JP5823525B2 - 用量設定機構及びそれを用いる方法 - Google Patents

Description

本開示は、一般的に、最小及び／又は最大の可能な用量設定を制御する薬物送達デバイス用の用量設定機構、及び薬剤の少なくとも所定の最小用量を設定し送達する方法を対象にする。特に、本特許出願は一般に、治療法が、患者が特定の薬剤の少なくともある最小用量の投与を受けてそしてある最大用量を超えないことを治療法が要求する場合の、ペン型薬物送達デバイスなどの薬物送達デバイスを対象にする。そのようなデバイスは多回投与カートリッジからの医薬品の自己投与を備え、そして最小及び／又は最大用量を設定するための用量制限機構を含む。本出願は、使い捨て及び再使用可能型薬物送達デバイスの両方において適用性を見出し得る。しかしながら、本発明の態様は同様に他のシナリオにおいて同等に適用可能である。

自己投与注射可能薬剤は多くの場合可変用量注射デバイスを用いて送達される。そのようなデバイスは、特許文献１から公知である。注射に先立って、使用者は、それらがそれらの処方用量に従って必要とする用量、及び／又はそれらの現在の又は予想されるその後の身体状況を選択する。代表例は、患者の用量がそれらの処方用量並びにそれらの予想食物摂取及び活動レベルによって決まる場合の、糖尿病患者に対するインスリン送達デバイスであり得る。通常そのようなデバイスは、デバイスが送達することができる１単位から最大単位までのいずれもの用量、通常はペン型又はシリンジ注射デバイスなどの手動デバイスに対して６０単位又は８０単位を使用者が選択することを可能にする。

特許文献１の薬物送達デバイスは、用量設定機構を受けるためのハウジング、カートリッジ、取り付け用量ダイヤルグリップを備えた用量ダイヤルスリーブ、クリッカー、駆動スリーブ、駆動スリーブをカップリング及びデカップリングするためのクラッチ、回転ピストンロッド及び設定用量を注射するのに押圧されるボタンを含む。特許文献１に開示されるペン型注射デバイスの全説明は参照することにより本明細書に組み入れられる。

用量をダイヤルするために、使用者はダイヤルグリップを回転させる。係合されたクリッカー及びクラッチ手段に関して、ドライブスリーブ、クリッカー及びクラッチ手段及び用量ダイヤルスリーブは、ハウジングに対して及びピストンロッドに対して用量ダイヤルグリップと一緒に回転する。ダイヤルされている用量の聴覚及び触覚フィードバックはクリッカー及びクラッチ手段によってもたらされる。トルクはクリッカー及びクラッチ手段間で鋸歯を通して伝達される。

用量ダイヤルスリーブ上のラセン溝及び駆動スリーブ中のラセン溝は同じリードを有する。これは、用量ダイヤルスリーブがハウジングから伸びること、及び駆動スリーブが同じ度合でピストンロッドに上ることを可能にする。走行の限界（limit of travel）において、用量ダイヤルスリーブ上の半径方向の止め具は更なる動きを防止するためにハウジング上に備えられた止め具を係合する。ピストンロッドの回転は、ピストンロッド上の分解点検及び駆動ねじの反対方向に起因して防止される。

使用者が所望の薬用量を超えて不注意にダイヤルした場合、ペン型注射器は、薬用量がカートリッジから医薬品の投薬なしに下方にダイヤルされることを可能にする。用量ダイヤルグリップは逆回転する。これはシステムを逆に作動するようにさせる。クラッチ手段を通して伝達されるトルクは、ダイヤルした用量減少に対応するクリック音を作り出すために、鋸歯を互いに乗り越えるようにさせる。好ましくは、鋸歯は、各鋸歯の周辺の範囲が単位用量に対応するように配列される。

所望用量がダイヤルされるとき、使用者は次にボタンを押し下げることによりこの用量を投薬し得る。これは、クラッチ手段のドッグツースを係合解除させる用量ダイヤルスリーブに対して軸方向にクラッチ手段を変位させる。しかしながら、クラッチ手段は駆動スリーブに対してキー付きのままである（remains keyed）。用量ダイヤルスリーブ及び関連の用量ダイヤルグリップはこれで自由に回転することができる。軸運動は、投薬中鋸歯は点検されることができないことを確実にするためにクリッカーの可撓性部分を変形する。これは駆動スリーブがハウジングに対して回転することを防止するが、それはそれに対して軸方向に尚自由に動くことができる。この変形はその後、圧力がボタンから取り除かれるとき、クラッチと用量ダイヤルスリーブ間の連結を修復するように駆動スリーブに沿ってクリッカー及びクラッチを戻させるために用いられる。駆動スリーブの縦方向の軸運動は、ねじ込みピストンロッドをハウジングインサート中のねじ込み開口部を通して回転させ、それによりカートリッジ中にピストンを進むようにさせる。

言い換えれば、駆動スリーブは注射中、縦方向、即ち軸方向だけに動く。駆動スリーブ及びピストンロッドは、ピストンロッドの外面及び駆動スリーブの内面上で対応するねじ山を介して係合することから、駆動スリーブの縦運動はピストンロッドを回転するようにさせる。対応するねじ山を介してピストンロッドと係合するねじ込み開口部を備えたハウジングインサートはハウジング内に固定され、即ち回転を防止される。このように、回転ピストンロッドはハウジングインサートにおいてねじ込み開口部を通してねじ込まれ、即ちピストンロッドは、ねじ込み開口部及びピストンロッドの対応するねじ山によって画成されるラセン経路に沿って回転及び縦方向運動の組み合わせを行う。

