JP5842254B2 - Egcgまたはメチル化egcgとpde阻害剤との組み合わせ - Google Patents
Egcgまたはメチル化egcgとpde阻害剤との組み合わせ Download PDFInfo
- Publication number
- JP5842254B2 JP5842254B2 JP2012521520A JP2012521520A JP5842254B2 JP 5842254 B2 JP5842254 B2 JP 5842254B2 JP 2012521520 A JP2012521520 A JP 2012521520A JP 2012521520 A JP2012521520 A JP 2012521520A JP 5842254 B2 JP5842254 B2 JP 5842254B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- egcg
- vardenafil
- cells
- cell
- inhibitor
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- WMBWREPUVVBILR-WIYYLYMNSA-N (-)-Epigallocatechin-3-o-gallate Chemical compound O([C@@H]1CC2=C(O)C=C(C=C2O[C@@H]1C=1C=C(O)C(O)=C(O)C=1)O)C(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 WMBWREPUVVBILR-WIYYLYMNSA-N 0.000 title claims description 258
- WMBWREPUVVBILR-UHFFFAOYSA-N GCG Natural products C=1C(O)=C(O)C(O)=CC=1C1OC2=CC(O)=CC(O)=C2CC1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 WMBWREPUVVBILR-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 224
- 229940099471 Phosphodiesterase inhibitor Drugs 0.000 title claims description 26
- SECKRCOLJRRGGV-UHFFFAOYSA-N Vardenafil Chemical group CCCC1=NC(C)=C(C(N=2)=O)N1NC=2C(C(=CC=1)OCC)=CC=1S(=O)(=O)N1CCN(CC)CC1 SECKRCOLJRRGGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 117
- 229960002381 vardenafil Drugs 0.000 claims description 116
- 229940123333 Phosphodiesterase 5 inhibitor Drugs 0.000 claims description 51
- 239000002590 phosphodiesterase V inhibitor Substances 0.000 claims description 51
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 35
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 33
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 27
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 23
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 19
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 18
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 18
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 17
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 13
- 239000002571 phosphodiesterase inhibitor Substances 0.000 claims description 11
- 206010028289 Muscle atrophy Diseases 0.000 claims description 9
- 230000020763 muscle atrophy Effects 0.000 claims description 9
- 201000000585 muscular atrophy Diseases 0.000 claims description 9
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 claims description 8
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims description 8
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims description 8
- 229940123263 Phosphodiesterase 3 inhibitor Drugs 0.000 claims description 8
- 230000007815 allergy Effects 0.000 claims description 8
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims description 8
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims description 8
- 239000002570 phosphodiesterase III inhibitor Substances 0.000 claims description 8
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 claims description 7
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 claims description 7
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 claims description 7
- 229940030275 epigallocatechin gallate Drugs 0.000 claims description 6
- 229930014124 (-)-epigallocatechin gallate Natural products 0.000 description 215
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 197
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 51
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 39
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 37
- 102000002297 Laminin Receptors Human genes 0.000 description 36
- 108010000851 Laminin Receptors Proteins 0.000 description 36
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 33
- GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J Trypan blue Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].C1=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C=C(S([O-])(=O)=O)C(/N=N/C3=CC=C(C=C3C)C=3C=C(C(=CC=3)\N=N\C=3C(=CC4=CC(=CC(N)=C4C=3O)S([O-])(=O)=O)S([O-])(=O)=O)C)=C(O)C2=C1N GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J 0.000 description 33
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 31
- 230000009471 action Effects 0.000 description 29
- 238000010162 Tukey test Methods 0.000 description 24
- 230000022534 cell killing Effects 0.000 description 20
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 20
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 20
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 17
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 16
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 15
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 14
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 description 14
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 14
