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一种肿瘤抑制剂、其制备方法及应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种肿瘤抑制剂，属于生物医药技术领域，所述肿瘤抑制剂为PED5i，优选为采用MON载体和LA的纳米抑制剂MON@LA‑PDE5i，更进一步优选使用肿瘤细胞膜包裹，得到MON@LA‑PDE5i@M，进一步优选还含有PD‑L1阻断剂，还公开了前述的肿瘤抑制剂在制备用于治疗肺部肿瘤的药物中的应用；PDE5i能激活系统抗肿瘤免疫，尤其可以激活DC中的NF‑κB和cGAS信号，从而响应免疫系统的激活；纳米抑制剂支持的PED5抑制与PD‑L1阻断一起协同，根除原位和皮下模型中的局部和转移性肺癌，其效果比单独使用PD‑L1阻断或单独抑制PED5显著提高。

Description

一种肿瘤抑制剂、其制备方法及应用
技术领域
本发明涉及生物医药技术领域，尤其涉及一种肿瘤抑制剂、其制备方法及应用。
背景技术
以免疫逃逸为代表的免疫抑制微环境在基础或临床病例中仍然是使大多数免疫治疗手段失效的主要限制因素。作为一种范式，PD-L1在肿瘤细胞中高表达，通常作为免疫抑制靶点来阻止肿瘤细胞被激活的效应T细胞识别。这种免疫逃逸行为严重损害了以T细胞为基础的抗肿瘤策略。即使存在高表达的PD-L1，也只有少数患者从这种抗PD-1/PD-L1免疫疗法中受益。这种令人失望的结果可能归因于这样一个事实：即一些其他免疫抑制靶点的存在使肿瘤细胞伪装起来，具有免疫逃逸的特征。因此，寻找有效的解决方案来克服PD-1/PD-L1抑制剂抗肿瘤方法在临床上的失败已成为本领域亟需解决的问题。
发明内容
本发明的目的之一，就在于提供一种肿瘤抑制剂，以解决上述问题。
为了实现上述目的，本发明采用的技术方案是这样的：
一种肿瘤抑制剂，所述肿瘤抑制剂为PED5i。
所述的PED5i，即5型磷酸二酯酶抑制剂。
本申请的发明人通过大量试验，筛选出PDE5在肺腺癌组织中高表达，其表达水平与肺腺癌的预后呈负相关。
作为优选的技术方案：还包括MON载体和LA，形成纳米抑制剂MON@LA-PDE5i。
作为进一步优选的技术方案：还使用肿瘤细胞膜包裹，得到MON@LA-PDE5i@M。
即采用Mon载体与LA一起装载和输送PDE5i，获得纳米抑制剂(MON@LA-PDE5i)，然后用肿瘤细胞膜包裹(MON@LA-PDE5i@M)装备具有肿瘤亲和性的纳米抑制剂。
作为更进一步优选的技术方案：还含有PD-L1阻断剂。
本发明提出了同时阻断两个免疫抑制靶点(即PED5和PD-L1)的双靶点联合抑制策略，以最大限度地改善免疫治疗效果，解决了单个PD-1/PD-L1免疫检查点封锁所遇到的痛苦(即治疗效率低)问题，并在此基础上提出了一种双靶点联合抑制策略，即同时阻断两个免疫抑制靶点(即PED5和PD-L1)，以最大限度地改善免疫治疗效果。
本发明的目的之二，在于提供上述的肿瘤抑制剂在制备用于治疗肺部肿瘤的药物中的应用。
作为优选的技术方案：所述肺部肿瘤为是肺腺肿瘤。
与现有技术相比，本发明的优点在于：PDE5i能激活系统抗肿瘤免疫，尤其可以激活DC中的NF-κB和cGAS信号，从而响应免疫系统的激活；纳米抑制剂支持的PED5抑制与PD-L1阻断一起协同根除原位和皮下模型中的局部和非局部性肺癌，其效果比单独使用PD-L1阻断或单独抑制PED5显著提高。
附图说明
图1为实施例1中免疫印迹法分析肺腺癌细胞系(A549,H1975, H1299,H358)和人正常支气管上皮细胞(HBE)的PDE5蛋白表达情 况图；
图2为实施例1中免疫印迹法分析8例肺腺癌患者肿瘤组织(T) 和邻近正常(N)组织中PDE5蛋白的丰度图；
图3为实施例1中接种后第28天采集的DMSO组和PDE5I组小鼠 肿瘤图像；
图4为实施例1中接种后第28天DMSO组和PDE5I组肿瘤重量对 比图；*表示p<0.05，差异具有统计学意义；
