であり、製造コストが抑制できる。
(i)ファミリー1クレード2およびファミリー2クレード3のみ
(ii)ファミリー1クレード2およびファミリー2クレード4のみ
(iii)ファミリー1クレード2およびファミリー2クレード5のみ
配列番号26で表されるアミノ酸配列は、WU2由来PspA(部分アミノ酸配列を配列番号32に、コードする遺伝子の塩基配列を配列番号33にそれぞれ示す)のα−へリックス領域の全長とプロリンリッチ領域の全長からなるタンパク質であり、WU2のPspAの部分アミノ酸配列(配列番号32)の第32位〜第409位に該当する。
配列番号27で表されるアミノ酸配列は、TIGR4由来PspA(アミノ酸配列を配列番号34に、コードする遺伝子の塩基配列を配列番号35にそれぞれ示す)のα−へリックス領域の全長とプロリンリッチ領域の全長からなるタンパク質であり、TIGR4のPspAのアミノ酸配列(配列番号34)の第32位〜第524位に該当する。
配列番号28で表されるアミノ酸配列は、EF5668由来PspA(アミノ酸配列を配列番号36に、コードする遺伝子の塩基配列を配列番号37にそれぞれ示す)のα−へリックス領域の全長とプロリンリッチ領域の全長からなるタンパク質であり、EF5668のPspAのアミノ酸配列(配列番号36)の第32位〜第454位に該当する。
配列番号29で表されるアミノ酸配列は、ATCC6303由来PspA(部分アミノ酸配列を配列番号38に、コードする遺伝子の塩基配列を配列番号39にそれぞれ示す)のα−へリックス領域の全長とプロリンリッチ領域の全長からなるタンパク質であり、ATCC6303のPspAのアミノ酸配列(配列番号38)の第32位〜第461位に該当する。
本発明は、本発明の融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドを提供する。ポリヌクレオチドは、RNA(例えば、mRNA)の形態、またはDNAの形態(例えば、cDNAまたはゲノムDNA)で存在することができる。ポリヌクレオチドは、二本鎖でもよく一本鎖でもよい。二本鎖の場合は、二本鎖DNA、二本鎖RNAまたはDNAと RNAとのハイブリッドのいずれであってもよい。一本鎖の場合は、コード鎖(センス鎖)または非コード鎖(アンチセンス鎖)のいずれであってもよい。また、本発明のポリヌクレオチドは、その5’側または3’側でタグ標識(タグ配列またはマーカー配列)をコードするポリヌクレオチドに融合されていてもよい。さらに、非翻訳領域(UTR)の配列やベクター配列(発現ベクター配列を含む)などの配列を含むものであってもよい。
本発明は、上記本発明の融合タンパク質を製造するために使用される発現ベクターを提供する。本発明の発現ベクターは、本発明の融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドを含むものであれば特に限定されないが、RNAポリメラーゼの認識配列を有するプラスミドベクター(pSP64、pBluescriptなど)が好ましい。発現ベクターの作製方法としては、プラスミド、ファージ、またはコスミドなどを用いる方法が挙げられるが特に限定されない。ベクターの具体的な種類は限定されず、宿主細胞中で発現可能なベクターを適宜選択することができる。すなわち、宿主細胞の種類に応じて、確実に本発明のポリヌクレオチドを発現させるために適宜プロモーター配列を選択し、これと本発明のポリヌクレオチドを各種プラスミド等に組み込んだベクターを発現ベクターとして用いればよい。本発明の発現ベクターを用いて形質転換された宿主を、培養、栽培または飼育した後、培養物などから慣用的な手法(例えば、濾過、遠心分離、細胞の破砕、ゲル濾過クロマトグラフィー、イオン交換クロマトグラフィー、アフィニティークロマトグラフィーなど)に従って、本発明の融合タンパク質を回収、精製することができる。