一度ダイヤル用量が投薬されると、用量ダイヤルスリーブは、用量ダイヤルグリップから伸びる複数の部材をハウジング中に形成される対応する複数の止め具と接触させることによって更なる回転が防止され、このようにゼロ用量位置を決定する。

そのようなペン型薬物送達デバイスは、正式な医学訓練なしに個人による通常の注射を実施するために設計及び開発されている。自己処置はそのような患者がその疾患の効果的な管理を実施するのを可能にするような糖尿病を有する患者の中では、これは益々一般的になっている。医療従事者ではなく、患者はそのような薬物送達デバイスを使用している可能性があることから、１つの必要条件はデバイスが堅固な構造を有することである。薬物送達デバイスはまた、薬物送達デバイス操作及びデバイス動作の理解の両方により使いやすくする必要がある。これは特にインスリン溶液を反復自己注射する必要のある糖尿病患者に当てはまり、そして注射予定のインスリン量は患者によって異なりそして注射剤によっても異なってよい。少なくともその限りでは、ある糖尿病患者は、患者がインスリン溶液の同じ又は恐らく異なる事前セット量の連続測定薬用量を、正確にそして最小の器用さの問題で注射することを可能にする薬物送達デバイスを必要とし得る。ある糖尿病患者の場合、使用者は視力を障害している可能性があり、及び／又は器用さの限られた身体虚弱であり得ることから、これは更なる設計課題を提起する。

インスリンに加えて、他の薬剤はそれらが治療的に有効になる前に送達すべき最小用量を必要とする。患者が治療的に有効な最小用量未満の用量を送達することが可能な可変用量デバイスは、使用者が用量計算の誤りによるか又は間違った用量を誤って選択することにより無効量を送達し得る可能性をもたらす。同様に、幾つかの薬剤は最大用量が超えるべきではないことを必要とする。これは、薬剤の副作用のリスク若しくは重度増加又は過剰若しくは望ましくない作用など、安全対策のためであり得る。現在の可変用量送達デバイスは、通常送達機構が提供することができる最大用量によって制限される最大用量を有し、しかしながら、これは薬剤の最大勧奨又は所定用量に必ずしも関連していない。

本発明は少なくとも２つのアプリケーションを有する。第１は、画成用量窓内の可変用量となる必要がある単一活性薬剤の送達であり、即ちその用量はある最小用量より多い必要があり、そしてある最大用量を超えてはいけない。第２の用途は活性薬剤の組み合わせ製剤の送達に関するもので、ここでは少なくとも１つの薬剤は好ましくは可変用量として送達され、そして少なくとも１つの他の薬剤は好ましくは固定用量として送達され、そしてここではこの固定用量は例えば±１０％の公称固定用量だけ画成用量窓内で安全に変動し得る。

本開示に基づく最小及び／又は最大用量制限送達デバイスは、それが治療的に有効になる前に送達しようとする最小用量を必要とする薬剤に使用し得るが、ここでは用量調節の程度が必要となり得る。この用量調節は、患者の体重又はそれらの病状の重度に応じて用量を調整することを含み、多くの理由で必要となり得る。最小及び／又は最大用量制限送達デバイス（ｍｉｎ／ｍａｘデバイス）はまた、患者による投薬ミスの可能性を減少させるために、完全可変（即ち０〜ｍａｘ用量）デバイスの代わりに使用し得る。可変用量ペンよりもむしろｍｉｎ／ｍａｘデバイスを用いることは、患者が規定用量窓を外れて、即ち高すぎるか又は低すぎる用量を誤って送達し得るリスクを減少させる。

Ｍｉｎ／ｍａｘデバイス利用の１つの例は、患者がｍｉｎ／ｍａｘ送達デバイスを小児が自己投与することができるように小児に与えることができて、そして患者がｍｉｎ／ｍａｘデバイスの最小及び最大レベルは、いずれの過量摂取又は過少摂取の可能な重大性を限定することを知り得る場合である。そのようなデバイスが適用し得る場合の別の例は、長時間作用型インスリンを服用する患者に対してである。通常可変用量ペンは、患者がその目標血中グルコースレベルに達するようにそれらの用量を「調節している（titrating）」ときに必要とされる。しかしながら、一度目標血中グルコースレベルが実現されると、長時間作用型インスリンの用量は通常比較的長時間にわたって多かれ少なかれ変わらないままである。この期間中、患者のインスリン用量が１日毎の基準で一定であるか又はほんのわずかの単位だけ変化する場合、患者の長時間作用型インスリンニーズは最小及び／又は最大用量制限送達デバイスによって効果的に満たされ得る。

表１（下記に提供される）は、単一の１〜８０単位可変用量デバイスの代わりに使用し得る、送達デバイスの実例ファミリー、「Ｐｅｎ１」〜「Ｐｅｎ４」を示す。Ｐｅｎ１〜４の各々はほぼ同じ基本機構で設計及び製作されるが、各ペンは異なる最小及び／又は最大用量を設定するために使用される更なる又は別の部材を含む。患者はそれらの安定な長時間作用型インスリン用量に応じて特定のＰｅｎを処方され得る。例えば、表１によれば、１日当り３０単位の長時間作用型インスリンを処方された患者は、それぞれ１８単位の最小用量及び４２単位の最大用量を有する、Ｐｅｎ２を処方され得る。どのような数の機械的部材でも、軸方向及び／又は回転止め具、戻り止め、クラッチ、圧縮フィンガ、又は類似の部材を含んで、これらの所定のｍｉｎ／ｍａｘ用量を確実にするようなペン設計に使用することができる。例では、スプラングロックナット及びスピンドルナットはこれらの所定のｍｉｎ／ｍａｘ用量を確実にするように構成され得る。