- 229910021642 ultra pure water Inorganic materials 0.000 description 14
- 239000012498 ultrapure water Substances 0.000 description 14
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 13
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 12
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 12
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 12
- 102000011016 Type 5 Cyclic Nucleotide Phosphodiesterases Human genes 0.000 description 12
- 108010037581 Type 5 Cyclic Nucleotide Phosphodiesterases Proteins 0.000 description 12
- 230000002301 combined effect Effects 0.000 description 12
- 208000007452 Plasmacytoma Diseases 0.000 description 11
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 description 11
- ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 3',5'-cyclic GMP Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=C(NC2=O)N)=C2N=C1 ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 10
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 description 10
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 10
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 10
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 10
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 description 10
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- ZOOGRGPOEVQQDX-UHFFFAOYSA-N cyclic GMP Natural products O1C2COP(O)(=O)OC2C(O)C1N1C=NC2=C1NC(N)=NC2=O ZOOGRGPOEVQQDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 102000004121 Annexin A5 Human genes 0.000 description 9
- 108090000672 Annexin A5 Proteins 0.000 description 9
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 9
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 description 9
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 9
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 9
- 239000012192 staining solution Substances 0.000 description 9
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 9
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 9
- 230000000593 degrading effect Effects 0.000 description 8
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 8
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 8
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 7
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 7
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 6
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 6
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 6
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 6
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 6
- -1 polyphenol compound Chemical class 0.000 description 6
- XJMOSONTPMZWPB-UHFFFAOYSA-M propidium iodide Chemical compound [I-].[I-].C12=CC(N)=CC=C2C2=CC=C(N)C=C2[N+](CCC[N+](C)(CC)CC)=C1C1=CC=CC=C1 XJMOSONTPMZWPB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 6
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 5
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 5
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 5
- 210000005105 peripheral blood lymphocyte Anatomy 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 5
- 238000003026 viability measurement method Methods 0.000 description 5
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 4
- 244000269722 Thea sinensis Species 0.000 description 4
- 102000002689 Toll-like receptor Human genes 0.000 description 4
- 108020000411 Toll-like receptor Proteins 0.000 description 4
- 239000012148 binding buffer Substances 0.000 description 4
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 4
- 235000009569 green tea Nutrition 0.000 description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 4
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 4
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 4
- 210000003606 umbilical vein Anatomy 0.000 description 4
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 3
- 101000669447 Homo sapiens Toll-like receptor 4 Proteins 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- 102000004861 Phosphoric Diester Hydrolases Human genes 0.000 description 3
- 108090001050 Phosphoric Diester Hydrolases Proteins 0.000 description 3
- 239000006146 Roswell Park Memorial Institute medium Substances 0.000 description 3
- 102100039360 Toll-like receptor 4 Human genes 0.000 description 3
- 230000003698 anagen phase Effects 0.000 description 3
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 3
- 230000001640 apoptogenic effect Effects 0.000 description 3
- 230000005880 cancer cell killing Effects 0.000 description 3
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 238000012137 double-staining Methods 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 3
- VVDXNJRUNJMYOZ-DHXVBOOMSA-N (2R,3S)-EHNA hydrochloride Chemical compound Cl.N1=CN=C2N([C@H]([C@@H](C)O)CCCCCC)C=NC2=C1N VVDXNJRUNJMYOZ-DHXVBOOMSA-N 0.000 description 2