本発明は、上記本発明の発現ベクターが導入された形質転換体を提供する。本発明の形質転換体は、細胞、組織または器官だけでなく、生物個体をも含む。また、形質転換の対象となる生物も特に限定されるものではなく、上記宿主細胞として例示した各種微生物、植物または動物が挙げられる。本発明の形質転換体は、本発明の融合タンパク質の製造に好適に使用することができる。これらの形質転換体は、本発明の融合タンパク質を安定的に発現するものであることが好ましいが、一過性に発現するものでもよい。
[1]少なくともファミリー1の肺炎球菌表面タンパク質Aの全長またはそのフラグメントと、ファミリー2の肺炎球菌表面タンパク質Aの全長またはそのフラグメントとを含むことを特徴とする融合タンパク質。
[2]以下の(1)〜(3)のいずれかである前記[1]に記載の融合タンパク質。
(1)ファミリー1クレード2の肺炎球菌表面タンパク質Aとファミリー2クレード3の肺炎球菌表面タンパク質Aからなる融合タンパク質
(2)ファミリー1クレード2の肺炎球菌表面タンパク質Aとファミリー2クレード4の肺炎球菌表面タンパク質Aからなる融合タンパク質
(3)ファミリー1クレード2の肺炎球菌表面タンパク質Aとファミリー2クレード5の肺炎球菌表面タンパク質Aからなる融合タンパク質
[3]ファミリー2の肺炎球菌表面タンパク質Aがクレード3であることを特徴とする前記[1]または[2]に記載の融合タンパク質。
[4]肺炎球菌表面タンパク質Aのフラグメントが、少なくともプロリンリッチ領域の全部または一部を含むことを特徴とする前記[1]に記載の融合タンパク質。
[5]肺炎球菌表面タンパク質Aのフラグメントが、プロリンリッチ領域の全部または一部およびそれに隣接するα−へリックス領域の全部または一部からなることを特徴とする前記[4]に記載の融合タンパク質。
[6]配列番号1、3もしくは5で表されるアミノ酸配列と同一または実質的に同一のアミノ酸配列からなることを特徴とする前記[1]に記載の融合タンパク質。
[7]前記[1]〜[6]のいずれかに記載の融合タンパク質をコードするポリヌクレオチド。
[8]前記[7]に記載のポリヌクレオチドを含む発現ベクター。
[9]前記[8]に記載の発現ベクターが導入された形質転換体。
[10]肺炎球菌ワクチンを製造するための前記[1]〜[6]のいずれかに記載の融合タンパク質の使用。
[11]前記[1]〜[6]のいずれかに記載の融合タンパク質を含むことを特徴とする肺炎球菌ワクチン。
[12]さらにアジュバントを含むことを特徴とする前記[11]に記載の肺炎球菌ワクチン。
[13]前記[1]〜[6]のいずれかに記載の融合タンパク質の有効量を動物に投与することを含む、肺炎球菌感染症の予防または治療方法。
[14]肺炎球菌感染症の予防または治療に使用するための前記[1]〜[6]のいずれかに記載の融合タンパク質。
表3に示した肺炎球菌のうち、D39、TIGR4、EF5668、ATCC6303およびWU2由来のPspAを用いて、図2(A)、(B)および(C)に示した3種類の融合PspAタンパク質を作製した。全ての遺伝子クローニング操作はE.coli DH5αを用いて行った。E.coli DH5αはLB培地(1% bacto tryptone, 0.5% yeast extract, 0.5% NaCl)で培養を行い、必要時には、終濃度30μg/mlとなるようカナマイシンをLB培地に添加した。
(1)融合PspAタンパク質によるマウスの免疫
融合PspAタンパク質(PspA2+4、PspA2+5またはPspA3+2)0.1μgとアジュバント(CpGK3 2.5μgおよびAlum 5.0μg)をLPSフリーのPBSで調製し、6週齢の♀のC57/BL6jマウスに皮下接種した。同じ免疫グループあたり5匹のマウスを用いた。接種は、1週間おきに合計3回行った。最終免疫(3回目の接種)から1週間後に採血し、血清を得た。