糖尿病患者のインスリン用量は経時的に徐々に変わり得る。それ故、用量が増加するにつれてＰｅｎ間の円滑な移行を可能にするために、Ｐｅｎ間に少量の用量範囲の重複があってよい。例えば、表１ａによれば、１日当り４０単位の長時間作用型インスリンを処方された患者は、患者がその用量を経時的に減少させることを期待する場合はＰｅｎ２が、又は患者がその用量を経時的に増加させることを期待する場合はＰｅｎ３が投与され得る。「ファミリー」中のペンの数及び表１中に示される選択用量範囲は一例に過ぎない。本発明のｍｉｎ／ｍａｘデバイスを用いることにより、用量選択のときのミスはペンの動作窓内に限定される。用量を上方にダイヤルすること又は用量をペンの用量範囲未満に送達することは可能となり得ず、そしてこれは患者にその誤りを警告し得る。

特に用量誤り又は薬物／デバイスの取り違えをもたらし得る類似デバイスとの混同のリスクがある場合、ｍｉｎ／ｍａｘデバイスはまた他の医薬品の送達に適用し得る。１つのそのような例は速効作用型インスリン及び長時間作用型インスリンであり得る。これらのインスリンはいずれも「単位」で計られ、しかしながら、同じ単位数の各インスリンタイプは非常に異なる効果を有する可能性があり、そして患者には１日を通じて異なる回数で服用しようとする各薬物の異なる用量が処方され得る。長時間作用型及び速効作用型インスリンの取り違えは低血糖症を引き起こし得て、そして潜在的に致死的になる。両タイプのインスリンは注射ペンデバイスによって送達され得る。ペンは異なるデザイン、色、形状から成りそして異なるラベルを持っていても、患者はそれらのインスリンペンを取り違えることが分かっている場合、「自動操縦」効果が起こり得るというようなルーチンベースで患者はそれらの注射を行う。

今回提案のｍｉｎ／ｍａｘデバイスはこの取り違え発生を防止するのに資する。例えば、速効作用型及び長時間作用型インスリンの両方が各々表１によるｍｉｎ／ｍａｘデバイスのファミリーを備えると仮定する。患者には１日当り５０単位の長時間作用型インスリン（長時間作用型Ｐｅｎ３を必要とし得る）、及び食事と一緒に１５単位の速効作用型インスリン（Ｐｅｎ１を必要とし得る）が処方される。最も危険な取り違えは、患者が長時間作用型インスリンよりもむしろ速効作用型インスリンの５０単位を誤って送達する場合に起こり得る。患者がｍｉｎ／ｍａｘデバイスでこれを行うのを試みた場合、次いで患者は速効作用型インスリン（Ｐｅｎ１）を手に取り得て、それらが２２単位を超えてダイヤルし得ないことを見出し得る。このことは、これが正しいインスリンペンではなくそれ故間違ったインスリンタイプであるという事実を患者に警告し、そしてそれ故間違ったインスリンが送達されるのを防止し得る。

このｍｉｎ／ｍａｘ概念は使い捨てデバイス及び再使用可能デバイスの両方に同様に提供され得る。

ある医薬品はまた、送達デバイス又は針の正しい動作を確認するために使用者が「プライミング」用量を実施することを必要とする。これは通常２単位の「エアショット」を送達し、次いで医薬品が針から出るのが見えるのをチェックすることによって達成される。表１に示されるｍｉｎ／ｍａｘ概念はこれを許容し得ない。プライミング機能性が必要な場合、例えば１〜２単位の範囲の第２の許容「用量窓」も各ペン機構内に導入され得る。これを適用可能にする方法の例は表２に示される。表１及び２はいずれも偶数単位だけを示すが、これは明確さのためだけに行われ、デバイスは奇数及び偶数単位又は可能な１／２単位を送達するのに構成され得る。

記述のように、本開示デバイスはまた、活性薬剤の組み合わせ製剤の送達が必要な治療法にも有用であり得て、ここでは少なくとも１つの薬剤は好ましくは可変用量で送達され、そして少なくとも１つの他の薬剤は好ましくは固定用量で送達される。患者が医薬品の組み合わせを必要とする場合、そのときはそれらの医薬品が、一個の針を通した１つの注射において単一注射デバイスによる送達のために単一製剤（即ち両方の薬物が事前に定義された割合で混ぜ合わされそして１つの一次パックで供給される）として提供することができる場合に利点がある。しかしながら、薬物の１つが使用者選択可能可変用量の送達を必要とし、並びに第２の薬物が治療的に有効になる最小用量以上の用量を必要としそして所定の最大用量を超えてはいけない場合に、そのとき薬物送達デバイスは、それがこの範囲外の用量を送達することを防止されるように構成されることは有益である。

例えば、患者には、長時間作用型インスリン（通常可変用量デバイスで送達される）及びＧＬＰ−１（通常固定用量として送達される）の併用療法が処方され得る。ＧＬＰ−１はプログルカゴン遺伝子の転写産物から由来するグルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）であり、そしてそれが消化管ホルモンとして腸管Ｌ細胞により分泌される体内に見出される。ＧＬＰ−１は、それ（及びそのアナログ）を糖尿病の有力な処置法として広範囲な検討の対象とする幾つかの生理学的性質を有する。患者が２つの注射を行う必要があることを回避するために、２つの医薬品は単一製剤にプレミックスされる。両薬剤は固定比率でプレミックスされるので、ＧＬＰ−１用量も変動することなしに長時間作用型インスリン用量をも変動させることが可能ではない。しかしながら、ＧＬＰ−１用量が所定の許容誤差内、例えば公称固定用量前後の±１０％で変動することは容認可能である。それ故、それらの間に長時間作用型インスリンの可変用量、及び所定の「固定」用量の±１０％内に入るＧＬＰ−１用量の送達を可能にし得るプレミックスデバイスのファミリーを提供することは、ｍｉｎ／ｍａｘ制限デバイスのファミリーを用いて可能である。