图5为实施例1中接种后第28天DMSO组和PDE5I组肿瘤体积对 比图；*表示p<0.05，差异具有统计学意义；
图6为实施例1中PDE5low和PDE5high LAC患者生存率的 Kaplan-Meier分析结果图；
图7为实施例2中MON@LA-PDE5I@M的合成过程图；
图8为实施例2中MON@LA-PDE5i和MON@LA-PDE5i@M(标尺＝100nm) 的透射电子显微镜图像；
图9为实施例2中进行免疫染色结果图；
图10为实施例3中免疫印迹分析不同纳米抑制剂处理A549细胞 48h的结果图；
图11为实施例3中免疫印迹分析MON@LA-PDE5i@M单独处理A549 细胞作用不同时间点结果图；
图12和13为实施例3中不同纳米抑制剂处理A549和LLC细胞 48h后A549和LLC细胞释放NO的共聚焦显微镜图像；
图14为实施例4中不同纳米抑制剂处理A549和LLC细胞48h后 A549和LLC细胞的半定量数据，剂量：0.5mg/ml.g；
图15和16为实施例4中不同纳米抑制剂联合一氧化氮清除剂 (NO-S)对LLC细胞增殖(i)和早期凋亡(l)的影响，以及不同纳米抑制 剂联合一氧化氮清除剂(NO-S)对LLC细胞增殖(j)和早期凋亡(M)的 影响；
图17为实施例5中用CD80和CD86染色观察不同纳米抑制剂处 理的DC的成熟情况的定量分析结果，剂量为0.5mg/ml。
图18-20分别为实施例5中用ELISA法检测不同纳米抑制剂(0.5 mg/ml)作用12h后DC分泌肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-6（IL6）和白细胞介素-12p70（IL-12p70）的水平，并以脂多糖处理为阳性对照；
图21为实施例6中不同纳米抑制剂处理的雄性C57/BL6小鼠对LLC异种移植瘤的抗肿瘤效果，肿瘤体积(E)随时间的变化曲线图；
图22和23为实施例6中不同纳米抑制剂处理后，肿瘤切片经NO荧光探针显色后的激光共聚焦显微镜（LCSM）图像；
图24和25分别为实施例6切除的原发肿瘤和远处肿瘤的数码照片，这些肿瘤取自LLC移植后用不同的纳米抑制剂处理的C57/BL6小鼠；
图26和27分别为实施例6中不同治疗方法对小鼠皮下移植的原发和远处LLC肿瘤的的体积随时间的变化曲线；
图28和29为实施例6中经不同纳米抑制剂处理免疫荧光染色后的远端肿瘤组织中CD3+CD8+T细胞的激光共聚焦显微镜(LCSM)图像；
图30-33为实施例7中流式细胞仪测定联合或不联合PD-L1阻断治疗的荷瘤小鼠外周血单个核细胞中CD8+T细胞(CD45+CD8+)、CD4+T细胞(CD45+CD4+)、CD45+CD8+干扰素和CD45+CD4+干扰素结果图；
图34为实施例7中实验结束后，取荷瘤小鼠皮下移植的LLC肿瘤，经CD8+T细胞耗尽前后不同处理后的平均体积、平均重量结果图。
具体实施方式
下面将结合附图对本发明作进一步说明。
实施例1：筛选PDE5作为免疫抑制靶点及其抑制剂对肺腺癌体内外肿瘤生长的影响
本实施例检测了A549、H1975、H1299和H358四个NSCLC细胞系的PDE5蛋白丰度，并与肺支气管上皮细胞(HBE)的PDE5蛋白丰度进行了比较。Western-blot法和免疫组化试验检测人肺癌组织和周围正常组织中PDE5蛋白的表达情况。构建LLC-C57/BL6小鼠皮下移植瘤模型，检测PDE5i的抗肿瘤效果。
结果表明：所有被测试的癌细胞系中的PDE5水平都比HBE细胞中的水平高(图1)；采用免疫印迹法分析8例肺腺癌患者肿瘤组织 (T)和邻近正常(N)组织中PDE5蛋白的丰度的结果如图2所示，与正常组织（N）相比，肿瘤组织（T）中表达了更多的PDE5蛋白；