肺炎球菌は、PspAクレード1〜6の6種類を用いた。具体的には、クレード1の菌株としてBG9739、クレード2の菌株としてWU2、クレード3の菌株としてTIGR4、クレード4の菌株としてKK1162、クレード5の菌株としてATCC6303、クレード6の菌株としてBG6380を用いた(表3参照)。肺炎球菌は、THY培地(Todd-Hewitt broth supplemented with 0.5% yeast extract)で培養し、対数増殖期の培養液にグリセロールが終濃度25%になるよう添加し、これを−80℃で冷凍保存したものを使用した。
血液寒天培地で一晩培養した肺炎球菌株を、血液寒天培地で4〜5時間継代培養した後、肺炎球菌をPBSにて収集した。約107CFUの肺炎球菌溶液90μlと10μlの免疫血清(同じ免疫グループの混合血清)を37℃で30分間反応させた。さらにFITC標識抗マウスIgGヤギ抗体と反応させた後、洗浄遠心し、菌体に結合する蛍光強度をフローサイトメトリー法で測定した。
結果を図4に示した。結合率は、菌数10000個当たりの免疫血清中IgG結合菌数を%で表した。PspA3+2の免疫血清は、クレード1〜5のいずれの肺炎球菌株に対しても高い結合性を示した。PspA2+4およびPspA2+5の免疫血清は、クレード3のTIGR4に対しては若干低い結合性を示したが、これ以外のクレードの肺炎球菌株に対しては、高い結合性を示した。クレード6のBG6380に対しては、PspA2+5が高い結合性を示した。
(1)実験方法
実施例2と同様の方法でマウスに融合PspAタンパク質の免疫を行った。アジュバント単独投与マウスを陰性コントロールとした。最終免疫(3回目の接種)の2週間後にマウスにPspAのクレード1〜5を発現する以下の肺炎球菌株(表3参照)を経鼻接種し、マウス致死的肺炎モデルを作製した。マウス一匹に対して、BG9739(クレード1)は2×107CFU、WU2(クレード2)は2×107CFU、TIGR4(クレード3)は5×106CFU、KK1162(クレード4)は1×108CFU、ATCC6303(クレード5)は5×105CFUの致死的な菌量を感染させた。1群の匹数は10匹または8匹(BG9739感染グループのPspA2+5群、KK1162感染グループの陰性コントロール群およびPspA3+2群、ATCC6303感染グループの陰性コントロール群)とした。
免疫マウスへの肺炎球菌感染後、2週間にわたってその生存率を観察した。生存率の違いについてはKaplan−Meier log−rank testを用いて解析を行った。P値が0.05より小さい場合に有意差があるとした。
結果を図5に示した。図5中の*はワクチン投与群におけるマウスの生存率をアジュバント投与群と比較し、有意差が示され、P値が0.05より小さい場合を表し、**は同様の比較で有意差が示され、P地が0.01より小さい場合を表す。(A)はBG9739(クレード1)、(B)はWU2(クレード2)、(C)はTIGR4(クレード3)、(D)はKK1162(クレード4)、(E)はATCC6303(クレード5)の結果である。PspA3+2による免疫マウスでは、PspAクレード1〜5の肺炎球菌株のいずれを感染させた場合でも有意な生存率の改善が認められた。PspA2+4による免疫マウスおよびPspA2+5による免疫マウスでは、PspAクレード2、4または5の肺炎球菌株を感染させた場合に有意な生存率の改善が認められた。
(1)実験方法
実施例2で得られた各融合PspAタンパク質の免疫血清を用いて、免疫血清中IgGの臨床分離肺炎球菌株への結合能を測定した。対象菌株を臨床分離肺炎球菌株に変更した以外、実施例2と同様に行った。