表３は例えば、２０ｍｇ±１０％に「固定」されるＧＬＰ−１用量と併せた２２〜７６単位からいずれの長時間作用型インスリンの送達を可能にする６ｍｉｎ／ｍａｘペン型注射デバイスのファミリーを示す。ファミリー内の各Ｐｅｎは異なる最小及び最大用量閾値を有してよく、そして２つの医薬品の適切な混合比で充填した薬剤の一次パック又はカートリッジを供給し得る。ペンデバイスのファミリーは、薬剤の適切な混合比カートリッジでプレフィルドした使い捨て機械デバイスとして供給され得る。あるいは、デバイスのファミリーは再使用可能機械デバイスとして供給し得る。後者の場合には、デバイスは好ましくは特定の混合比カートリッジ専用であり、即ち正しい混合比カートリッジだけが各ペンファミリー部材に装填することができる。

第３の別の方法は、最小及び最大用量機能性でプログラミングすることができる、単一電子デバイスを介するペンデバイスの「ファミリー」を提供することである。好ましくは、ｍｉｎ／ｍａｘ電子デバイスは、必要な最小及び最大閾値がその特定のカートリッジ及び混合比に対してであり得る、デバイスに装填時に自動的に伝え得るコード化カートリッジを装填し得る。

ペン型デバイスなどの可変用量薬物送達デバイスで最小設定可能用量を実現する１つの特定の手段は、所定の最小用量が到達されるまでデバイスの投薬を防止する機構を含むことである。最大用量機構もまた最小用量機構で使用することができる。

ＷＯ第２００４／０７８２３９号Ａ１

本発明の目的は、注射デバイスの使用者が特定薬剤の事前選択された最小の有効用量以下の用量を設定し投与するリスクを低下させ、又は除去するデバイスを提供することである。

この目的は、特許請求範囲の請求項１１及び１２で定義された用量設定機構及び請求項１１及び１２で定義された方法で解決できる。

本発明の一つの可能な例示的な実施態様によると、薬物送達デバイスハウジング、少なくとも部分的にハウジング内で提供され、そして用量設定中及び用量送達中回転可能な用量ダイヤルスリーブ、用量設定中回転可能で、及び用量の送達中回転不可なクラッチ並びに近位端及び遠位端を有するクラッチナットを含んでなる薬物送達デバイス用の用量設定機構が提供され、ここで、近位端はクラッチとねじ係合され、そして遠位端は、クラッチナットの回転を阻止するためにハウジングにスプライン係合される。好ましくは、クラッチナットは、クラッチナットと用量ダイヤルスリーブ間の相対的回転が少なくとも一回転方向で阻止されるように、解除可能に用量ダイヤルスリーブと連結する。より具体的には、クラッチナットは、０用量から所定の最小用量まで、及び／又は、相互作用スプラインを用いて、又は一方向のカップリング若しくはラチェットを用いて所定の最大用量を超えた用量から用量ダイヤルスリーブに固定してもよい。ＷＯ第２００４／０７８２３９号Ａ１に開示のものと類似の薬物送達デバイスのために、クラッチナットは、用量ダイヤルスリーブを単独方向のみ回転可能にし、そして反対方向には回転を阻止するために、用量ダイヤルスリーブとラチェット係合にあってもよい。

クラッチナットがクラッチと可撓性フィンガを経由してねじ係合する場合、クラッチナットがクラッチに対して動き、それぞれのねじ山が互いにスナップ連結するか、又は重なってもよい。

クラッチナットは、好ましくは、使用者が０から所定の最小用量まで設定するとき、用量ダイヤルスリーブとスプライン係合する。少なくとも所定の用量が設定されるとき、その後、注射デバイス上の用量ボタンを押すことは、クラッチナットを完全に用量ダイヤルスリーブから係合を解除することになる。しかし、使用者が所定の最小用量より小さい用量を設定する場合、その後、用量ダイヤルスリーブは、クラッチナットと係合したまま留まり、そして回転不可で遠位方向の動きをロックされる。何故ならば、用量ダイヤルスリーブは、ハウジングとねじ係合にあり、そしてその結果、それぞれのねじ山で定義されるらせん方向の経路での回転運動により、軸方向にのみ動き得る。

代案として、又は使用者が薬剤の小さすぎる用量を送達することを阻止することに加えて、最大用量機構は、使用者が事前に定義された最大用量を超えて送達することを阻止するために提供され得る。本発明によると、これは用量ダイヤルスリーブとクラッチ間で提供されるクラッチナットを用いて上記の方法と同じ方法で実施し得る。

更に、本発明はまた、使用者が薬剤の小さすぎる用量を送達することを阻止する一つ又はそれ以上の方法に関する。そのような方法の一つが、用量の設定中デバイスハウジングに対して第一の方向に用量ダイヤルスリーブを回転することを含む、薬剤の少なくとも所定の最小用量を送達することを含み、ここで、用量ダイヤルスリーブは、クラッチナットとラチェット係合にあり、ハウジングに対してクラッチナットの回転を阻止し、そして０から最小用量より小さい用量、及び／又は、所定の最大用量より大きい用量が設定されるとき、クラッチナットを用いて第一の方向と反対の第二の方向への用量ダイヤルスリーブの回転を阻止する。