- WEEMDRWIKYCTQM-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethoxybenzenecarbothioamide Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1C(N)=S WEEMDRWIKYCTQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012103 Alexa Fluor 488 Substances 0.000 description 2
- 208000005623 Carcinogenesis Diseases 0.000 description 2
- 235000005956 Cosmos caudatus Nutrition 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N all-trans-retinoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N 0.000 description 2
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 2
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036952 cancer formation Effects 0.000 description 2
- 231100000504 carcinogenesis Toxicity 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 2
- FBSFWRHWHYMIOG-UHFFFAOYSA-N gallic acid methyl ester Natural products COC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 FBSFWRHWHYMIOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- IBKQQKPQRYUGBJ-UHFFFAOYSA-N methyl gallate Natural products CC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 IBKQQKPQRYUGBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 229940056360 penicillin g Drugs 0.000 description 2
- 235000013824 polyphenols Nutrition 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 229930002330 retinoic acid Natural products 0.000 description 2
- BNRNXUUZRGQAQC-UHFFFAOYSA-N sildenafil Chemical compound CCCC1=NN(C)C(C(N2)=O)=C1N=C2C(C(=CC=1)OCC)=CC=1S(=O)(=O)N1CCN(C)CC1 BNRNXUUZRGQAQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002385 streptomycin sulfate Drugs 0.000 description 2
- YAPQBXQYLJRXSA-UHFFFAOYSA-N theobromine Chemical compound CN1C(=O)NC(=O)C2=C1N=CN2C YAPQBXQYLJRXSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N theophylline Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HJPRDDKCXVCFOH-UHFFFAOYSA-N 1,3-dibutyl-7-(2-oxopropyl)purine-2,6-dione Chemical compound O=C1N(CCCC)C(=O)N(CCCC)C2=C1N(CC(C)=O)C=N2 HJPRDDKCXVCFOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APIXJSLKIYYUKG-UHFFFAOYSA-N 3 Isobutyl 1 methylxanthine Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(CC(C)C)C2=C1N=CN2 APIXJSLKIYYUKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108050007366 40S ribosomal protein SA Proteins 0.000 description 1
- 102100027271 40S ribosomal protein SA Human genes 0.000 description 1
- ZJXVOPCDMXSVJP-UHFFFAOYSA-N 8-methoxy-1-methyl-3-(2-methylpropyl)-7h-purine-2,6-dione Chemical compound CC(C)CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=C(OC)N2 ZJXVOPCDMXSVJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100035882 Catalase Human genes 0.000 description 1
- 108010053835 Catalase Proteins 0.000 description 1
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- 208000010228 Erectile Dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 101000831567 Homo sapiens Toll-like receptor 2 Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000007547 Laminin Human genes 0.000 description 1
- 108010085895 Laminin Proteins 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010057672 Male sexual dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 102000018697 Membrane Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- GZQGUYVURISNFJ-UHFFFAOYSA-N N-(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)-6-methoxy-4-quinazolinamine Chemical compound C1=C2OCOC2=CC(CNC2=NC=NC3=CC=C(C=C32)OC)=C1 GZQGUYVURISNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIAYVIIHMORPSJ-UHFFFAOYSA-N N-cyclohexyl-N-methyl-4-[(2-oxo-1H-quinolin-6-yl)oxy]butanamide Chemical compound C=1C=C2NC(=O)C=CC2=CC=1OCCCC(=O)N(C)C1CCCCC1 UIAYVIIHMORPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004105 Penicillin G potassium Substances 0.000 description 1
- BYPFEZZEUUWMEJ-UHFFFAOYSA-N Pentoxifylline Chemical compound O=C1N(CCCCC(=O)C)C(=O)N(C)C2=C1N(C)C=N2 BYPFEZZEUUWMEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940121836 Phosphodiesterase 1 inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229940121828 Phosphodiesterase 2 inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229940123932 Phosphodiesterase 4 inhibitor Drugs 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012979 RPMI medium Substances 0.000 description 1
- 208000034189 Sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 102100024333 Toll-like receptor 2 Human genes 0.000 description 1
- 102000010861 Type 3 Cyclic Nucleotide Phosphodiesterases Human genes 0.000 description 1
- 108010037543 Type 3 Cyclic Nucleotide Phosphodiesterases Proteins 0.000 description 1
