JP5827617B2 - 組合せ攪拌機 - Google Patents
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Description
原核細胞および真核細胞を用いた組換えタンパク質、ワクチン、および抗体の製造は、現代の医薬製造において不可欠な役割を果たしている。複合翻訳後修飾タンパク質および抗体を製造するのに動物由来細胞が主として用いられる。しかしながら、動物由来細胞の使用は、例えば、培地、制限および阻害(例えば、乳酸塩、CO2、アンモニウム等による)に対する感受性、感受性の強い外膜(剪断応力)、比速度の低さ、および培養条件のばらつき(例えば、局所的不均質性、pHのばらつき、pO2のばらつき等による)に対する感受性といった、これらの細胞の特異的な特性により、発酵プロセスに対する要求が高度である。バイオリアクターの設計時やプロセス制御のためには、これらの特性を考慮に入れなければならない。
- 少なくとも2つの攪拌羽根を備えた1つの半径方向搬送要素と
- 少なくとも2つの攪拌羽根をそれぞれ備えた1つ以上の軸方向搬送要素と
を備えたかき混ぜ機であって、
半径方向搬送要素の攪拌羽根は互いに平行かつかき混ぜ機のシャフト軸に平行であり、
すべての軸方向搬送要素の外径が半径方向搬送要素の内径以下であり、
すべての軸方向搬送要素が半径方向搬送要素に個別に接続され、
すべての軸方向搬送要素が半径方向搬送要素の内部に位置し、かつ
すべての搬送要素が互いに対してかつかき混ぜ機のシャフト軸に対して一定の空間的配向を有する、かき混ぜ機である。
(a)前記ポリペプチドをコードする核酸を含む細胞を提供する工程;
(b)本明細書に記載の装置を提供する工程;
(c)前記細胞を前記装置内で培地中で培養する工程であって、かき混ぜ機が培養容器の内部に乱流を提供する、工程;および
(d)前記細胞または前記培地から前記ポリペプチドを回収し、それによりポリペプチドを製造する工程。
以下に、本発明の基本的な諸特徴および種々の態様を列挙する。
[1]
- 少なくとも2つの攪拌羽根を備えた1つの半径方向搬送要素と、
- 少なくとも2つの攪拌羽根をそれぞれ備えた1つ以上の軸方向搬送要素と、
を備えたかき混ぜ機であって、
前記半径方向搬送要素の攪拌羽根が互いに平行であり、
すべての軸方向搬送要素の外径が前記半径方向搬送要素の内径以下であり、
すべての軸方向搬送要素が個別に前記半径方向搬送要素に接続され、
すべての軸方向搬送要素が前記半径方向搬送要素の内部に位置し、かつ
すべての搬送要素が互いに対して一定の空間的配向を有する、かき混ぜ機。
[2]
軸方向搬送要素の数が1または2または3であることを特徴とする、[1]記載のかき混ぜ 機。
[3]
1つの軸方向搬送要素が、前記半径方向搬送要素の羽根の頂部からの最大距離の80%の 所に位置しており、かつ/または1つの軸方向搬送要素が、前記半径方向搬送要素の羽根 の頂部からの最大距離の20%の所に位置していることを特徴とする、前記[1]〜[2]の いずれか一項記載のかき混ぜ機。
[4]
前記半径方向搬送要素の対向する攪拌羽根が軸方向搬送要素の2つの反対向きの攪拌羽 根によって互いに連結されることを特徴とする、前記[1]〜[3]のいずれか一項記載の かき混ぜ機。
[5]
前記半径方向搬送要素がアンカー翼であることを特徴とする、前記[1]〜[4]のいず れか一項記載のかき混ぜ機。
[6]
前記軸方向搬送要素が傾斜羽根攪拌機であることを特徴とする、前記[1]〜[5]のい ずれか一項記載のかき混ぜ機。
[7]
前記傾斜羽根攪拌機の攪拌羽根の傾斜度が前記かき混ぜ機のシャフト軸に対して10°か ら80°であることを特徴とする、[6]記載のかき混ぜ機。
[8]
前記半径方向搬送要素が1つ〜8つの攪拌羽根を有することを特徴とする、前記[1]〜 [7]のうちの一項記載のかき混ぜ機。
[9]
前記1つ以上の軸方向搬送要素が互いに独立して1つ〜10個の攪拌羽根を有することを特 徴とする、前記[1]〜[8]のうちの一項記載のかき混ぜ機。
[10]
前記半径方向搬送要素の高さが少なくとも200mmであることを特徴とする、前記[1]〜 [9]のいずれか一項記載のかき混ぜ機。
[11]
[1]〜[10]のいずれか一項記載のかき混ぜ機を培養容器内部に備える、装置。
[12]
透析モジュールをさらに備えることを特徴とする、[11]記載の装置。
[13]
培養容器が攪拌タンク反応器であることを特徴とする、[11]および[12]のいずれか 一項記載の装置。
[14]
前記培養容器が液中通気式(submersed gassed)攪拌タンク反応器であることを特徴と する、[11]〜[13]のいずれか一項記載の装置。
[15]
かき混ぜ機径(d)と培養容器径(D)の比d/Dが0.2〜0.8であることを特徴とする、[11] 〜[14]のいずれか一項記載の装置。
[16]
前記培養容器の充填高さ(H)と培養容器幅(D)の比H/Dが1.0〜2.5であることを特徴とす る、[11]〜[15]のいずれか一項記載の装置。
[17]
ポリペプチドを発現する細胞を培養するための、[1]〜[10]のいずれか一項記載の かき混ぜ機または[11]〜[16]のいずれか一項記載の装置の使用。
[18]
以下の工程を含む、ポリペプチドを製造するための方法:
(a)前記ポリペプチドをコードする核酸を含む細胞を提供する工程;
(b)本明細書に記載の装置を提供する工程;
(c)前記細胞を前記装置内で培地中で培養する工程であって、かき混ぜ機が培養容器内 部に乱流を提供する、工程;および
(d)前記細胞または前記培地から前記ポリペプチドを回収し、それによりポリペプチド を製造する工程。
[19]
前記培養が透析であることを特徴とする、[17]記載の使用または[18]記載の方法。 [20]
前記細胞が哺乳類細胞であることを特徴とする、[17]もしくは[19]のいずれか一項 記載の使用または[18]〜[19]のいずれか一項記載の方法。
[21]
前記哺乳類細胞が、CHO細胞、BHK細胞、NS0細胞、COS細胞、PER.C6細胞、Sp2/0細胞、 またはHEK293細胞から選択されることを特徴とする、[20]記載の使用または方法。
[22]
前記ポリペプチドが抗体であることを特徴とする、[17]および[19]〜[21]のいず れか一項記載の使用または[18]〜[21]のいずれか一項記載の方法。
本明細書において、1つ以上の規定され一体化された軸方向搬送要素と半径方向搬送要素とを備えた、組合せ攪拌機としてのかき混ぜ機が記載される。「要素」という用語は、距離および角度に関して互いに対して一定の空間構成にある攪拌羽根の(機能)単位を指す。半径方向搬送要素は、攪拌羽根がシャフト軸に対して傾斜を有さない攪拌機を指す。軸方向搬送要素は、攪拌羽根がシャフト軸に対して傾斜を有する攪拌機を指す。搬送要素の攪拌羽根は、他の幾何学的形態を用いてもよいが、一態様においては矩形板である。要素の搬送方向は、かき混ぜ機のシャフト軸に対して表される。軸方向搬送要素、特にその個々の羽根は、半径方向搬送要素の羽根間に接続される部品として配置される。本明細書においては、上記かき混ぜ機と培養容器とを備えた装置も記載される。上記かき混ぜ機および上記装置の、細胞の培養、特に、例えば内部透析または外部透析などの半連続プロセスにおける使用がさらに記載される。本明細書に記載のかき混ぜ機の例示的な態様を図1に示す。
・攪拌機の回転速度、
・攪拌機の種類、
・膜にぶつかる流れ、
・攪拌機によって生成される主な流れプロファイル。
は理論上完全な混合の後のトレーサ物質の濃度に対応し、Δaは時間tにおけるトレーサ物質の局所的濃度の最大差に対応する。概して、相互混合の程度X1 = 0.95が十分であるとみなされる(上記Henzler参照)。式7で表される混合係数CH 0.95は、この混合の程度に基づくものであり、混合時間Θ0.95と使用された攪拌機の回転速度nとの積である。このように、上記混合係数は、相互混合の程度0.95を達成するために中和剤を添加した後で必要とされる攪拌機の回転の回数に対応し、式7の結果として得られる。
τturb=ρ・u'2(式8)
b:半径方向搬送要素の羽根の幅
d:かき混ぜ機の全外径
dw:シャフトの直径
h:半径方向搬送要素の攪拌羽根の高さ
hm:締結スリーブの高さ
hSB:軸方向搬送要素の高さ
hu:径違い継手の高さ
Δh:2つの軸方向搬送要素の高さの差
l:軸方向搬送要素の攪拌羽根の長さ
α:軸方向搬送要素の羽根の羽根傾斜度
z:攪拌機1つ当たりの攪拌羽根数
di:半径方向搬送要素の攪拌羽根間の内側距離
h4/5:hの上方から4/5までの高さ
K:攪拌機ヘッド、すなわち回転シャフトに取り付けられていないときの攪拌機の最も高い点
D:培養容器の内径
H:培養容器の充填高さ
培養容器
すべての調査を100 lのPlexiglas(登録商標)モデル容器(以下DN440と呼ぶ)中で実施した。
動力入力
異なる攪拌機の動力入力を、回転シャフトのトルクを計測することによって測定した。データ処理システムモデルGMV2をトルクセンサモデルDRFL-II-5-A(どちらも"ETH Messtechnik" Company, Gschwend, Germanyから)と共に用いてトルクを記録した。攪拌システムごとに、まず無充填状態(Mempty)で様々な回転速度でトルクを記録し、次いで、充填状態(Mload)で式9により三重測定によってトルクを記録した。
M=Mload−Mempty(式9)
均質化
変色法および導電率法を用いて均質化を測定した。
剪断応力
モデル粒子系として青色粘土ポリマーフレーク系を用いて剪断応力を測定した。これは、カチオンポリマー(Praestol BC 650)と容器内に置かれた粘土鉱物(青色粘土)とからなるモデル粒子系である。規定の大きさのフレークを生成するPraestol BC 650を添加することによって凝集反応を開始させる。次いで、これらのフレークを攪拌システムの機械的および流体力学的応力によって破壊する。気泡通気式システムの場合は、気泡が形成され破裂する際のエネルギーの散逸によってさらに破壊される。モデル粒子系の平均粒径を計測変数として用いて剪断応力を特性決定した。この場合、Mettler Toledo CompanyのFocused Beam Reflectance Measurement Probe(以下FBRM(登録商標)と呼ぶ)によってインサイチューで粒度の変化を計測した。測定された粒度の変化率は、モデル系において優勢な剪断応力の尺度である。粒度の変化率の勾配は、実験中小さくなっていくが、平衡状態にはならない(青色粘土一次粒子の直径が15μmにほぼ等しくなるまでの粒子粉砕)。このため、以下の基準(式10)により、青色粘土ポリマーフレーク系の最終フレーク直径dp50'を測定した。
透析(物質移動 液体-液体)
NaCl溶液(NaCl結晶、Merck KGaA Company, Darmstadt, Germany)をトレーサ物質として用いて、使用した攪拌システムおよび体積比動力入力に関連して、モジュール(DIADYN-DP 070 Fl OL; MICRODYN-NADIR GmbH Company, Wiesbaden, Germany)の濃度半減期を測定した。各実験開始時に貯蔵容器内でトレーサ物質を1500μS/cmの基準値導電率に調節した。各実験毎に反応器を完全に脱塩した水で充填した。反応器の充填体積は100 l(H/D = 1.6)、貯蔵容器の充填体積は400 l(H/D = 2.0)であり、両容器を各実験開始時に20℃の温度に維持した。両容器内の導電率を4極導電率プローブ(プローブ:TetraCon, WTW Co. Weilheim, Germany、計測増幅器:Cond813, Knick "Elektronische Messgerate GmbH & Co, KG" Company, Berlin, Germany)によって計測した。使用した計測増幅器のサンプリングレートは5秒であり、計測値はソフトウェアParaly SW 109(Knick "Elektronische Messgerate GmbH & Co, KG" Company, Berlin, Germany)によってすべてのプローブについて同時にオンラインで記憶した。NaCl溶液は、供給容器と透析モジュールとの間のぜん動ポンプ(housing pump 520 U, Watson-Marlow GmbH, Company, Rommerskirchen, Germany)によって、2.1 l/分の一定流量で循環させた。評価のために、プローブ1を反応器用の基準プローブとして用い、プローブ3を貯蔵容器用の基準プローブとして用いた。これらの2つのプローブのデータを評価ルーチンによって評価した。いずれの場合にも、攪拌機1つ当たり、反応器における少なくとも6つの異なる動力入力を調べた。
Claims (17)
- かき混ぜ機、および透析モジュールを培養容器内部に備える装置であって、前記かき混ぜ機が、
少なくとも2つの攪拌羽根を備えた1つの半径方向搬送要素と、少なくとも2つの攪拌羽根をそれぞれ備えた1つ以上の軸方向搬送要素とを備え、
前記半径方向搬送要素の攪拌羽根が、シャフト軸に対して傾斜を有さず、かつ互いに平行であり、
前記軸方向搬送要素の攪拌羽根が、シャフト軸に対して傾斜を有し、
すべての軸方向搬送要素の外径が前記半径方向搬送要素の内径以下であり、
すべての軸方向搬送要素が個別に前記半径方向搬送要素に接続され、
すべての軸方向搬送要素が前記半径方向搬送要素の内部に位置し、かつ
すべての搬送要素が、距離および角度に関して互いに対してそれぞれ一定の空間的配向を有する
ことを特徴とする、
前記装置。 - 軸方向搬送要素の数が1または2または3であることを特徴とする、請求項1記載の装置。
- 前記半径方向搬送要素の対向する攪拌羽根が軸方向搬送要素の2つの反対向きの攪拌羽根によって互いに連結されることを特徴とする、請求項1または2記載の装置。
- 前記軸方向搬送要素が傾斜羽根攪拌機であることを特徴とする、請求項1〜3のいずれか一項記載の装置。
- 前記半径方向搬送要素がアンカー翼であり、前記軸方向搬送要素が、該アンカー翼の羽根の接続要素として作用するように設計された傾斜羽根攪拌機であることを特徴とする、請求項1〜3のいずれか一項記載の装置。
- 前記傾斜羽根攪拌機の攪拌羽根の傾斜度が前記使用のシャフト軸に対して10°から80°であることを特徴とする、請求項5記載の装置。
- 前記半径方向搬送要素の高さが少なくとも200mmであることを特徴とする、請求項1〜6のいずれか一項記載の装置。
- かき混ぜ機径(d)と培養容器径(D)の比d/Dが0.2〜0.8であり、かつ該かき混ぜ機が、培養容器内部の壁面近傍に垂直に配置されることを特徴とする、請求項1〜7のいずれか一項記載の装置。
- 前記培養容器の充填高さ(H)と培養容器幅(D)の比H/Dが1.0〜2.5であることを特徴とする、請求項1〜8のいずれか一項記載の装置。
- ポリペプチドを発現する細胞を培養するための、請求項1〜9のいずれか一項記載の装置の使用。
- 細胞が、哺乳類細胞であることを特徴とする、請求項10記載の使用。
- 前記哺乳類細胞が、CHO細胞、BHK細胞、NS0細胞、COS細胞、PER.C6細胞、Sp2/0細胞、またはHEK293細胞から選択されることを特徴とする、請求項11記載の使用。
- 前記ポリペプチドが抗体であることを特徴とする、請求項10〜12のいずれか一項記載の使用。
- 以下の工程を含む、ポリペプチドを製造するための方法:
(a)前記ポリペプチドをコードする核酸を含む細胞を提供する工程;
(b)請求項1〜9のいずれか一項に記載の装置を提供する工程;
(c)前記細胞を前記装置内で培地中で培養する工程であって、かき混ぜ機が培養容器内部に乱流を提供する、工程;および
(d)前記細胞または前記培地から前記ポリペプチドを回収し、それによりポリペプチドを製造する工程。 - 細胞が、哺乳類細胞であることを特徴とする、請求項14記載の方法。
- 前記哺乳類細胞が、CHO細胞、BHK細胞、NS0細胞、COS細胞、PER.C6細胞、Sp2/0細胞、またはHEK293細胞から選択されることを特徴とする、請求項15記載の方法。
- 前記ポリペプチドが抗体であることを特徴とする、請求項14〜16のいずれか一項記載の方法。
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