薬剤の少なくとも所定の最小用量を送達する別の可能な方法は、デバイスハウジングに対して第一の方向において用量ダイヤルスリーブを回転することを含み、ここで、用量ダイヤルスリーブは、用量の設定中、用量ダイヤルスリーブに対して軸方向の遠位方向でクラッチナットを動かし、所定の最小用量より大きい用量を設定するとき、クラッチナットを用量ダイヤルスリーブから係合を解除し、及び用量を送達するために用量ボタンを押すクラッチナットとラチェット係合にある。所定の最大用量より大きい用量を設定することを阻止するために、方法は、所定の最大用量より小さい用量を、用量の設定中、用量ダイヤルスリーブに対して軸方向の近位方向に設定する場合、用量ダイヤルスリーブから係合を解除するクラッチナットを動かし、そして所定の最大用量が設定されるや否や、クラッチナットを用量ダイヤルスリーブと係合することを含む。

これら並びに我々の提案した薬物送達デバイスの様々な態様の他の利点は、添付の図面を適切に参照して、次の詳細な記載を読むことにより当業者には明確になるであろう。

例示的な実施態様は、図面を参照して、本明細書で記載される；

本発明の最小／最大機能を受け入れることができるペン形薬物送達デバイスの一般的なデザインを図示する。 本発明の用量設定機構の一つの可能性のある実施態様を示す薬物送達デバイスの断面図を図示する。 断面図において図２の薬物送達デバイスの操作を図示する。 最小の所定用量を設定させる機構を有する図２の薬物送達デバイスの投与機構の断面図を図示する。

図１を参照して、例示的なペン形デザイン配置に従った薬物送達デバイス１が示される。薬物送達デバイス１は、本体１７及び第一のカートリッジ保持部材２を有するハウジング及び用量設定機構４を含む。薬物送達デバイスは、再設定可能薬物送達デバイス（即ち、再使用可能デバイス）、又は更に、再設定不能薬物送達デバイス（即ち、再使用不能デバイス）であってもよい。カートリッジ保持部材２の第一の端部及び用量設定機構４の第二の端部は連結機能により共に固定される。再設定不能デバイスのために、これらの連結機能は恒久的であり、そして非可逆的であろう。再設定可能デバイスのために、これらの連結機能は解除可能であろう。

この図示された配置では、カートリッジ保持部材２は用量設定機構４の第２の端部内に固定される。取り外し可能キャップ（示されず）は、カートリッジ保持部材又はカートリッジハウジングの第２の端部又は遠位端の向こう側に解除可能に保持される。用量設定機構４は用量ダイヤルグリップ１２及び窓又はレンズ１４を含む。用量ダイヤルスリーブ９に備えられた用量スケール配置３は窓又はレンズ１４を通して見える。薬物送達デバイス１内に含まれる薬剤の用量を設定するために、使用者は、ダイヤル用量が用量スケール配置を介して窓又はレンズ１４中に見えるようになるように用量ダイヤルグリップ１２を回転する。

図１は、医療送達デバイス１のダイヤル端１８から取り外されるカバーキャップを備えた医療送達デバイス（medical delivery device）１を図示する。この取り外しは、カートリジ保持部材２のカートリッジハウジング６を露出する。好ましくは、それから多くの用量の医薬品が投薬され得るカートリッジ（示されず）はカートリッジハウジング６中に備えられる。好ましくは、カートリッジは、例えば１日に一度又はそれ以上の回数、比較的頻繁に投与することができる薬剤のタイプを含む。１つのそのような薬剤は長時間作用型か又は短時間作用型インスリンか又はインスリンアナログでる。カートリッジは、カートリッジの第二の端部又は近位端の近くに保持される栓又はストッパを含む。医療送達デバイスはまた、スピンドル（図１には図示されていないが、図２における項目１０６として図示される）と係合するドライバ７を含む。ドライバ７は、好ましくは、スピンドル又はピストンロッド５とねじ付き係合される。また、一般的に、用量ダイヤルスリーブ９、ドライバ７、ピストンロッド５を含む駆動機構の部材は、クラッチ１３、若しくは直接的に、又は間接的に、解除可能に用量ダイヤルスリーブ９をドライバ７に連結する他の解除機構（図示されていない）である。好ましくは、ドライバは、用量の設定中用量ダイヤルスリーブに連結され、及び用量送達中連結を解除される。上記で議論した通り、デバイスがプライミングされる前に、スピンドルの端部とカートリッジの栓の間のギャップがあってもよく、又は無くてもよい。

カートリッジハウジング６は遠位端１８及び近位端を有する。好ましくは、カートリッジハウジング６の遠位端は、取り外し可能ニードルアセンブリを取り付けるためにハブ（hub）８を含む。しかしながら、他のニードルアセンブリ連結機構もまた使用し得る。薬物送達デバイス１が再設定可能デバイスを含む場合、カートリッジハウジング６の近位端は用量設定機構４に取り外し可能に連結される。１つの好ましい実施態様では、カートリッジハウジングの近位端はバヨネット連結を介して用量設定機構４に取り外し可能に連結される。しかしながら、当業者には当然のことながら、ねじ山、部分ねじ山、ランプ（ramp）及び戻り止め、スナップロック、スナップフィット、及びルアーロックなどの他のタイプの取り外し可能連結方法も使用し得る。

既述のように、図１に図示される薬物送達デバイスの用量設定機構４は、再使用可能薬物送達デバイスとして利用され得る（即ち、再設定できる薬物送達デバイス）。薬物送達デバイス１が再使用可能薬物送達デバイスを含む場合、カートリッジはカートリッジハウジング６から取り外し可能である。カートリッジは、使用者にカートリッジハウジング６から用量設定機構４を単に連結解除させることにより、デバイス１を破壊することなしにデバイス１から取り外し得る。