なお、臨床分離肺炎球菌株のPspAファミリーおよびクレードの同定方法は、以下のように行った。すなわち、下記のプライマーLSM12およびSKH2を用いて各臨床分離肺炎球菌株のゲノムDNAをテンプレートとしてPCRを行い、PCR産物のシークエンス解析を行った。プロリンリッチ領域の上流約400bpの塩基配列を、ファミリーおよびクレードが同定されているPspAの塩基配列と比較し、同定を行った(参考文献:Pimenta FC, Ribeiro-Dias F, Brandileone MC et al. 2006. Genetic diversity of PspA types among nasopharyngeal isolates collected during an ongoing surveillance study of children in Brazil. J Clin Microbiol. 44:2838-43.)。
LSM12:CCGGATCCAGCGTCGCTATCTTAGGGGCTGGTT(配列番号17)
SKH2:CCACATACCGTTTTCTTGTTTCCAGCC(配列番号18)
前述したように、肺炎球菌菌体表層に存在するPspAタンパク質に対する免疫血清中IgGの結合が、感染防御効果に必須であることから、肺炎球菌へのIgG結合能を基準に様々な臨床分離肺炎球菌株に対する各融合PspAタンパク質のカバー率を評価した。
結果を図6に示した。図6中、括弧内は使用した臨床分離肺炎球菌株の血清型およびPspAクレードを示す。(A)のPspA2+4による免疫血清、(B)のPspA2+5による免疫血清、(C)のPspA3+2による免疫血清のいずれにおいても、ほぼ全ての臨床分離肺炎球菌株(97.0%)に対するIgG結合能(結合率10%以上)を示した。
(1)各クレードのPspA抗原タンパク質の作製
クレード1〜5の各PspAのα−ヘリックス領域およびプロリンリッチ領域からなるタンパク質を組み換えタンパク質として作製し、抗原タンパク質とした。クレード1としてBG9739、クレード2としてD39、クレード3としてTIGR4、クレード4としてEF5668、クレード5としてATCC6303由来のPspAを使用した。各クレードのPspA抗原タンパク質の発現ベクターを、以下のように作製した。
抗原には、上記により得られたクレード2のPspA抗原タンパク質(PspA2)、クレード3のPspA抗原タンパク質(PspA3)および実施例1で作製した融合PspAタンパク質(PspA3+2)を使用した。6週齢の♀のC57/BL6jマウスを1群あたり5匹ずつ以下の5群に分けた。
・PspA3+PspA2投与群(PspA3 0.05μg、PspA2 0.05μgおよびアジュバントを投与)
・PspA3+2投与群(PspA3+2 0.1μgおよびアジュバントを投与)
・PspA2投与群(PspA2 0.1μgおよびアジュバントを投与)
・PspA3投与群(PspA3 0.1μgおよびアジュバントを投与)
・PspA3+2投与群(PspA3+2 4.0μgを投与)
アジュバントにはCpGK3 2.5μgおよびAlum 5.0μgを用いた。LPSフリーのPBSで抗原溶液を調製し、マウスに皮下接種した。接種は、1週間おきに合計3回行った。最終免疫(3回目の接種)から1週間後に採血し、血清を得た。
各クレードの精製PspA抗原タンパク質を5μg/mlに調製し、96ウェルプレートに100μl/ウェルずつ添加した。これを一晩4℃に静置し、抗原をプレートにコーティングした。プレートをPBST(0.05% Tween20含有PBS)で洗浄し、段階希釈した免疫血清サンプルを50μl/ウェルずつ添加し、37℃で30分間静置した。続いて、各ウェルをPBSTで洗浄し、2000倍に希釈したアルカリホスファターゼ標識抗マウスIgGヤギ抗体を100μl/ウェルずつ添加し、室温、遮光下で45分間静置した。その後、OD405nmの吸光度を測定した。陰性コントロールの吸光度を引いた吸光度が0.1になる希釈倍率をLog2で示し、これを血清中に含まれる抗PspA抗体価とした。