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000272 alkali metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000003579 anti-obesity Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 239000008122 artificial sweetener Substances 0.000 description 1
- 235000021311 artificial sweeteners Nutrition 0.000 description 1
- 210000002469 basement membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 230000003222 cGMP degradation Effects 0.000 description 1
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 1
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001765 catechin Chemical class 0.000 description 1
- ADRVNXBAWSRFAJ-UHFFFAOYSA-N catechin Natural products OC1Cc2cc(O)cc(O)c2OC1c3ccc(O)c(O)c3 ADRVNXBAWSRFAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005487 catechin Nutrition 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 229950002934 cilostamide Drugs 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 229950004687 denbufylline Drugs 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- IZEKFCXSFNUWAM-UHFFFAOYSA-N dipyridamole Chemical compound C=12N=C(N(CCO)CCO)N=C(N3CCCCC3)C2=NC(N(CCO)CCO)=NC=1N1CCCCC1 IZEKFCXSFNUWAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002768 dipyridamole Drugs 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 231100000371 dose-limiting toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000007876 drug discovery Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- GQJUGJHJUZSJLZ-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-ethyl-4-(2-propan-2-ylidenehydrazinyl)pyrazolo[3,4-b]pyridine-5-carboxylate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC(=O)C1=CN=C2N(CC)N=CC2=C1NN=C(C)C GQJUGJHJUZSJLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001943 fluorescence-activated cell sorting Methods 0.000 description 1
- 239000004088 foaming agent Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 238000002523 gelfiltration Methods 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 201000005787 hematologic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000024200 hematopoietic and lymphoid system neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 229960003574 milrinone Drugs 0.000 description 1
- PZRHRDRVRGEVNW-UHFFFAOYSA-N milrinone Chemical compound N1C(=O)C(C#N)=CC(C=2C=CN=CC=2)=C1C PZRHRDRVRGEVNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 231100000956 nontoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229940127084 other anti-cancer agent Drugs 0.000 description 1
- 235000019368 penicillin G potassium Nutrition 0.000 description 1
- 229960001476 pentoxifylline Drugs 0.000 description 1
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000004214 philadelphia chromosome Anatomy 0.000 description 1
- 239000002587 phosphodiesterase IV inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 238000012342 propidium iodide staining Methods 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229960003310 sildenafil Drugs 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000007447 staining method Methods 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 229960000835 tadalafil Drugs 0.000 description 1
- IEHKWSGCTWLXFU-IIBYNOLFSA-N tadalafil Chemical compound C1=C2OCOC2=CC([C@@H]2C3=C([C]4C=CC=CC4=N3)C[C@H]3N2C(=O)CN(C3=O)C)=C1 IEHKWSGCTWLXFU-IIBYNOLFSA-N 0.000 description 1
- 229960004559 theobromine Drugs 0.000 description 1
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 230000005740 tumor formation Effects 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 1
- REZGGXNDEMKIQB-UHFFFAOYSA-N zaprinast Chemical compound CCCOC1=CC=CC=C1C1=NC(=O)C2=NNNC2=N1 REZGGXNDEMKIQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950005371 zaprinast Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
- A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline
- A61K31/353—3,4-Dihydrobenzopyrans, e.g. chroman, catechin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
- C07D311/60—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4 with aryl radicals attached in position 2
- C07D311/62—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4 with aryl radicals attached in position 2 with oxygen atoms directly attached in position 3, e.g. anthocyanidins
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Hematology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Obesity (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Neurology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
[1]エピガロカテキンガレートまたはメチル化エピガロカテキンガレート、またはその医薬的に許容される塩と、ホスホジエステラーゼ阻害剤と、を組み合わせたことを特徴とする薬剤;
[2]がん、アレルギー、肥満、動脈硬化、炎症または筋萎縮の治療で使用するための[1]に記載の薬剤;
[3]67LR陽性の疾患の治療で使用するための[1]または[2]に記載の薬剤;
[4]前記ホスホジエステラーゼ阻害剤がホスホジエステラーゼ3阻害剤またはホスホジエステラーゼ5阻害剤である[1]〜[3]のいずれか一つに記載の薬剤;
[5]前記ホスホジエステラーゼ阻害剤がバルデナフィルである、[1]〜[3]のいずれか一つに記載の薬剤;
[6]エピガロカテキンガレートまたはメチル化エピガロカテキンガレート、またはその医薬的に許容される塩と、とホスホジエステラーゼ阻害剤との組み合わせを患者に投与することを含む、がん、アレルギー、肥満、動脈硬化、炎症または筋萎縮の治療方法;