使用中、一度キャップが取り外されると、使用者はカートリッジハウジング６の遠位端に備えられるハブ８に好適なニードルアセンブリを取り付けることができる。そのようなニードルアセンブリは、例えばハウジング６の遠位端１８上にねじ込まれ得て、又は代わりにこの遠位端上にスナップされ得る。使用後、交換可能キャップがカートリッジハウジング６を再カバーするために使用され得る。好ましくは、交換可能キャップの外側寸法は、デバイスが使用されていないで、交換可能キャップがカートリッジハウジング６をカバーする位置にあるときに、全一体（unitary whole）の印象をもたらすように、用量設定機構４の外側寸法に類似又は同一である。

図２は、図１で示すペン形注射デバイス内に導入できる本発明の用量設定機構の可能な実施態様を示す。用量設定機構は、その近位端でクラッチ１３の遠位端とねじ係合するクラッチナット１５を含む。クラッチナット１５は、また、用量ダイヤルスリーブ９の内側に位置する内部ラチェット１１を通して用量ダイヤルスリーブ９と係合する。また、クリッカスプリング１０、駆動部材７及びスピンドル又は送りねじ５を示す。クラッチナット１５は、キーイング機能１６を有し、それはデバイス（図示されていない）の本体１７における軸方向のスプラインで動作し、そして用量の設定及び用量の送達中、クラッチナットの回転運動を阻止する。また、クラッチナット１５は、用量ダイヤルスリーブ９の内側でラチェット機能１１と係合するスプライン機能１７′を有する。クラッチナット１５は，クラッチ１３上でねじ山２０と係合するねじ付きフィンガ１９を有する。クリッカスプリング１０は、また、クラッチナット上のキーイング機能１６と同じデバイス本体における軸方向のスプラインで動作するキーイング機能２１を有する。

本発明のデバイスの用量設定機構を含む典型的なペン形注射デバイスの操作中、クラッチナット１５は、クラッチ１３上のねじ山２０に沿って走行する。ねじ付きインターフェースのデザインは、用量の設定中、用量ダイヤルスリーブ９と一緒に回転するクラッチ１５の時計回りの回転（ＣＷ）は、クラッチナットを用量ダイヤルスリーブ９から離れて軸方向（即ち、遠位方向に）に走行させるようになる。クラッチナット上のねじ付きフィンガ１９は、用量送達の終結時に、それらは、クラッチ１３のねじ山２０上でスナップバックできるように可撓性であり、その結果、次の用量設定／用量送達順序のためにデバイスを再設定する。

述べた通り、クラッチナット１５は、用量ダイヤルスリーブ９の内側の円周上に位置するラチェット１１を係合するスプライン１７′を有する。スプライン１７′及びラチェット１１の組み合わせが、クラッチナット１５に対して用量の設定中、用量ダイヤルスリーブ９、ドライバ７及びクラッチ１３の時計方向の回転を可能にするが、それらが互いに軸方向で係合を解除されなければ、クラッチナット１５に対してダイヤルスリーブ９の反時計方向（ＣＣＷ）の回転（即ち、投与中）を可能としない。もちろん、本発明は、また、逆方向に操作するための注射デバイスの設計に、即ち、用量が反時計方向に用量ダイヤルスリーブを回転することにより設定されるものに適合可能である。クラッチナット１５と用量ダイヤルスリーブ９の軸方向の変位は、用量設定機構が最小用量機能を達成することを可能にする。

用量ダイヤルスリーブ９及びクラッチ１３が、所定の最小用量閾値に対して用量を設定中、巻かれたとき、クラッチナット１５は、用量ダイヤルスリーブ９の内側のラチェット歯１１からクラッチナットスプライン１７′の軸方向の分離を可能にするために、十分にクラッチ１３に沿って、遠位方向で軸方向に前進するであろう。この軸方向の分離は、用量ボタン３０が押されたとき、用量の送達中、デバイス本体内へ用量ダイヤルスリーブを反時計方向に回転することを可能にする。用量の送達が、また、送りねじ５をオーバホールし、そして単数及び複数の薬剤化合物を投与させることを可能とするドライバ７の軸方向への走行を引き起こす。

用量設定手法の開始時に、クラッチナット１５は、クラッチ１３とねじ係合にある。ダイヤル設定時（即ち、用量の設定時）に、クラッチ１３の回転がクラッチナットを用量ダイヤルスリーブ９から外し（軸方向に、即ち、遠位方向に）、その結果、クラッチナット１５と用量ダイヤルスリーブ９の間で軸方向の係合の量を減少させる。軸方向の係合解除の量は、用量ダイヤルスリーブ９とクラッチ１３の回転数及びクラッチ１３とクラッチナット１５の間の係合ねじ２０のピッチに比例する。十分な軸方向の変位が所定の最小用量設定時に発生すると、その後、用量ダイヤルスリーブは、最早、投与中デバイス本体内への回転運動をロックされない。最小用量閾値以下で、スプライン１７′は、用量ダイヤルスリーブ９において、ラチェット機能１１と係合したまま留まる。これは図３で示される。キーイング「機能１６がクラッチナット１５を本体１７に対して回転することを阻止するので、これも、また、ダイヤルスリーブ９の回転を阻止し、その結果、デバイスの用量送達をロックする。