雄性C57/BL6小鼠LLC移植瘤达到25-50mm3后，用二甲基亚砜(DMSO)或10PDE5i治疗：第0天：细胞植入日；7天后，11只小鼠分为DMSO组和PDE5I组(静脉注射PDE5抑制剂100mg/kg/d，共12.5d)；接种后第28天采集小鼠肿瘤图像(如图3所示)、肿瘤重量(如图4所示)和肿瘤体积(如图5所示)，从图4和5可以看出，PDE5i单独治疗亦有很强的治疗作用，PDE5i治疗组相对于DMSO组的肿瘤重量和体积都有明显减少；
Kaplan-Meier分析结果如图6所示，图6表明，PDE5的高表达与总体生存率(OS)低相关，而PDE5的低表达可带来良好的临床结果。
实施例2：肿瘤趋向性纳米抑制剂(MON@LA-PDE5i@M)的制备
如图7所示，采用介孔有机二氧化硅纳米颗粒(Mon)载体与L-精氨酸(LA)一起装载和输送PDE5i，获得纳米抑制剂(MON@LA-PDE5i)，然后用肿瘤细胞膜包裹(MON@LA-PDE5i@M)装备具有肿瘤亲和性的纳米抑制剂，用于将PDE5i靶向输送到肿瘤中，其中产生了另一种仅装载PDE5i(MON@PDE5i)的中间体。扫描电镜观察MON@LA-PDE5i@M纳米抑制剂结构；凝胶电泳和Western-blot检测纳米抑制剂中蛋白质活性及膜蛋白标记物。结果表明：在MON@LA-PDE5I@M上明显观察到的TCM涂层使MON@LA-PDE5i@M纳米抑制剂具有均匀的分散性，如图8所示；
采用SDS-PAGE分析整个癌细胞裂解产物(I)、癌细胞膜(II)、包被MON@LA-PDE5i(III)的癌细胞膜(III)，考马斯亮蓝(Coomassie Blue)染色；然后免疫印迹分析整个癌细胞裂解物(I)和包被MON@LA-PDE5i的癌细胞膜(III)，以确定质膜特异性标志物和细胞内蛋白标志物，样品在相同的蛋白质浓度下运行，然后用膜标记和细胞内标记进行免疫染色，结果如图9所示，可见膜蛋白被很好地保留并包裹在纳米抑制剂上。
实施例3：趋瘤性介导的纳米抑制剂通过增强系统免疫反应高效抗肿瘤
免疫印迹分析不同纳米抑制剂处理A549细胞48h(a)和单独作用不同时间点的Mon@LA-PDE5i@M(0.5 mg/ml)，其结果分别见图10和图11；
体内荧光成像观察MON@LA-PDE5i@M纳米抑制剂在体内富集和代谢情况；共聚焦显微镜观察肺癌细胞对MON@LA-PDE5i@M吞噬情况；
结果表明：静脉注射MON@LA-PDE5i@M纳米抑制剂在肺和LLC肿瘤中有较高的蓄积，即使在48小时后，大量的纳米抑制剂仍然保留在肿瘤中。A549和LLC细胞体外对MON@LA-PDE5i@M有很强的吞噬作用(图12、13)。
实施例4：肿瘤趋向性激发的纳米抑制剂(即MON@LA-PDE5I@M)激活系统免疫反应的机制
Western-blot检测纳米抑制剂处理后肺癌细胞中INOS的表达情况；免疫荧光检测纳米抑制剂处理后NO的释放量；纳米抑制剂处理后肺癌细胞凋亡、增殖及克隆形成能力检测。Mon@LA-PDE5i@M处理在A549和LLC癌细胞中都获得了定性和定量(图14)水平最高的NO释放；这带来了对显著抑制细胞生长和克隆形成效率的关注,如图15所示，并产生了最大的凋亡(图16)。NO清除剂(NO-S)可减弱其抗肿瘤作用，间接证明MON@LA-PDE5i@M可产生NO杀伤肿瘤细胞。
实施例5
流式细胞仪分析纳米抑制剂处理后DC成熟情况；ELISA检测纳米抑制剂诱导的促炎因子分泌情况；结果表明：与单独MON相比，任何PDE5i纳米颗粒处理都可以促进DC成熟，而MON@LA-PDE5i@M获得的成熟DC比例最高，甚至超过了LPS的刺激(图17)。纳米抑制剂处理可以激活NF-κB和C-GAS信号通路，诱导上述高iNOS表达和NO释放，从而有利于PDE5i促进DC成熟。
用ELISA法检测不同纳米抑制剂(0.5 mg/ml)作用12h后DC分泌肿瘤坏死因子-α（TNF-α）(c)、白细胞介素-6（IL6）(d)和白细胞介素-12p70（IL-12p70） (e)的水平，并以脂多糖处理为阳性对照，结果如图18-20所示。
实施例6：MON@LA-PDE5I@M联合PD-L1阻断对免疫抑制剂PDE5和PD-L1双靶点在原位或转移肿瘤中的协同抑制作用
为了说明不同纳米抑制剂与抗PD-L1联合治疗对皮下移植瘤模型远端肿瘤生长的抑制作用，将右侧腹股沟接种第一次肿瘤后第6天接种于左侧腹股沟的第二例肿瘤作为人工转移模型；荷瘤雄性C57/BL6小鼠给予不同的纳米抑制剂，1次/d，连续5d，联合组于24 h后腹腔注射抗PD-L1抗体，剂量为75μg/只；
构建LLC-C57/BL6小鼠皮下移植瘤模型，第六天开始进行纳米抑制剂的治疗，并在间隔时间进行对抗PD-L1组加用PD-L1抗体阻断，在第28天收取肿瘤，记录不同组之间肿瘤重量、体积（如图21所示）；免疫荧光检测不同组肿瘤中NO释放量，如图22、23所示；结果显示：PDE5和PD-L1双重免疫抑制靶点对皮下LLC异种移植瘤进行了共同抑制。追踪免疫荧光染色后处理的肿瘤组织中一氧化氮的表达，与体外结果一致，MON@LA-PDE5I@M处理显著增加NO的表达，特别是在联合PD-L1阻断后；
结果表明：MON@LA-PDE5I@M加抗PD-L1阻断剂在几乎完全根除原发LLC肿瘤方面效果最好，同时显著抑制了远处肿瘤(图25-27)；免疫荧光（图28、29）显示MON@LA-PDE5I@M+抗PD-L1组CD3+CD8+T细胞在远处肿瘤的浸润明显上调，这表明PDE5和PD-L1双靶点共抑制可能带来了丰富的有效T细胞浸润，减轻了免疫逃逸，并产生了强大的免疫记忆效应。
实施例7：MON@LA-PDE5i@M加PD-L1阻滞剂抑制原位肺肿瘤和肺转移的实验研究
构建模拟人肺癌的原位RFP-LLC肿瘤模型，采用不同纳米抑制剂和PD-L1阻断治疗后，生物发光成像观察小鼠原位肿瘤生长情况；抽取小鼠血液，提取外周血单个核细胞(PBMC)，流式细胞术检测CD4+TCD8+T细胞比例；
结果表明：在抗肿瘤评估方面，对原位肿瘤模型的抑制结果与皮下移植瘤模型大致相同。MON@LA-PDE5I@M增强的免疫应答和抗PD-L1阻断介导的免疫联合治疗组具有最强的抗肿瘤能力；
生物发光成像显示，用MON@LA-PDE5I@M和抗PD-L1联合治疗的小鼠显示出可以忽略不计的生物发光信号，这表明肿瘤生长受到了抑制（图30）；在MON@LA-PDE5I@M和MON@LA-PDE5I@M联合抗PD-L1治疗组中，PBMC中CD4+和CD8+T的比例被上调(图31)；
MON+LA-PDE5I+M+抗PD-L1组荷瘤小鼠体内抗原特异性干扰素γ+CD8+T细胞的比例显著增加；干扰素γ+CD4+T细胞显著增加，提示MON@LA-PDE5I@M可诱导原位肿瘤免疫应答，有效地产生肿瘤特异性T细胞应答(图32,33)；
此外，MON@LA-PDE5I@M显著增加了肿瘤组织中渗透的细胞毒CD8+T细胞，减少了CD4+T细胞。此外，抗体介导的CD8+T细胞耗尽解放了免疫逃逸，使MON@LA-PDE5i@M-抑制的肿瘤重新生长(图34)，证实了CD8+T细胞在肿瘤控制中的作用。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (6)

1.一种肿瘤抑制剂，其特征在于：所述肿瘤抑制剂为PED5i。
2.根据权利要求1所述的肿瘤抑制剂，其特征在于：还包括MON载体和LA，形成纳米抑制剂MON@LA-PDE5i。
3.根据权利要求2所述的肿瘤抑制剂，其特征在于：还使用肿瘤细胞膜包裹，得到MON@LA-PDE5i@M。
4.根据权利要求3任意一项所述的肿瘤抑制剂，其特征在于：还含有PD-L1阻断剂。
5.权利要求1-4任意一项的肿瘤抑制剂在制备用于治疗肺部肿瘤的药物中的应用。
6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于：所述肺部肿瘤为肺腺肿瘤。
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