[7]a)エピガロカテキンガレートまたはメチル化エピガロカテキンガレート、またはその医薬的に許容される塩を含有する第一の単位剤形;
b)ホスホジエステラーゼ阻害剤を含有する第二の単位剤形;及び
c)前記第一の単位剤形及び第二の単位剤形を収容するための容器手段;
を含んでなる、がん、アレルギー、肥満、動脈硬化、炎症または筋萎縮の治療で使用するためのキット。
(1)EGCGとPDE5阻害剤の組み合わせによる細胞増殖抑制作用及び細胞致死作用の検討
ヒト多発性骨髄腫細胞株U266は10% ウシ胎児血清(FCS) (BIOLOGICAL INDUSTRIES)添加RPMI RPMI1640培地(NISSUI PHARMACEUTICAL Co. LTD.、東京)にて37℃、水蒸気飽和した5% CO2条件下で継代、維持した。細胞は対数増殖期で培養維持した。ヒト急性骨髄性白血病細胞株HL60は10% ウシ胎児血清(FCS)添加RPMI 1640培地にて37℃、水蒸気飽和した5% CO2 条件下で継代、維持した。細胞は対数増殖期で培養維持した。培養に使用したRPMI 1640培地は、超純水1LあたりRPMI 1640培地(コスモ・バイオ株式会社、東京)10.4g、HEPES(和光純薬工業株式会社、大阪)2.38g、注射用ペニシリンG カリウム 20万単位(明治製菓株式会社、東京) 0.5vial、硫酸ストレプトマイシン注射用 1g(明治製菓株式会社、東京) 0.1vial、NaHCO3(Nacalai tesque, Inc. Kyoto)2.0gを懸濁した後、フィルター滅菌した。その後、ウシ胎児血清(FCS)をRPMI 1640培地に添加し、細胞培養に使用した。
トリパンブルー法によるEGCGとバルデナフィルの組み合わせによる抗がん作用の検討において用いたトリパンブルーは1%の濃度となるようにPBSに懸濁したものをトリパンブルー染色液とした。用いるPBSは超純水1Lに対し、NaCl 8.0g、KCl 0.2g、Na2HPO4 1.15g、KH2PO40.2gを溶解し調製しオートクレーブ滅菌した。
Annexin V PI重染色法によるEGCGとバルデナフィルの組み合わせによる抗がん作用の検討において用いたヨウ化プロピジウム(PI)染色液はPI(Sigma)を50μg/mLの濃度となるようにPBSに懸濁したものをPI染色液とした。用いたPBSは超純水1Lに対し、NaCl 8.0g、KCl 0.2 g、Na2HPO4 1.15g、KH2PO4 0.2gを溶解し調製しオートクレーブ滅菌した。用いたAnnexin V Binding Bufferは10mM HEPES, 140mM NaCl; 2.5mM CaCl2(Wako); pH 7.4となるよう調整しフィルター滅菌に供した。
ヒト前立腺がん細胞株PC3は10%ウシ胎児血清(FCS)添加RPMI RPMI1640培地にて37℃、水蒸気飽和した5% CO2条件下で継代、維持した。細胞は対数増殖期で培養維持した。培養に使用したRPMI 1640培地は、超純水1LあたりRPMI 1640培地 10.4g、HEPES 2.38g、注射用ペニシリンG カリウム 20万単位 0.5 vial、硫酸ストレプトマイシン注射用 1g 0.1 vial、NaHCO32.0gを懸濁した後、フィルター滅菌した。その後、ウシ胎児血清(FCS)をRPMI 1640培地に添加し、細胞培養に使用した。
(1)多発性骨髄腫細胞に対するEGCGの細胞致死作用(A)及び細胞増殖抑制作用(B)におけるPDE5阻害剤の組み合わせ効果
EGCG抵抗性因子であると考えられるcGMP特異的分解酵素であるPDE5に対する選択的阻害剤(バルデナフィル)によるEGCGの多発性骨髄腫に対する作用の増強について検討を行った。
EGCG抵抗性因子であると考えられるcGMP特異的分解酵素であるPDE5に対する選択的阻害剤(バルデナフィル)によるEGCGの急性骨髄性白血病細胞に対する作用の増強について検討を行った。
EGCG抵抗性因子であると考えられるcGMP特異的分解酵素であるPDE5に対する選択的阻害剤(バルデナフィル)によるEGCGの多発性骨髄腫細胞に対する作用の増強について検討を行った。
EGCG抵抗性因子であると考えられるcGMP特異的分解酵素であるPDE5に対する選択的阻害剤(バルデナフィル)によるEGCGの急性骨髄性白血病細胞に対する作用の増強について検討を行った。
EGCG抵抗性因子であると考えられるcGMP特異的分解酵素であるPDE5に対する選択的阻害剤(バルデナフィル)によるEGCGの多発性骨髄腫細胞に対する作用の増強について検討を行った。
EGCG抵抗性因子であると考えられるcGMP特異的分解酵素であるPDE5に対する選択的阻害剤(バルデナフィル)によるEGCGの急性骨髄性白血病細胞に対する作用の増強について検討を行った。
EGCG抵抗性因子であると考えられるcGMP特異的分解酵素であるPDE5に対する選択的阻害剤(バルデナフィル)によるEGCGの前立腺がんに対する作用の増強について検討を行った。
バルデナフィルによるEGCGの多発性骨髄腫細胞に対する作用の増強について検討を行った。ヒト多発性骨髄腫細胞株RPMI8226を24 well plateに5x104cells/mLとなるように播種し、終濃度が5μMとなるようバルデナフィルを添加し、3時間経過後、EGCGを終濃度が5μMとなるよう添加した。96時間後、トリパンブルー染色法により細胞生存率(A)及び生細胞数(B)を測定した。EGCG、バルデナフィル未添加群をコントロールとし、100%とした。結果を図8に示す(n=3,Tukey’s test,*:P<0.05,***:P<0.001)。
バルデナフィルによるEGCGの患者由来多発性骨髄腫細胞に対する作用の増強について検討を行った。患者由来多発性骨髄腫細胞を24 well plateに5x104cells/mLとなるように播種し、終濃度が5μMとなるようバルデナフィルを添加し、3時間経過後、EGCGを終濃度が5μMとなるよう添加した。96時間後、トリパンブルー染色法により細胞生存率(A)及び生細胞数(B)を測定した。EGCG、バルデナフィル未添加群をコントロールとし、100%とした。結果を図9に示す(n=3,Tukey’s test,***:P<0.001)。
バルデナフィルによるEGCGの形質細胞腫に対する作用の増強について検討を行った。ヒト形質細胞腫ARH77を24 well plateに5x104cells/mLとなるように播種し、終濃度が5μMとなるようバルデナフィルを添加し、3時間経過後、EGCGを終濃度が5μMとなるよう添加した。96時間後、トリパンブルー染色法により細胞生存率(A)及び生細胞数(B)を測定した。EGCG、バルデナフィル未添加群をコントロールとし、100%とした。結果を図10に示す(n=3,Tukey’s test,**:P<0.01,***:P<0.001)。
バルデナフィルによるEGCGの慢性骨髄性白血病細胞に対する作用の増強について検討を行った。ヒト慢性骨髄性白血病細胞株K562を24 well plateに5x104cells/mLとなるように播種し、終濃度が5μMとなるようバルデナフィルを添加し、3時間経過後、EGCGを終濃度が5μMとなるよう添加した。96時間後、トリパンブルー染色法により細胞生存率(A)及び生細胞数(B)を測定した。EGCG、バルデナフィル未添加群をコントロールとし、100%とした。結果を図11に示す(n=3,Tukey’s test,**:P<0.01,***:P<0.001)。
バルデナフィルによるEGCGの乳がん細胞に対する作用の増強について検討を行った。ヒト乳がん細胞株MCF-7を24 well plateに1x104cells/mLとなるように播種し24時間前培養した。その後、終濃度が5μMとなるようバルデナフィルを添加し、3時間経過後、EGCGを終濃度が5μMとなるよう添加した。96時間後、トリパンブルー染色法により生細胞数を測定した。EGCG、バルデナフィル未添加群をコントロールとし、100%とした。結果を図12に示す(n=3,Tukey’s test,***:P<0.001)。
バルデナフィルによるEGCGの胃がん細胞に対する作用の増強について検討を行った。ヒト胃がん細胞株MKN45を24 well plateに1x104cells/mLとなるように播種し24時間前培養した。その後、終濃度が5μMとなるようバルデナフィルを添加し、3時間経過後、EGCGを終濃度が5μMとなるよう添加した。96時間後、トリパンブルー染色法により生細胞数を測定した。EGCG、バルデナフィル未添加群をコントロールとし、100%とした。結果を図13に示す(n=3,Tukey’s test,***:P<0.001)。
バルデナフィルによるEGCGの膵臓がん細胞に対する作用の増強について検討を行った。ヒト膵臓がん細胞株PANC-1を24 well plateに1x104cells/mLとなるように播種し24時間前培養した。その後、終濃度が5μMとなるようバルデナフィルを添加し、3時間経過後、EGCGを終濃度が5μMとなるよう添加した。96時間後、トリパンブルー染色法により細胞生存率(A)及び生細胞数(B)を測定した。EGCG、バルデナフィル未添加群をコントロールとし、100%とした。結果を図14に示す(n=3,Tukey’s test,**:P<0.01,***:P<0.001)。
バルデナフィルによるEGCGの臍帯静脈内皮細胞に対する作用の増強について検討を行った。ヒト臍帯静脈内皮細胞HUVECを24 well plateで5%FCS含有EGM-2培地に2x104cells /mLにて播種し、24時間前培養後した。その後各濃度(0〜5μM)のバルデナフィルを添加したSOD(5U/mL)、Catalase(200U/mL)含有1%FCS RPMI1640培地に置換し、3時間処理した。その後、EGCGを終濃度5μMとなるように添加した。96時間後、トリパンブルー染色法により細胞生存率(A)及び生細胞数(B)を測定した。EGCG、バルデナフィル未添加群をコントロールとし、100%とした。結果を図15に示す(n=3,Tukey’s test)。
バルデナフィルによるEGCGの健常者由来末梢血リンパ球に対する作用の増強について検討を行った。健常者由来末梢血リンパ球PBMCを24 well plateに5x104cells/mLとなるように播種し、終濃度が5μMとなるようバルデナフィルを添加し、3時間経過後、EGCGを終濃度が5μMとなるよう添加した。96時間後、トリパンブルー染色法により細胞生存率(A)及び生細胞数(B)を測定した。EGCG、バルデナフィル未添加群をコントロールとし、100%とした。結果を図16に示す(n=3,Tukey’s test)。