使用者が用量ボタン３０を押すとき、これはクラッチ１３及びクラッチナット１５を遠位方向で軸方向に押し出す。デバイスが所定の最小用量制限を通過する場合、クラッチナットは、これがより高い用量の設定に起因して発生していなければ、用量ボタンの作動の元にクラッチの組み合わせ下方走行と共に、クラッチナット上のスプライン機能１７′を用量ダイヤルスリーブ９上のラチェット機能１１から係合を解除させるように、クラッチに沿って十分前進するであろう。図４で示す通り、一旦係合を解除すると、用量ダイヤルスリーブがデバイスの本体内に自由に逆方向に回転でき、その結果、用量の投与が可能となる。デバイスが所定の最小用量閾値に到達しないとき、その結果、クラッチナットは、スプライン機能のラチェット機能からの脱係合を可能とするために、クラッチに沿って十分に前進しないであろう。これは、用量ダイヤルスリーブがデバイス本体１７内に逆回転できなくなり、その結果、デバイスがロックされ、そして使用者が用量を投与することをできなくすることを意味する。

デバイスは、用量送達の終結時にクラッチナット上のキーイング機能１６が、本体スプラインの端部に到達するとき、その初期「ロック」状態又は用量設置順序の初めに再設定される。キーイング機能１６が本体スプラインの底に到達するとき、それらは、本体１７に対して更なる走行を阻止し、そして、結果として、クラッチナットは、クラッチ１３に対して軸方向の近位方向に押され、そして可撓性フィンガ１９は、クラッチ１３上のねじ山２０にスナップ連結し、その結果、デバイスを再設定する。

用量設定機構の更なる利益は、ねじ山２０のピッチ及び／又はクラッチ１３とクラッチナット１５の間のねじ付きインターフェースの長さを変更することにより、所定の最小用量閾値は変更し得ることである。最大用量制限と併せて、このデザイン機能は、治療上有効な用量窓の範囲を創造し得て、その結果、特定治療の必要性に合致するための投与の仕組みを調整することを意味する。

図２〜４に示すデバイスの代案として、最大用量制限は、クラッチナット１５が用量設定の開始時に用量ダイヤルスリーブとの係合から外れ、そして用量の設定中、それに近づくようにねじリードを変化させることにより提供され得る。所定の最大用量に到達するや否や、クラッチナットと用量ダイヤルスリーブの相互作用が、更なる用量設定を阻止し、及び／又は、所定の最大用量を超える用量を投与することを阻止する。

好ましい実施態様において、複数用量内に含まれるインスリンなどの、主薬剤化合物、使用者の選択可能なデバイスは、単一用途で、使用者が代替可能な、二次薬剤の単一用量及び単一投与インターフェースを含むモジュールと一緒に使用できる。主デバイスに連結したとき、二次化合物は、主化合物の投与のため、活性化され／送達される。本発明の適用は、具体的に、２つの可能性のある薬剤の組合せとしては、インスリン、インスリン類似体又はインスリン誘導体及びＧＬＰ−１又はＧＬＰ−１類似体を記載するが、鎮痛剤、ホルモン、β−作動薬又はコルチコステロイド若しくは上記薬剤の組合せなどの他の薬剤又は薬剤の組合せも本発明と共に使用できる。

本発明の目的のために、用語「インスリン」は、インスリン、インスリン類似体、インスリン誘導体、又はヒトインスリン若しくはヒトインスリン類似体若しくは誘導体を含むそれらの混合物を意味するものとする。インスリン類似体の実例は、制限なしで、Ｇｌｙ（Ａ２１）、Ａｒｇ（Ｂ３１）、Ａｒｇ（Ｂ３２）ヒトインスリン；Ｌｙｓ（Ｂ３）、Ｇｌｕ（Ｂ２９）ヒトインスリン；Ｌｙｓ（Ｂ２８）、Ｐｒｏ（Ｂ２９）ヒトインスリン；Ａｓｐ（Ｂ２８）ヒトインスリン；ヒトインスリンであり、ここで、Ｂ２８位におけるプロリンは、Ａｓｐ、Ｌｙｓ、Ｌｅｕ、Ｖａｌ又はＡｌａで代替され、そして、Ｂ２９位において、Ｌｙｓは、Ｐｒｏで代替されてもよく；Ａｌａ（Ｂ２６）ヒトインスリン；Ｄｅｓ（Ｂ２８−Ｂ３０）ヒトインスリン；Ｄｅｓ（Ｂ２７）ヒトインスリン又はＤｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリンである。インスリン誘導体の実例は、制限なしで、Ｂ２９−Ｎ−ミリストイル−ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；Ｂ２９−Ｎ−パルミトイル−ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；Ｂ２９−Ｎ−ミリストイルヒトインスリン；Ｂ２９−Ｎ−パルミトイル ヒトインスリン；Ｂ２８−Ｎ−ミリストイルＬｙｓＢ２８ＰｒｏＢ２９ヒトインスリン；Ｂ２８−Ｎ−パルミトイル−ＬｙｓＢ２８ＰｒｏＢ２９ヒトインスリン；Ｂ３０−Ｎ−ミリストイル−ＴｈｒＢ２９ＬｙｓＢ３０ヒトインスリン；Ｂ３０−Ｎ−パルミトイル−ＴｈｒＢ２９ＬｙｓＢ３０ヒトインスリン；Ｂ２９−Ｎ−（Ｎ−パルミトイル−γ−グルタミル）−ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；Ｂ２９−Ｎ−（Ｎ−リトコリル−γ−グルタミル）−ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；Ｂ２９−Ｎ−（ω−カルボキシヘプタデカノイル）−ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン及びＢ２９−Ｎ−（ω−カルボキシヘプタデカノイル）ヒトインスリンである。