結果を図7に示した。PspA2単独ではクレード3に対する抗体価が低く、PspA3単独ではクレード1、2、4および5に対する抗体価が低くかった。PspA2とPspA3を併用すると、クレード1〜5のいずれに対しても高い抗体価を示した。PspA2とPspA3の融合タンパク質(PspA3+2)は、PspA2とPspA3の併用よりいずれのクレードに対しても同等もしくは高い抗体価を示した。さらにPspA2とPspA3の融合タンパク質(PspA3+2)は、アジュバントを併用しなくても高濃度で免疫することにより、いずれのクレードに対しても高い抗体価を示すことが明らかになった。この結果から、融合PspAタンパク質は、別々のタンパク質としての投与と比較して同等あるいは高い抗体価が得られ、さらにアジュバントを併用しなくても高い抗体価が得られるので、肺炎球菌ワクチンの抗原として非常に有用であることが示された。
アジュバントとして、CpGおよびAlumの併用またはCpGの単独使用における効果について検討した。
(1)マウスの免疫
抗原には実施例1で作製した3種類の融合PspAタンパク質(PspA2+4、PspA2+5、PspA3+2)を使用し、アジュバントにはCpGおよびAlumの併用またはCpGの単独を使用した。以下の6群を設けた。
・PspA2+4 0.1μg+CpGK3 2.5μg
・PspA2+4 0.1μg+CpGK3 2.5μg+Alum 5.0μg
・PspA2+5 0.1μg+CpGK3 2.5μg
・PspA2+5 0.1μg+CpGK3 2.5μg+Alum 5.0μg
・PspA3+2 0.1μg+CpGK3 2.5μg
・PspA3+2 0.1μg+CpGK3 2.5μg+Alum 5.0μg
LPSフリーのPBSで抗原溶液を調製し、マウスに皮下接種した。接種は、1週間おきに合計3回行った。最終免疫(3回目の接種)から1週間後に採血し、血清を得た。
実施例5と同様の方法でELISAを行い、血清中に含まれる抗PspA抗体価を求めた。
(3)結果
結果を図8に示した。図8中の*は、同じクレードのPspA抗原に対するAlum含有群の抗体価がAlum非含有群に比べ有意に高く、P値が0.05より小さい場合を表し、**は同様の比較で有意に高く、P値が0.01より小さい場合を表す。PspA2+4では、Alum非含有条件でクレード2,4,5に対する抗体価が高く、クレード1,3に対する抗体価が低かったが、Alumの添加によってクレード1,3に対する抗体価の上昇が認められた。PspA2+5ではAlum非含有条件で特にクレード1,3に対する抗体価が低く、Alumの添加によってもクレード3に対する抗体価は低値のままであった。PspA3+2ではAlum非含有条件でクレード1に対する抗体価が低値であったが、Alumの添加によって全てのクレードに対する高い抗体価が認められた。この結果から、本条件下では、Alumの添加によってPspAに対する特異抗体価の上昇が確認され、また、融合型PspAが、全てのクレードのPspAに対する高い特異抗体価を誘導することが明らかとなった。
アジュバントとして、CpGとAlumの併用ではなく、Alumを単独で用いた場合の効果について検討した。
(1)マウスの免疫
抗原には実施例1で作製した融合PspAタンパク質(PspA3+2)を使用し、アジュバントにはAlumを使用した。以下の3群を設けた。
・PspA3+2 0.1μg+Alum 5.0μg
・PspA3+2 0.1μg+Alum 25.0μg
・PspA3+2 0.1μg+Alum 50.0μg
LPSフリーのPBSで抗原溶液を調製し、マウスに皮下接種した。接種は、1週間おきに合計3回行った。最終免疫(3回目の接種)から1週間後に採血し、血清を得た。
実施例5と同様の方法でELISAを行い、血清中に含まれる抗PspA抗体価を求めた。
(3)結果
結果を図9に示した。Alum単独の使用でも、クレード1〜5のいずれに対しても高い抗体価を示した。また、投与量を併用の場合と同じ5.0μgにしても、併用の場合とほぼ同等の抗体価を示した。
日本で分離された成人侵襲性肺炎球菌感染症由来の肺炎球菌73株におけるPspAファミリーおよびクレードの分布を調べた。PspAファミリーおよびクレードの同定は、実施例4に記載の方法と同様に、プロリンリッチ領域の上流約400bpの塩基配列を、ファミリーおよびクレードが同定されているPspAの塩基配列と比較することにより行った。
Claims (10)
- 少なくともファミリー1クレード2の肺炎球菌表面タンパク質Aと、クレード3、クレード4およびクレード5からなる群より選択されるファミリー2の肺炎球菌表面タンパク質Aを含む融合タンパク質を非経口投与する肺炎球菌ワクチンであって、
前記ファミリー1の肺炎球菌表面タンパク質Aは、少なくともプロリンリッチ領域とα−へリックス領域を含み生体に対して肺炎球菌感染症の感染防御免疫を誘導できる部分であり、前記ファミリー2の肺炎球菌表面タンパク質Aは、少なくともプロリンリッチ領域とα−へリックス領域を含み生体に対して肺炎球菌感染症の感染防御免疫を誘導できる部分であり、前記融合タンパク質は、前記ファミリー1の肺炎球菌表面タンパク質Aのプロリンリッチ領域と、前記ファミリー2の肺炎球菌表面タンパク質Aのプロリンリッチ領域の2つのプロリンリッチ領域を含むことを特徴とする肺炎球菌ワクチン。 - 融合タンパク質が、以下の(1)〜(3)のいずれかである請求項1に記載の肺炎球菌ワクチン。
(1)ファミリー1クレード2の肺炎球菌表面タンパク質Aとファミリー2クレード3の肺炎球菌表面タンパク質Aからなる融合タンパク質
(2)ファミリー1クレード2の肺炎球菌表面タンパク質Aとファミリー2クレード4の肺炎球菌表面タンパク質Aからなる融合タンパク質
(3)ファミリー1クレード2の肺炎球菌表面タンパク質Aとファミリー2クレード5の肺炎球菌表面タンパク質Aからなる融合タンパク質 - ファミリー1クレード2の肺炎球菌表面タンパク質Aが、D39、WU2、E134、EF10197、EF6796、BG9163およびDBL5からなる群より選択される肺炎球菌株由来であることを特徴とする請求項1または2に記載の肺炎球菌ワクチン。
- ファミリー2クレード3の肺炎球菌表面タンパク質Aを発現する肺炎球菌が、TIGR4、BG8090またはAC122由来であり、ファミリー2クレード4の肺炎球菌表面タンパク質Aが、EF5668、BG7561、BG7817またはBG11703由来であり、ファミリー2クレード5の肺炎球菌表面タンパク質Aが、ATCC6303またはKK910由来であることを特徴とする請求項1〜3のいずれかに記載の肺炎球菌ワクチン。
- 融合タンパク質が、配列番号1、3もしくは5で表されるアミノ酸配列と同一または実質的に同一のアミノ酸配列からなることを特徴とする請求項1に記載の肺炎球菌ワクチン。
- 融合タンパク質が、以下の(4)〜(6)のいずれかである請求項1〜4のいずれかに記載の肺炎球菌ワクチン。
(4)D39由来の肺炎球菌表面タンパク質Aのα−へリックス領域およびプロリンリッチ領域と、EF5668由来の肺炎球菌表面タンパク質Aのα−へリックス領域およびプロリンリッチ領域との融合タンパク質
(5)D39由来の肺炎球菌表面タンパク質Aのα−へリックス領域およびプロリンリッチ領域と、ATCC6303由来の肺炎球菌表面タンパク質Aのα−へリックス領域およびプロリンリッチ領域との融合タンパク質
(6)WU2由来の肺炎球菌表面タンパク質Aのα−へリックス領域およびプロリンリッチ領域と、TIGR4由来の肺炎球菌表面タンパク質Aのα−へリックス領域およびプロリンリッチ領域との融合タンパク質 - 融合タンパク質が前記(6)である請求項6に記載の肺炎球菌ワクチン。
- 融合タンパク質が、配列番号5で表されるアミノ酸配列と同一または実質的に同一のアミノ酸配列からなることを特徴とする請求項5に記載の肺炎球菌ワクチン。
- アジュバントを含むことを特徴とする請求項1〜8のいずれかに記載の肺炎球菌ワクチン。
- 肺炎球菌以外の病原体に対するワクチン成分を含むことを特徴とする請求項1〜9のいずれかに記載の肺炎球菌ワクチン。
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