バルデナフィルによるEGCGの形質細胞腫に対する作用の増強について検討を行った。マウス形質細胞腫細胞株MPC11を24 well plateに5x 104cells/mLとなるように播種し、終濃度が5μMとなるようバルデナフィルを添加し、3時間経過後、EGCGを終濃度が5μMとなるよう添加した。96時間後、トリパンブルー染色法により生細胞数を測定した。EGCG、バルデナフィル未添加群をコントロールとし、100%とした。結果を図17(A)に示す(n=3,Tukey’s test,**:P<0.01)。
ヒト多発性骨髄腫細胞株U266を24 well plateに5x104 cells/mLとなるように播種し、終濃度が5μMとなるようバルデナフィルを添加し、3時間後、EGCG 3”メチルまたはEGCG 7メチルを終濃度が5μMとなるよう添加した。96時間後、トリパンブルー染色法により生細胞数を測定した。未添加群をコントロールとし、100%とした。EGCG 3”メチル、EGCG 7メチル、バルデナフィル未添加群をコントロールとし、100%とした。結果を図18に示す(n=3,Tukey’s test,***:P<0.001)。
ヒト前立腺がん細胞株PC3またはヒト膵臓がん細胞株PANC-1を24 well plateに1x104 cells/mLとなるように播種し、24時間前培養した。その後、終濃度が5μMとなるようバルデナフィルを添加し、3時間経過後、EGCG 7メチルを終濃度が5μMとなるよう添加した。96時間後、トリパンブルー染色法により生細胞数を測定した。未添加群をコントロールとし、100%とした。結果を図19に示す(n=3,Tukey’s test,**:P<0.01,***:P<0.001)。
Phosphodiesterase IIIに対する選択的阻害薬であるトレキシンによるEGCGの慢性骨髄性白血病細胞に対する作用の増強について検討を行った。ヒト慢性骨髄性白血病細胞株K562を24 well plateに5x104 cells/mLとなるように播種し、終濃度が5μMとなるようトレキシンを添加し、3時間経過後、EGCGを終濃度が5μMとなるよう添加した。96時間後、トリパンブルー染色法により生細胞数を測定した。EGCG、トレキシン未添加群をコントロールとし、100%とした。結果を図20に示す(n=3,Tukey’s test,***:P<0.001)。
マウスマクロファージ細胞株RAW 264.7を5 mL dishに1×105 cells/mLとなるように播種し、1% FCS-DMEMにて24時間前培養を行った。次にバルデナフィルを5μMとなるように添加し、さらにその3時間後、EGCGをそれぞれ0μM及び10μMとなるように添加した。24時間後に細胞を回収し、Toll-like receptor (TLR)2及びTLR 4発現をウエスタンブロット法を用いて測定した。結果を表1に示す。EGCGはバルデナフィルと併用することでTLR2及びTLR4の発現量を顕著に低下させた。
以上の結果から、PDE3阻害剤及びPDE5阻害剤がEGCGの抗がん作用の増強剤として有効で有ることが判明した。また、EGCGとPDE5阻害剤の併用が67LR陽性がんに対する分子標的薬として極めて有効であることが示された。また、EGCGとPDE5阻害剤の併用が正常細胞に対して毒性を示さないことが判明した。
(1) Khan N, Afaq F, Saleem M, Ahmad N, Mukhtar H, et al. Targeting multiple signaling pathways by green tea polyphenol (-)-epigallocatechin-3-gallate.Cancer res, 2006;66:2500-2505.
(2) Shanafelt TD, Call TG, and Zent CS, et al. Phase I trial of daily oral Polyphenon E in patients with asymptomatic Rai stage 0 to II chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol, 2009;27:3808-3814.
(3) Tachibana H, Koga K, Fujimura Y, Yamada K. A receptor for green tea polyphenol EGCG. Nat Struct Mol Biol, 2004;11:380-381.
(4) Umeda D, Tachibana H, Yamada K. Epigallocatechin-3-O-gallate disrupts stress fibers and the contractile ring by reducing myosin regulatory light chain phosphorylatio mediated through the target molecule 67 kDa laminin receptor. Biochem Biophys Res Commun, 2005;333:628-635.
(5) Umeda D, Yano S, Yamada K, Tachibana H. Involvement of 67-kDa laminin receptor-mediated myosin phosphatase activation in antiproliferative effect of epigallocatechin-3-O-gallate at a physiological concentration on Caco-2 colon cancer cells. Biochem Biophys Res Commun, 2008;371:172-176.
(6) Umeda D, Yano S, Yamada K, Tachibana H. Green tea polyphenol epigallocatechin- 3-gallate (EGCG) signaling pathway through 67-kDa laminin receptor. J Biol Chem, 2008;283:3050-3058.
(7) Nelson J, McFerran NV, Pivato G, et al. The 67 kDa laminin receptor: structure, function and role in disease. Biosci Rep, 2008;28:33-48.
(8) Cioce V, Castronovo V, and Shmookler BM, et al. Increased expression of the laminin receptor in human colon cancer. J Natl Cancer Inst, 1991;83:29-36.
(9) Menard S, Castronovo V, Tagliabue E, Sobel ME. New insights into the metastasis- associated 67 kD laminin receptor. J Cell Biochem, 1997;67:155-165.
(10) Menard S, Taqliabue E, Colnaghi MI. The 67 kDa laminin receptor as a prognostic factor in human cancer. Breast Cancer Res Treat, 1998;52:137-145.
(11) Vacca A, Ribatti D, and Roncali L, et al. Melanocyte tumor progression is associated with changes in angiogenesis and expression of the 67-kilodalton laminin receptor. Cancer, 1993;72:455-461.
(12) Sanjuan X, Fernandez PL, and Miquel, et al. Overexpression of the 67-kD laminin receptor correlates with tumour progression in human colorectal carcinoma. J Pathol, 1996;179:376-380.
(13) Chen FX, Qian YR, Duan YH, et al. Down-regulation of 67LR reduces the migratory activity of human glioma cells in vitro. Brain Res Bull, 2009;79:402-408.
(14) Fontanini G, Vignati S, and Chine S, et al. 67-Kilodalton laminin receptor expression correlates with worse prognostic indicators in non-small cell lung carcinomas. Clin Cancer Res, 1997;3:227-231.
(15) Basolo F, Pollina L, and Pacini F, et al. Expression of the Mr 67,000 laminin receptor is an adverse prognostic indicator in human thyroid cancer: an immunohistochemical study. Clin Cancer Res, 1996;2:1777-1780.
(16) Britschgi A, Simon HU, Tobler A, Fey MF, Tschan MP. Epigallocatechin-3-gallate induces cell death in acute myeloid leukaemia cells and supports all-trans retinoic acid-induced neutrophil differentiation via death-associated protein kinase 2. Br J Haematol, 2010;149:55-64.
(17) Shammas MA, Neri P, Koley H, et al. Specific killing of multiple myeloma cells by (-)-epigallocatechin-3-gallate exracted from green tea: activity and therapeutic implications. Blood, 2006;108:2804-2810.