本明細書で用いる、用語「ＧＬＰ−１」は、エキセナチド（エキセンジン−４（１−３９）、ペプチド配列：Ｈ−Ｈｉｓ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ｍｅｔ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ｉｌｅ−Ｇｌｕ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−ＮＨ₂）；エキセンジン−３、リラグルチド、又はＡＶＥ００１０（Ｈ−Ｈｉｓ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ｍｅｔ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ｉｌｅ−Ｇｌｕ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−ＮＨ₂）を制限なしで含む、ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１類似体又はその混合物を意味するものとする。

β−作動薬の実例としては、制限なしで、サルブタモール、レボサルブタモール、テルブタリン、ピルブテロール、プロカテロール、メタプロテレノール、フェノテロール、メシル酸ビトルテロール、サルメテロール、ホルモテロール、バムブテロール、クレンブテロール、インダカテロールがある。

ホルモンは、例えば、ゴナドトロピン(ホリトロピン、ルトロピン、コリオンゴナドトロピン、メノトロピン)、ソマトロパイン (ソマトロピン)、デスモプレッシン、テルリプレッシン、ゴナドレリン、トリプトレリン、ロイプロレリン、ブセレリン、ナファレリン、ゴセレリンなどの脳下垂体ホルモン又は視床下部ホルモン又は規制活性ペプチド及びそれらの拮抗剤である。

本発明の薬物送達デバイスの例示的な実施態様が説明された。しかし、当業者は、変化と修正は請求項で規定される本発明で提案された薬物送達デバイスの真の範囲と精神から離れることなくこれらの実施態様に対して実施でき得ることは理解するであろう。

Claims (11)

1. 薬物送達デバイス用の用量設定機構であって：
   薬物送達デバイスハウジング（１７）；
   ハウジング（１７）内に少なくとも部分的に位置し、そして用量設定中及び用量送達中、回転可能である用量ダイヤルスリーブ（９）；
   用量設定中は回転可能であり、そして用量送達中回転不可であるクラッチ（１３）；及び
   クラッチ（１３）とねじ係合し、そしてハウジング（１７）にスプライン係合してクラッチナット（１５）の回転を阻止するクラッチナット（１５）、
   を含んでなり、
   ここで、クラッチナット（１５）が、相互作用スプラインを用いて、又は一方向のカップリング（１１、１７′）若しくはラチェットを用いて、０用量から所定の最小用量まで用量ダイヤルスリーブ（９）に固定される、
   上記機構。
2. クラッチナット（１５）は、クラッチナット（１５）と用量ダイヤルスリーブ（９）の間の相対回転が少なくとも一回転方向で阻止されるように、用量ダイヤルスリーブ（９）に解除可能に連結される、請求項１に記載の機構。
3. クラッチナット（１５）が、用量ダイヤルスリーブ（９）を単一方向にのみ回転するのを可能にするように用量ダイヤルスリーブ（９）とラッチェット係合にある、請求項１又は２に記載の機構。
4. クラッチナット（１５）が、相互作用スプラインを用いて、又は一方向のカップリング（１１、１７′）若しくはラチェットを用いて、所定の最大用量より大きい用量から用量ダイヤルスリーブ（９）に固定される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の機構。
5. クラッチナット（１５）が可撓性のフィンガ（１９）を通してクラッチ（１３）とねじ係合される、請求項１〜４のいずれか１項に記載の機構。
6. 設定用量の注射を開始し、そして／又は実行するための用量ボタン（３０）を更に含んでなり、ここで所定の最小用量より大きい用量が設定されている場合、用量ボタン（３０）が押されると、クラッチナット（１５）は、用量ダイヤルスリーブ（９）と係合しない、請求項１〜５のいずれか１項に記載の機構。
7. 設定用量の注射を開始し、そして／又は実行するための用量ボタン（３０）を更に含んでなり、ここで所定の最大用量より小さい用量が設定されている場合用量ボタン（３０）が押されると、クラッチナット（１５）は、用量ダイヤルスリーブ（９）と係合しない、請求項１〜６のいずれか１項に記載の機構。
8. 用量ダイヤルスリーブ（９）は、設定用量が０から所定の最小用量より小さい場合、回転不能であり、そして用量送達をしようと試みる間、遠位方向への動きをロックされる、請求項１〜７のいずれか１項に記載の機構。
9. 用量ダイヤルスリーブ（９）は、設定用量が所定の最大用量より大きい場合、回転不能で、そして用量送達を試みる間、遠位方向に動くことをロックされる、請求項１〜８のいずれか１項に記載の機構。
10. 薬物送達デバイスからの薬剤の少なくとも所定の最小用量を送達する方法であって：
    クラッチナット（１５）とラチェット係合にある用量ダイヤルスリーブ（９）をデバイスハウジング（１７）に対して第一方向に回転させる工程；
    ハウジング（１７）に対してクラッチナット（１５）の回転阻止する工程；及び
    ０から所定の最小用量より小さい用量及び／又は所定の最大用量より大きい用量が設定されたとき、クラッチナット（１５）を用いて第一の方向と反対の第二の方向への用量ダイヤルスリーブ（９）の回転を阻止する工程；
    を含んでなる、上記方法。
11. 薬物送達デバイスからの薬剤の少なくとも所定の最小用量を送達する方法であって：
    クラッチナット（１５）とラチェット係合にある用量ダイヤルスリーブ（９）をデバイスハウジング（１７）に対して第一の方向に回転させる工程；
    用量の設定中、クラッチナット（１５）を、用量ダイヤルスリーブ（９）に対して軸の遠位方向にクラッチナット（１５）を動かす工程；
    所定の最小用量より大きい用量が設定されたとき、クラッチナット（１５）を、用量ダイヤルスリーブ（９）から係合解除する工程；及び
    用量を送達するために用量ボタン（３０）を押す工程；
    を含んでなる、上記方法。