(18) 弘津 圭祐 et al. 緑茶カテキン受容体 67LR を介した EGCG のアポトーシス誘導機構 第6回 日本カテキン学会 抄録集、p41
(19) Rivero-Vilches FJ, de Frutos S, Saura M, Rodriguez-Puyol D, Rodriguez-Puyol M, et al.
Differential relaxing responses to particulate or soluble guanylyl cyclase activation on endothelial cells: a mechanism dependent on PKG-I alpha activation by NO/cGMP. Am J Physiol Cell Physiol, 2003;285:C891-898.
(20) Ravipati G, McClung JA, Aronow WS, Peterson SJ, Frishman WH.Type 5 phosphodiesterase inhibitors in the treatment of erectile dysfunction and cardiovascular disease. Cardiol Rev. 2007;15:76-86.
(21) Valiquette L, Montorsi F, Auerbach S. Vardenafil demonstrates first-dose success and reliability of penetration and maintenance of erection in men with erectile dysfunction - RELY-II. Can Urol Assoc J, 2008;2:187-195.
(22) Boolell M, Allen MJ, Ballard SA, Gepi-Attee S, Muirhead GJ, Naylor AM, Osterloh IH, Gingell C, et al. Sildenafil: an orally active type 5 cyclic GMP-specific phosphodiesterase inhibitor for the treatment of penile erectile dysfunction. Int J Impot Res, 1996;8:47-52.
(23)仲原 正明 et al.悪性腫瘍肝転移における 5’-Nucleotidephosphodiesterase-V の腫瘍 marker としての意義:他の腫瘍 marker との比較検討日本消化器外科学会学会誌
第23回日本消化器外科学会総会 日消外会誌 17巻 2号 p196
Claims (5)
- エピガロカテキンガレートまたはメチル化エピガロカテキンガレート、またはその医薬的に許容される塩と、ホスホジエステラーゼ阻害剤と、を組み合わせたことを特徴とする薬剤であって、
前記ホスホジエステラーゼ阻害剤がホスホジエステラーゼ3阻害剤またはホスホジエステラーゼ5阻害剤である前記薬剤。 - がん、アレルギー、肥満、動脈硬化、炎症または筋萎縮の治療で使用するための、請求項1に記載の薬剤。
- 67LR陽性の疾患の治療で使用するための、請求項1または請求項2に記載の薬剤。
- 前記ホスホジエステラーゼ阻害剤がバルデナフィル又はトレキシンである、請求項1〜請求項3のいずれか一項に記載の薬剤。
- a)エピガロカテキンガレートまたはメチル化エピガロカテキンガレート、またはその医薬的に許容される塩を含有する第一の単位剤形;
b)ホスホジエステラーゼ阻害剤を含有する第二の単位剤形;及び
c)前記第一の単位剤形及び第二の単位剤形を収容するための容器手段;
を含んでなる、がん、アレルギー、肥満、動脈硬化、炎症または筋萎縮の治療で使用するためのキット。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2012521520A JP5842254B2 (ja) | 2010-06-23 | 2011-06-23 | Egcgまたはメチル化egcgとpde阻害剤との組み合わせ |
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2010142520 | 2010-06-23 | ||
JP2010142520 | 2010-06-23 | ||
JP2012521520A JP5842254B2 (ja) | 2010-06-23 | 2011-06-23 | Egcgまたはメチル化egcgとpde阻害剤との組み合わせ |
PCT/JP2011/064349 WO2011162320A1 (ja) | 2010-06-23 | 2011-06-23 | Egcgまたはメチル化egcgとpde阻害剤との組み合わせ |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPWO2011162320A1 JPWO2011162320A1 (ja) | 2013-08-22 |
JP5842254B2 true JP5842254B2 (ja) | 2016-01-13 |
Family
ID=45371492
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2012521520A Active JP5842254B2 (ja) | 2010-06-23 | 2011-06-23 | Egcgまたはメチル化egcgとpde阻害剤との組み合わせ |
Country Status (4)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US20130172356A1 (ja) |
EP (1) | EP2586441A4 (ja) |
JP (1) | JP5842254B2 (ja) |
WO (1) | WO2011162320A1 (ja) |
Families Citing this family (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2014208760A1 (ja) * | 2013-06-27 | 2014-12-31 | 国立大学法人九州大学 | 抗がんモノクローナル抗体及びその製造方法 |
JP7061303B2 (ja) * | 2016-08-10 | 2022-04-28 | 国立大学法人九州大学 | 67kDaラミニンレセプター活性化剤及びその使用 |
JP6985130B2 (ja) * | 2017-12-20 | 2021-12-22 | 株式会社ファンケル | ホスホジエステラーゼ阻害用組成物 |
CN112826936A (zh) * | 2021-01-21 | 2021-05-25 | 四川省肿瘤医院 | 一种肿瘤抑制剂、其制备方法及应用 |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2004161678A (ja) * | 2002-11-13 | 2004-06-10 | Maruzen Pharmaceut Co Ltd | 抗炎症剤及びサイクリックampホスホジエステラーゼ阻害剤 |
Family Cites Families (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU3270301A (en) * | 1999-11-13 | 2001-05-30 | Icos Corporation | Combined pde3 and pde4 inhibitor therapy for the treatment of obesity |
BR0206847A (pt) * | 2001-02-02 | 2004-02-25 | Pfizer | Tratamento do diabete melito |
WO2005027661A1 (en) * | 2003-09-23 | 2005-03-31 | Dsm Ip Assets B.V. | Compositions for the treatment and prevention of diabetes mellitus |
DE102004023069A1 (de) * | 2004-05-11 | 2005-12-08 | Bayer Healthcare Ag | Neue Darreichungsformen des PDE 5-Inhibitors Vardenafil |
US20060153926A1 (en) * | 2005-01-10 | 2006-07-13 | Bascom Charles C | Compositions, products and methods for controlling weight in a mammal |
DE102005001989A1 (de) * | 2005-01-15 | 2006-07-20 | Bayer Healthcare Ag | Intravenöse Formulierungen von PDE-Inhibitoren |
GB0625100D0 (en) * | 2006-12-15 | 2007-01-24 | Univ Murcia | Epigallocatechin-3-gallate compositions for cancer therapy and chemoprotection |
AU2008276455A1 (en) * | 2007-07-17 | 2009-01-22 | Zalicus Inc. | Combinations for the treatment of B-cell proliferative disorders |
WO2009107262A1 (ja) | 2008-02-25 | 2009-09-03 | 学校法人 久留米大学 | 3”メチル化エピガロカテキンガレート含有抗癌剤組成物 |
-
2011
- 2011-06-23 JP JP2012521520A patent/JP5842254B2/ja active Active
- 2011-06-23 US US13/806,665 patent/US20130172356A1/en not_active Abandoned
- 2011-06-23 EP EP11798201.7A patent/EP2586441A4/en not_active Withdrawn
- 2011-06-23 WO PCT/JP2011/064349 patent/WO2011162320A1/ja active Application Filing
-
2015
- 2015-09-11 US US14/851,493 patent/US20160000750A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2004161678A (ja) * | 2002-11-13 | 2004-06-10 | Maruzen Pharmaceut Co Ltd | 抗炎症剤及びサイクリックampホスホジエステラーゼ阻害剤 |
Non-Patent Citations (3)
Title |
---|
JPN6011036516; 立花宏文ら: '緑茶カテキンはラミニンレセプター(67LR)を介してがん細胞の増殖を抑制する' ビタミン 78(10), 2004, p.513-514 * |
JPN6011036519; UMEDA,D. et al: 'Green tea polyphenol epigallocatechin-3-gallate signaling pathway through 67-kDa laminin receptor' J Biol Chem Vol.283, No.6, 2008, p.3050-8 * |
JPN6011036520; 熊添基文ら: 'ホスホジエステラーゼ V 阻害剤は EGCG/67LR シグナル伝達経路を増強することで EGCG の多発性骨髄腫に対す' 第15回日本フードファクター学会口頭発表演題(2010.10.04発表の番号 O-9) , 20100912 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPWO2011162320A1 (ja) | 2013-08-22 |
US20130172356A1 (en) | 2013-07-04 |
WO2011162320A1 (ja) | 2011-12-29 |
US20160000750A1 (en) | 2016-01-07 |
EP2586441A1 (en) | 2013-05-01 |
EP2586441A4 (en) | 2013-11-27 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US11578054B2 (en) | Compounds useful as immunomodulators | |
CN101137382B (zh) | 含有杂环化合物作为活性成分的免疫抑制剂和抗肿瘤剂 | |
US8716329B2 (en) | Use of parthenolide derivatives as antileukemic and cytotoxic agents | |
JP6912763B2 (ja) | カテキンの機能性増強法 | |
AU2014262862B2 (en) | Compounds for treatment of angiogenesis-mediated diseases | |
US20160000750A1 (en) | Combination of egcg or methylated egcg and a pde inhibitor | |
Kwak et al. | Blood-brain barrier-permeable fluorone-labeled dieckols acting as neuronal ER stress signaling inhibitors | |
Phromnoi et al. | Dihydroxypentamethoxyflavone down-regulates constitutive and inducible signal transducers and activators of transcription-3 through the induction of tyrosine phosphatase SHP-1 | |
US20220378922A1 (en) | Cannabinoid Conjugate Molecules | |
EP3560497A1 (en) | Compositions and methods for drug-sensitization or inhibition of a cancer cell | |
US8637679B2 (en) | Process for the isolation of organic compounds useful for the treatment of cancer | |
TW201311263A (zh) | 使用漢黃芩素抑制癌幹細胞生長或癌細胞轉移之醫藥組成物及其應用 | |
EP3212176B1 (en) | Panicein compounds, compositions and their use in the treatment of cancer | |
JP2018027935A (ja) | 67kDaラミニンレセプターアゴニスト及びその使用 | |
CN110559441A (zh) | 抗肿瘤剂 | |
CN107224440B (zh) | 一种ccr2拮抗剂及其用途 | |
KR102694803B1 (ko) | A-노르-5α안드로스테인 화합물계 약물 및 항암제의 병용 | |
JP2023116063A (ja) | がん細胞増殖抑制剤及びがん細胞増殖抑制効果増強剤 | |
KR102235218B1 (ko) | 감마-테르피넨을 포함하는 자궁경부암 예방 또는 치료용 조성물 | |
Crooks et al. | Use of parthenolide derivatives as antileukemic and cytotoxic agents | |
WO2014060366A1 (fr) | Composes 3,4-bis(catechol)pyrrole-n-substitues, leur preparation et utilisation dans le traitement du cancer | |
WO2017141981A1 (ja) | 免疫抑制解除剤及びその利用 | |
KR101941045B1 (ko) | 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 | |
CN108463230B (zh) | 具有白血病干细胞的微环境形成抑制活性的来自海洋生物的提取物、化合物和医药组合物 | |
TW200530219A (en) | Novel medical uses of compounds showing CB1-antagonistic activity and combination treatment involving said compounds |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20140606 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20150528 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20150709 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20150924 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20151023 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 5842254 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
S531 | Written request for registration of change of domicile |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313531 |
|
R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |