JP5802872B2 - 縮合ジイミダゾジアゼピン化合物並びにその使用及び製造方法 - Google Patents
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Description
本発明の分野
本発明は、新規な化合物及びその医薬的に許容され得る塩及び治療的に又は予防的に有効な量のこのような化合物又はその医薬的に許容され得る塩を含む組成物を包含する。本発明は、また、異常細胞増殖に関連する疾患及び障害を治療するか又は予防する方法、例えば、癌又は腫瘍増殖を治療するか又は防止する方法であって、治療的に又は予防的に有効な量の本発明の化合物又はその医薬的に許容され得る塩を含む組成物をそれを必要としている哺乳動物に投与すること含む、前記方法を包含する。
腫瘍が局所リンパ節だけに広がっている場合には、時には、これらが切除され得る。手術が癌のすべてを除去することができない場合には、治療の選択には放射線、化学療法、又はこれらの双方が含まれる。いくつかの癌には、手術と放射線と化学療法の組み合わせが必要とされる。
本発明者らは、健康な「正常」細胞が影響されずに、癌又は腫瘍細胞の増殖を識別的に阻止するのに有効である新規な化合物を同定した。
驚くべきことに、本発明の方法及び組成物は、要求を満たし且つ以下の説明から明らかになる他の目的及び利点も満たすものである
本発明は、また、肺癌、膵臓癌、白血病、乳癌、肝臓癌、腎臓癌、卵巣癌、ヒトグリア芽細胞腫及び前立腺癌を治療するか又は予防する方法であって、治療的に又は予防的に有効な量の式I-Vの化合物、又はその医薬的に許容され得る塩又はプロドラッグを含む組成物、及び医薬的に許容され得る賦形剤をこのような治療又は予防を必要とする哺乳動物に投与することを含む、前記方法を包含する。
ある種の実施態様において、式I-Vの化合物を含む組成物又は製剤は、非制御細胞増殖によって引き起こされる状態を治療するか又は予防するのに有効である。
ある種の実施態様において、式I-Vの化合物を含む組成物又は製剤は、同時に健康な細胞あるいは正常な細胞が影響されずに、異常細胞あるいは癌細胞を死滅させるのに有効である。
ある種の実施態様において、式I〜Vの化合物を含む組成物又は製剤は、細胞毒性薬として作用する。
ある種の実施態様において、式I〜Vの化合物を含む組成物又は製剤は、アポトーシス薬として作用する。
本明細書に記載されるように、本発明の方法で有効な組成物は、式I〜Vの化合物を包含する。
一実施態様において、本発明は、式(I)の化合物又はその医薬的に許容され得る塩又はプロドラッグを含む疾患又は障害を治療するか又は予防する組成物及び製剤を包含する:
R、R'及びR"は、また、1つ以上のC原子、S原子、O原子、N原子と環を形成することができ、例えば、RとR'が一緒になって:
R7は、水素; ヒドロキシル; 置換された又は置換されていない: 環状アルキル基、非環状アルキル基、基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アリールオキシ基、アルキルアリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロシクロアルキル基; -C(O)アルキル; -C(O)アルケニル; -C(O)アルキニル; -C(O)アリール; -C(O)ベンジル; -C(O)NR3R4; -C(S)アルキル; -C(S)アルケニル; -C(S)アルキニル; -C(S)アリール; -C(S)ベンジル; -C(S)NR3R4; -C(X)YR1R2であり;
Qは、O、NH、又はSであり;
Xは、O、N、又はSであり;
Yは、O、CH2、NH、又はSであり;
Zは、CH、N、P、又はCであり;
-------は単結合又は二重結合であり; ------が二重結合である場合には、R2又はR7は、独立して、O、S、又はNHであり;
nは、1、2、3、又は4であり;
r、r'、及びr"は、各々独立して、1〜約3の整数である)。
ある種の例示的実施態様において、R、R'、及びR"は、各々独立して、-H、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、アジド、-SH、アルキル、アリール、ヘテロアルキル、アルキオキシル、アルキルチオール、アミノ、ヒドロキシルアミノ、N-アルキルアミノ、-N,N-ジアルキルアミノ、-N,N-ジメチルアミノ、アシル、アルキルオキシカルボニル、スルホニル、ウレア、-NO2、トリアゾリルに限定されないような1つ以上の置換基で置換されたベンジル、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキルである。
他の実施態様において、本発明は、式(II)の化合物又はその医薬的に許容され得る塩又はプロドラッグを含む疾患又は障害を治療するか又は予防する組成物及び製剤を包含する:
R1とR3又はR2とR4は、また、1つ以上のC原子、S原子、O原子、N原子と環を形成することができ、例えば、R1とR3又はR2とR4が一緒になって:
R7は、水素; ヒドロキシル; 置換された又は置換されていない: 環状アルキル基、非環状アルキル基、基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アリールオキシ基、アルキルアリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロシクロアルキル基; -C(O)アルキル; -C(O)アルケニル; -C(O)アルキニル; -C(O)アリール; -C(O)ベンジル; -C(O)NR3R4; -C(S)アルキル; -C(S)アルケニル; -C(S)アルキニル; -C(S)アリール; -C(S)ベンジル; -C(S)NR3R4; -C(X)YR1R2であり;
Xは、O、N、又はSであり;
Yは、O、CH2、NH、又はSであり;
Zは、CH、N、P、又はCであり;
-------は単結合又は二重結合であり; ------が二重結合である場合には、R2又はR7は、独立して、O、S、又はNHであり;
nは、1、2、3、又は4である)。
ある種の実施態様において、R1、R2、R3、R4、及びR5は、各々独立して、-H、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、アジド、-SH、アルキル、アリール、ヘテロアルキル、アルキオキシル、アルキルチオール、アミノ、ヒドロキシルアミノ、N-アルキルアミノ、-N,N-ジアルキルアミノ、-N,N-ジメチルアミノ、アシル、アルキルオキシカルボニル、スルホニル、ウレア、-NO2、トリアゾリルに限定されないような1つ以上の置換基で置換されたベンジル、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキルである。
他の実施態様において、本発明は、式(III)の化合物又はその医薬的に許容され得る塩又はプロドラッグを含む疾患又は障害を治療するか又は予防する組成物及び製剤を包含する:
R1とR3は、また、1つ以上のC原子、S原子、O原子、N原子と環を形成することができ、例えば、R1とR3が一緒になって:
R7は、水素; ヒドロキシル; 置換された又は置換されていない: 環状アルキル基、非環状アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アリールオキシ基、アルキルアリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロシクロアルキル基; -C(O)アルキル; -C(O)アルケニル; -C(O)アルキニル; -C(O)アリール; -C(O)ベンジル; -C(O)NR3R4; -C(S)アルキル; -C(S)アルケニル; -C(S)アルキニル; -C(S)アリール; -C(S)ベンジル; -C(S)NR3R4; -C(X)YR1R2であり;
Xは、O、N、又はSであり;
Yは、O、CH2、NH、又はSであり;
Zは、CH、N、P、又はCであり;
-------は単結合又は二重結合であり; ------が二重結合である場合には、R2又はR7は、独立して、O、S、又はNHであり;
nは、1、2、3、又は4である)。
ある種の例示的実施態様において、R1、R3、R4及びR5は、すべて水素ではない。
ある種の実施態様において、R1、R2、R3、R4、及びR5は、各々独立して、-H、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、アジド、-SH、アルキル、アリール、ヘテロアルキル、アルキオキシル、アルキルチオール、アミノ、ヒドロキシルアミノ、N-アルキルアミノ、-N,N-ジアルキルアミノ、-N,N-ジメチルアミノ、アシル、アルキルオキシカルボニル、スルホニル、ウレア、-NO2、トリアゾリルに限定されないような1つ以上の置換基で置換されたベンジル、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキルである。
他の実施態様において、本発明は、式(IV)の化合物又はその医薬的に許容され得る塩又はプロドラッグを含む疾患又は障害を治療するか又は予防する組成物及び製剤を包含する:
ある種の例示的実施態様において、R3及びR4は、いずれも水素ではない。
ある種の実施態様において、R3及びR4は、各々独立して、-H、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、アジド、-SH、アルキル、アリール、ヘテロアルキル、アルキオキシル、アルキルチオール、アミノ、ヒドロキシルアミノ、N-アルキルアミノ、-N,N-ジアルキルアミノ、-N,N-ジメチルアミノ、アシル、アルキルオキシカルボニル、スルホニル、ウレア、-NO2、トリアゾリルに限定されないような1つ以上の置換基で置換されたベンジル、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキルである。
他の実施態様において、本発明は、式(V)の化合物又はその医薬的に許容され得る塩又はプロドラッグを含む疾患又は障害を治療するか又は予防する組成物及び製剤を包含する:
ある種の例示的実施態様において、R3、R4、及びR5は、各々水素ではない。
ある種の実施態様において、R3、R4、及びR5は、各々独立して、-H、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、アジド、-SH、アルキル、アリール、ヘテロアルキル、アルキオキシル、アルキルチオール、アミノ、ヒドロキシルアミノ、N-アルキルアミノ、-N,N-ジアルキルアミノ、-N,N-ジメチルアミノ、アシル、アルキルオキシカルボニル、スルホニル、ウレア、-NO2、トリアゾリルに限定されないような1つ以上の置換基で置換されたベンジル、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキルである。
本発明の種々の他の例示的実施態様において、本発明の化合物は、以下の例示的実施態様によって包含され得る。
本発明は、図面、詳細な説明、及び実施例によってより完全に理解され得るが、これらは本発明の限定されない実施態様を例示するものである。
本明細書に用いられる用語「アルコキシ基」は、特に明記しない限り、-O-アルキル基を意味し、ここで、アルキルは本明細書に定義した通りである。アルコキシ基は、置換されていなくてもよく、1つ又は2つの適切な置換基で置換されていてもよい。本明細書に、例えば、「(C1-C10)アルコキシ」として示されるアルコキシ基のアルキル鎖は、好ましくは、長さが炭素原子1〜6個である。
本明細書に用いられる用語「アルケニル基」は、特に明記しない限り、その中に1つ以上の二重結合を有する一価の分枝されていない又は分枝された炭化水素鎖を意味する。アルケニル基の二重結合は、他の不飽和基に結合されていなくても結合されていてもよい。適切なアルケニル基としては、(C2-C8)アルケニル基、例えば、ビニル、アリル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ブタジエニル、ペンタジエニル、ヘキサジエニル、2-エチルヘキセニル、2-プロピル-2-ブテニル、4-(2-メチル-3-ブテン)ペンテニルが含まれるが、これらに限定されない。アルケニル基は、置換されていないか又は1つ又は2つの適切な置換基で置換されていてもよい。
本明細書に用いられる場合、特に明記しない限り、用語「アルキルアルコキシ基」又は「アルキルオキシアルキル基」は、飽和された一価の分枝されていないか又は分枝された炭化水素鎖が酸素に共有結合され且つ第2の分枝されていないか又は分枝された一価の飽和された炭化水素鎖に共有結合された基(例えば、-アルキル-O-アルキル)を意味する。
本明細書に用いられる用語「アルキニル基」は、特に明記しない限り、その中に1つ以上の三重結合を有する一価の分枝されていないか又は分枝された炭化水素鎖を意味する。アルキニル基の三重結合は、他の不飽和基に結合されていても結合されていなくてもよい。適切なアルキニル基としては、(C2-C6)アルキニル基、例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、メチルプロピニル、4-メチル-1-ブチニル、4-プロピル-2-ペンチニル、4-ブチル-2-ヘキシニルが挙げられるが、これらに限定されない。アルキニル基は、置換されていなくてもよく、1つ又は2つの適切な置換基で置換されていてもよい。
本明細書に用いられる場合、特に明記しない限り、用語「アリールオキシ基」は、-O-アリール基を意味し、ここで、アリールは本明細書において定義された通りである。アリールオキシ基は、置換されていなくてもよく、1つ又は2つの適切な置換基で置換されていてもよい。好ましくは、アリールオキシ基のアリール環は、単環式環であり、ここで、環は炭素原子6個を含み、本明細書においては「(C6)アリールオキシ」と記載される。
本明細書に用いられる用語「ベンジル」は、-CH2-フェニルを意味する。
本明細書に用いられる用語「カルボニル」基は、式-C(O)-の二価の基である。
本明細書に用いられる場合、特に明記しない限り、用語「本発明の化合物」は、ひとまとめにして、式I、II、III、IV、及びVの化合物及びその医薬的に許容され得る塩並びに化合物3、11、12、13、14、21、23、25、27、及び101-193を含む本明細書に含まれる化合物を意味する。本発明の化合物は、これらの化学構造及び/又は化学名によって本明細書において確認される。化合物が化学構造と化学名双方によって、また、化学構造と化学名が対立することが示される場合、化学構造は化合物の同一性を決定する。本発明の化合物は、1つ以上のキラル中心及び/又は二重結合を含有することができるので、立体異性体、例えば、二重結合異性体(すなわち、幾何異性体)、エナンチオマー、又はジアステレオマーとして存在する。本発明によれば、本明細書に示される化学構造、従って、本発明の化合物は、対応する化合物のエナンチオマー及び立体異性体、すなわち、立体異性体的に純粋な形態(例えば、幾何学的に純粋な、エナンチオマー的に純粋な又はジアステレオマー的に純粋な)及びエナンチオマー混合物及び立体異性体混合物のすべてを包含する。エナンチオマー混合物及び立体異性体混合物は、周知の方法、例えば、キラル相ガスクロマトグラフィー、キラル相高性能液体クロマトグラフィー、キラル塩錯体として化合物を結晶化すること、又はキラル溶媒中で化合物を結晶化することによってこれらの成分エナンチオマー又は立体異性体に分割され得る。エナンチオマー及び立体異性体は、また、周知の不斉合成法によって立体異性体に純粋な又はエナンチオマー的に純粋な中間体、試薬及び触媒から得ることができる。
本明細書に用いられる用語「ハロゲン」は、特に明記しない限り、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素を意味する。対応して、用語「ハロ」及び「Hal」の意味は、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨードを包含する。
本明細書に用いられる用語「製剤」は、特に明記しない限り、特定の剤形(例えば、錠剤)中に又は特定の投薬量(例えば、30mg/kg)で記載される本発明の化合物を含む組成物を意味する。
本明細書に用いられる用語「ヘテロアリール基」は、特に明記しない限り、炭素原子、水素原子、及び窒素、酸素及び硫黄より独立して選ばれる1つ以上のヘテロ原子、好ましくはヘテロ原子1〜3個を含む単環式又は多環式芳香環を意味する。ヘテロアリール基の具体例としては、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジル、ピラジル、トリアジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、(1,2,3)-トリアゾリル、(1,2,4)-トリアゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソキサゾリル、チアゾリル、フリル、フィエニル、イソキサゾリル、及びオキサゾリルが挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロアリール基は、置換されていなくてもよく、1つ又は2つの適切な置換基で置換されていてもよい。好ましくは、ヘテロアリール基は、単環式環であり、ここで、環は炭素原子2〜5とヘテロ原子1〜3個を含み、本明細書においては「(C2-C5)ヘテロアリール」と記載される。
本明細書に用いられる用語「複素環基」又は「複素環」は、特に明記しない限り、ヘテロシクロアルキル基又はヘテロアリール基を意味する。
本明細書に用いられる用語「ヒドロカルビル基」は、特に明記しない限り、必要により1つ又は2つの適切な置換基で置換されていてもよい、(C1-C8)アルキル、(C2-C8)アルケニル及び(C2-C8)アルキニルより選ばれる一価基を意味する。好ましくは、ヒドロカルビル基の炭化水素鎖は、長さが炭素原子1〜6個であり、本明細書においては「(C1-C6)ヒドロカルビル」と記載される。
哺乳動物に(例えば、家畜への使用のための動物に又は臨床使用のためのヒトに)投与される場合、本発明の化合物は必要により単離された形で投与されてもよい。本明細書に用いられる「単離された」は、本発明の化合物が(a)自然源、例えば、植物又は細胞、好ましくは細菌培養物、又は(b)合成有機化学反応混合物の他の成分から分離され、好ましくは、従来の技術によって、本発明の化合物が精製されることを意味する。本明細書に用いられる「精製」は、分離される場合、分離物が、分離物の質量によって、より好ましくは、最も少なく95%、少なくとも80%、好ましくは少なくとも90%、最も好ましくは少なくとも99%の本発明の化合物を含有することを意味する。
本明細書に用いられる用語「医薬的に許容され得るプロドラッグ」は、特に明記しない限り、生物学的条件下で(試験管内で又は生体内で)加水分解するか、酸化するか、あるいは反応させて、化合物を得ることができる化合物の誘導体を意味する。プロドラッグの例としては、生物加水分解性部分、例えば、生物加水分解性アミド、生物加水分解性エステル、生物加水分解性カルバメート、生物加水分解性カーボネート、生物加水分解性ウレイド、及び生物加水分解性ホスフェート類似体を含む化合物が挙げられるが、これらに限定されない。プロドラッグの他の例としては、オリゴヌクレオチド、ペプチド、脂質、脂肪族基、芳香族基、又はNO、NO2、ONO、及びONO2部分を含む化合物が挙げられる。プロドラッグは、典型的には、周知の方法、例えば、Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery, pp. 172, 178, 949, 982 (Manfred E. Wolff ed., 5th ed. 1995)、Design of Prodrugs (H. Bundgaard ed., Elselvier, New York 1985)に記載されているものを用いて調製することができる。
本明細書に用いられる場合、特に明記しない限り、用語「置換されている」及び「適切な置換基」は、本発明の化合物又はこれらを調製するのに有効な中間体の合成的有用性又は薬剤の有用性を無効にしない基を意味する。置換基又は適切な置換基の例としては: (C1-C8)アルキル; (C1-C8)アルケニル; (C1-C8)アルキニル; (C6)アリール; (C3-C5)ヘテロアリール; (C3-C7)シクロアルキル; (C1-C8)アルコキシ; (C6)アリールオキシ; -CN; -OH; SH、オキソ; ハロ、-NO2、-CO2H; -NH2; -NHOH、-NH((C1-C8)アルキル); -N((C1-C8)アルキル)2; -NH((C6)アリール); -NHO((C1-C8)アルキル); -N(O(C1-C8)アルキル)2; -NH(O(C6)アリール); -S((C1-C8)アルキル); -S((C1-C8)アルキル)2; -S((C6)アリール); (=O); C(S)、-N((C6)アリール)2; -CHO; -C(O)((C1-C8)アルキル); -C(O)((C6)アリール); -CO2((C1-C8)アルキル); 及び-CO2((C6)アリール)、-C(S)((C1-C8)アルキル); -C(S)((C6)アリール); -SO2((C1-C8)アルキル); -SO2((C6)アリール)、及び-SO3H、-C(S)O((C1-C8)アルキル); -C(S)(O)((C6)アリール)が挙げられるが、これらに限定されない。ある種の実施態様において、置換基は、1つ以上の適切な基、例えば、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、アジド、-SH、アルキル、アリール、ヘテロアルキル、アルキオキシル、アルキルチオール、アミノ、ヒドロキシルアミノ、N-アルキルアミノ、-N,N-ジアルキルアミノ、-N,N-ジメチルアミノ、アシル、アルキルオキシカルボニル、スルホニル、ウレア、-NO2、トリアゾリルであり得る。当業者は、本発明の化合物の安定性及び薬理学的活性及び合成活性に基づいて適切な置換基を容易に選ぶことができる。
本明細書に用いられる本発明の組成物の語句「治療的に有効な量」は、特に明記しない限り、疾患の少なくとも1つの悪影響が改善されるか又は軽減される、本発明の化合物の治療有効性によって測定される。
用語「治療するか又は予防する」は、例えば、本発明の治療法又は予防法に関連して、疾患と関連して生じる望ましくない生理的活性の増加を予防するか、根絶するか又は阻止することを含むことを意味する。他の実施態様において、用語治療するか又は防止するには、拮抗作用、例えば、疾患の化学伝達物質の活性又は産生の低下が含まれる。
本明細書に示されるように、本発明は、制御されない細胞増殖、細胞の過剰増殖、腫瘍増殖、及び癌、例えば、肺癌、膵臓癌、白血病、乳癌、肝臓癌、腎臓癌、卵巣癌、ヒトグリア芽細胞腫、前立腺癌によって引き起こされる状態が挙げられるが、これらに限定されない、疾患又は障害を治療するか又は予防する化合物、組成物及び製剤であって、式I〜Vの化合物、又はその医薬的に許容され得る塩又はプロドラッグを含む治療的に又は予防的に有効な量の組成物、及び医薬的に許容され得る賦形剤をこのような治療又は予防を必要としている哺乳動物に投与することを含む、前記化合物、組成物及び製剤を含むが、これらに限定されない。ある種の実施態様において、式I〜Vの化合物を含む組成物又は製剤は、制御されない細胞増殖によって引き起こされる状態を治療するか又は防止するのに有効である。ある種の実施態様において、式I〜Vの化合物を含む組成物又は製剤は、同時に健康な細胞あるいは正常な細胞が影響されずに、異常細胞あるいは癌細胞を死滅させるのに有効である。ある種の実施態様において、式I〜Vの化合物を含む組成物又は製剤が細胞毒性薬として作用する。ある種の実施態様において、式I〜Vの化合物を含む組成物又は製剤はアポトーシス薬として作用する。
本発明は、式I〜Vの化合物又はその医薬的に許容され得る塩又はプロドラッグを含む組成物又は製剤を投与することによって本明細書に記載される疾患及び障害を治療するか又は防止する方法を包含する。
本明細書に記載される本発明の方法に有効な組成物は、式I〜Vの化合物を包含する。
一実施態様において、本発明は、式(I)の化合物又はその医薬的に許容され得る塩又はプロドラッグを含む疾患又は障害を治療するか又は予防する組成物及び製剤を包含する:
R、R'及びR"は、また、1つ以上のC原子、S原子、O原子、N原子と環を形成することができ、例えば、RとR'が一緒になって:
R7は、水素; ヒドロキシル; 置換された又は置換されていない: 環状アルキル基、非環状アルキル基、基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アリールオキシ基、アルキルアリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロシクロアルキル基; -C(O)アルキル; -C(O)アルケニル; -C(O)アルキニル; -C(O)アリール; -C(O)ベンジル; -C(O)NR3R4; -C(S)アルキル; -C(S)アルケニル; -C(S)アルキニル; -C(S)アリール; -C(S)ベンジル; -C(S)NR3R4; -C(X)YR1R2であり;
Qは、O、NH、又はSであり;
Xは、O、N、又はSであり;
Yは、O、CH2、NH、又はSであり;
Zは、CH、N、P、又はCであり;
-------は単結合又は二重結合であり; ------が二重結合である場合には、R2又はR7は、独立して、O、S、又はNHであり;
nは、1、2、3、又は4であり;
r、r'、及びr"は、各々独立して、1〜約3の整数である)。
ある種の例示的実施態様において、R、R'、及びR"は、各々独立して、-H、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、アジド、-SH、アルキル、アリール、ヘテロアルキル、アルキオキシル、アルキルチオール、アミノ、ヒドロキシルアミノ、N-アルキルアミノ、-N,N-ジアルキルアミノ、-N,N-ジメチルアミノ、アシル、アルキルオキシカルボニル、スルホニル、ウレア、-NO2、トリアゾリルに限定されないような1つ以上の置換基で置換されたベンジル、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキルである。
ある種の例示的実施態様において、置換基は、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、アジド、-SH、アルキル、アリール、ヘテロアルキル、アルキオキシル、アルキルチオール、アミノ、ヒドロキシルアミノ、N-アルキルアミノ、-N,N-ジアルキルアミノ、-N,N-ジメチルアミノ、アシル、アルキルオキシカルボニル、スルホニル、ウレア、-NO2、トリアゾリルのようなこれらに限定されない1つ以上の適切な基であり得る。
一実施態様において、Rは、水素である。他の実施態様において、Rは、アルキル基である。他の実施態様において、Rは、アルコキシ基である。他の実施態様において、Rは、アルキルアルコキシ基である。他の実施態様において、Rは、アルケニル基である。他の実施態様において、Rは、アルキニル基である。他の実施態様において、Rは、アリール基である。他の実施態様において、Rは、アリールオキシ基である。他の実施態様において、Rは、ベンジル基である。他の実施態様において、Rは、ヘテロアリール基である。他の実施態様において、Rは、ヘテロシクロアルキル基である。他の実施態様において、Rは、シクロアルキル基である。他の実施態様において、Rは、ベンジル基である。
ある種の例示的実施態様において、Rは、1つ以上の-F基で置換されたベンジル基である。
ある種の例示的実施態様において、Rは、1つ以上の-Cl基で置換されたベンジル基である。
ある種の例示的実施態様において、Rは、1つ以上の-Br基で置換されたベンジル基である。
ある種の例示的実施態様において、Rは、1つ以上のOH基で置換されたベンジル基である。
ある種の例示的実施態様において、Rは、1つ以上のアジド基で置換されたベンジル基である。
ある種の例示的実施態様において、Rは、1つ以上の-SH基で置換されたベンジル基である。
ある種の例示的実施態様において、Rは、1つ以上のアルキルで置換されたベンジル基である。
ある種の例示的実施態様において、Rは、1つ以上のアリール基で置換されたベンジル基である。
ある種の例示的実施態様において、Rは、1つ以上のヘテロアルキル基で置換されたベンジル基である。
ある種の例示的実施態様において、Rは、1つ以上のアルキルオキシル基で置換されたベンジル基である。
ある種の例示的実施態様において、Rは、1つ以上のアルキルチオール基で置換されたベンジル基である。
ある種の例示的実施態様において、Rは、1つ以上のアミノ基で置換されたベンジル基である。
ある種の例示的実施態様において、Rは、1つ以上のヒドロキシルアミノ基で置換されたベンジル基である。
ある種の例示的実施態様において、Rは、1つ以上の-N,N-ジアルキルアミノ基で置換されたベンジル基である。
ある種の例示的実施態様において、Rは、1つ以上の-N,N-ジメチルアミノ基で置換されたベンジル基である。
ある種の例示的実施態様において、Rは、1つ以上のアシル基で置換されたベンジル基である。
ある種の例示的実施態様において、Rは、1つ以上のアルキルオキシカルボニル基で置換されたベンジル基である。
ある種の例示的実施態様において、Rは、1つ以上のスルホニル基で置換されたベンジル基である。
ある種の例示的実施態様において、Rは、1つ以上のウレア基で置換されたベンジル基である。
ある種の例示的実施態様において、Rは、1つ以上の-NO2基で置換されたベンジル基である。
ある種の例示的実施態様において、Rは、1つ以上のトリアゾリル基で置換されたベンジル基である。
ある種の例示的実施態様において、R'は、1つ以上の-F基で置換されたベンジル基である。
ある種の例示的実施態様において、R'は、1つ以上の-Cl基で置換されたベンジル基である。
ある種の例示的実施態様において、R'は、1つ以上の-Br基で置換されたベンジル基である。
ある種の例示的実施態様において、R'は、1つ以上の-I基で置換されたベンジル基である。
ある種の例示的実施態様において、R'は、1つ以上のOH基で置換されたベンジル基である。
ある種の例示的実施態様において、R'は、1つ以上のアジド基で置換されたベンジル基である。
ある種の例示的実施態様において、R'は、1つ以上のアルキルで置換されたベンジル基である。
ある種の例示的実施態様において、R'は、1つ以上のアリール基で置換されたベンジル基である。
ある種の例示的実施態様において、R'は、1つ以上のヘテロアルキル基で置換されたベンジル基である。
ある種の例示的実施態様において、R'は、1つ以上のアルキルオキシル基で置換されたベンジル基である。
ある種の例示的実施態様において、R'は、1つ以上のアルキルチオール基で置換されたベンジル基である。
ある種の例示的実施態様において、R'は、1つ以上のアミノ基で置換されたベンジル基である。
ある種の例示的実施態様において、R'は、1つ以上のヒドロキシルアミノ基で置換されたベンジル基である。
ある種の例示的実施態様において、R'は、1つ以上のN-アルキルアミノ基で置換されたベンジル基である。
ある種の例示的実施態様において、R'は、1つ以上の-N,N-ジアルキルアミノ基で置換されたベンジル基である。
ある種の例示的実施態様において、R'は、1つ以上のアシル基で置換されたベンジル基である。
ある種の例示的実施態様において、R'は、1つ以上のアルキルオキシカルボニル基で置換されたベンジル基である。
ある種の例示的実施態様において、R'は、1つ以上のスルホニル基で置換されたベンジル基である。
ある種の例示的実施態様において、R'は、1つ以上のウレア基で置換されたベンジル基である。
ある種の例示的実施態様において、R'は、1つ以上の-NO2基で置換されたベンジル基である。
ある種の例示的実施態様において、R'は、1つ以上のトリアゾリル基で置換されたベンジル基である。
他の実施態様において、R"は、水素である。他の実施態様において、R"は、アルキル基である。他の実施態様において、R"は、アルコキシ基である。他の実施態様において、R"は、アルキルアルコキシ基である。他の実施態様において、R"は、アルケニル基である。他の実施態様において、R"は、アルキニル基である。他の実施態様において、R"は、アリール基である。他の実施態様において、R"は、アリールオキシ基である。他の実施態様において、R"は、ベンジル基である。他の実施態様において、R"は、ヘテロアリール基である。他の実施態様において、R"は、ヘテロシクロアルキル基である。他の実施態様において、R"は、シクロアルキル基である。他の実施態様において、R"は、ベンジル基である。
ある種の例示的実施態様において、R"は、1つ以上の-Cl基で置換されたベンジル基である。
ある種の例示的実施態様において、R"は、1つ以上の-Br基で置換されたベンジル基である。
ある種の例示的実施態様において、R"は、1つ以上の-I基で置換されたベンジル基である。
ある種の例示的実施態様において、R"は、1つ以上のOH基で置換されたベンジル基である。
ある種の例示的実施態様において、R"は、1つ以上のアジド基で置換されたベンジル基である。
ある種の例示的実施態様において、R"は、1つ以上の-SHで置換されたベンジル基である。
ある種の例示的実施態様において、R"は、1つ以上のアルキルで置換されたベンジル基である。
ある種の例示的実施態様において、R"は、1つ以上のアリール基で置換されたベンジル基である。
ある種の例示的実施態様において、R"は、1つ以上のヘテロアルキル基で置換されたベンジル基である。
ある種の例示的実施態様において、R"は、1つ以上のアルキルオキシル基で置換されたベンジル基である。
ある種の例示的実施態様において、R"は、1つ以上のアミノ基で置換されたベンジル基である。
ある種の例示的実施態様において、R"は、1つ以上のヒドロキシルアミノ基で置換されたベンジル基である。
ある種の例示的実施態様において、R"は、1つ以上のN-アルキルアミノ基で置換されたベンジル基である。
ある種の例示的実施態様において、R"は、1つ以上の-N,N-ジアルキルアミノ基で置換されたベンジル基である。
ある種の例示的実施態様において、R"は、1つ以上の-N,N-ジメチルアミノ基で置換されたベンジル基である。
ある種の例示的実施態様において、R"は、1つ以上のアシル基で置換されたベンジル基である。
ある種の例示的実施態様において、R"は、1つ以上のアルキルオキシカルボニル基で置換されたベンジル基である。
ある種の例示的実施態様において、R"は、1つ以上のスルホニル基で置換されたベンジル基である。
ある種の例示的実施態様において、R"は、1つ以上のウレア基で置換されたベンジル基である。
ある種の例示的実施態様において、R"は、1つ以上の-NO2基で置換されたベンジル基である。
ある種の例示的実施態様において、R"は、1つ以上のトリアゾリル基で置換されたベンジル基である。
他の実施態様において、本発明は、式(II)の化合物又はその医薬的に許容され得る塩又はプロドラッグを含む疾患又は障害を治療するか又は予防する組成物及び製剤を包含する:
R1とR3又はR2とR4は、また、1つ以上のC原子、S原子、O原子、N原子と環を形成することができ、例えば、R1とR3又はR2とR4が一緒になって:
R7は、水素; ヒドロキシル; 置換された又は置換されていない: 環状アルキル基、非環状アルキル基、基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アリールオキシ基、アルキルアリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロシクロアルキル基; -C(O)アルキル; -C(O)アルケニル; -C(O)アルキニル; -C(O)アリール; -C(O)ベンジル; -C(O)NR3R4; -C(S)アルキル; -C(S)アルケニル; -C(S)アルキニル; -C(S)アリール; -C(S)ベンジル; -C(S)NR3R4; -C(X)YR1R2であり;
Xは、O、N、又はSであり;
Yは、O、CH2、NH、又はSであり;
Zは、CH、N、P、又はCであり;
-------は単結合又は二重結合であり; ------が二重結合である場合には、R2又はR7は、独立して、O、S、又はNHであり;
nは、1、2、3、又は4である)。
ある種の例示的実施態様において、R1、R2、R3、R4、及びR5は、各々独立して、-H、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、アジド、-SH、アルキル、アリール、ヘテロアルキル、アルキオキシル、アルキルチオール、アミノ、ヒドロキシルアミノ、N-アルキルアミノ、-N,N-ジアルキルアミノ、-N,N-ジメチルアミノ、アシル、アルキルオキシカルボニル、スルホニル、ウレア、-NO2、トリアゾリルに限定されないような1つ以上の置換基で置換されたベンジル、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキルである。
ある種の例示的実施態様において、R1は、1つ以上の-F基で置換されたベンジル基である。
ある種の例示的実施態様において、R1は、1つ以上の-Cl基で置換されたベンジル基である。
ある種の例示的実施態様において、R1は、1つ以上の-Br基で置換されたベンジル基である。
ある種の例示的実施態様において、R1は、1つ以上の-I基で置換されたベンジル基である。
ある種の例示的実施態様において、R1は、1つ以上のOH基で置換されたベンジル基である。
ある種の例示的実施態様において、R1は、1つ以上のアジド基で置換されたベンジル基である。
ある種の例示的実施態様において、R1は、1つ以上の-SH基で置換されたベンジル基である。
ある種の例示的実施態様において、R1は、1つ以上のアリール基で置換されたベンジル基である。
ある種の例示的実施態様において、R1は、1つ以上のヘテロアルキル基で置換されたベンジル基である。
ある種の例示的実施態様において、R1は、1つ以上のアルキルオキシル基で置換されたベンジル基である。
ある種の例示的実施態様において、R1は、1つ以上のアルキルチオール基で置換されたベンジル基である。
ある種の例示的実施態様において、R1は、1つ以上のアミノ基で置換されたベンジル基である。
ある種の例示的実施態様において、R1は、1つ以上のヒドロキシルアミノ基で置換されたベンジル基である。
ある種の例示的実施態様において、R1は、1つ以上のN-アルキルアミノ基で置換されたベンジル基である。
ある種の例示的実施態様において、R1は、1つ以上の-N,N-ジアルキルアミノ基で置換されたベンジル基である。
ある種の例示的実施態様において、R1は、1つ以上の-N,N-ジメチルアミノ基で置換されたベンジル基である。
ある種の例示的実施態様において、R1は、1つ以上のアシル基で置換されたベンジル基である。
ある種の例示的実施態様において、R1は、1つ以上のスルホニル基で置換されたベンジル基である。
ある種の例示的実施態様において、R1は、1つ以上のウレア基で置換されたベンジル基である。
ある種の例示的実施態様において、R1は、1つ以上の-NO2基で置換されたベンジル基である。
ある種の例示的実施態様において、R1は、1つ以上のトリアゾリル基で置換されたベンジル基である。
一実施態様において、R2は、水素である。他の実施態様において、R2は、アルキル基である。他の実施態様において、R2は、アルコキシ基である。他の実施態様において、R2は、アルキルアルコキシ基である。他の実施態様において、R2は、アルケニル基である。他の実施態様において、R2は、アルキニル基である。他の実施態様において、R2は、アリール基である。他の実施態様において、R2は、アリールオキシ基である。他の実施態様において、R2は、ベンジル基である。他の実施態様において、R2は、ヘテロアリール基である。他の実施態様において、R2は、ヘテロシクロアルキル基である。他の実施態様において、R2は、シクロアルキル基である。他の実施態様において、R2は、ベンジル基である。
ある種の例示的実施態様において、R2は、1つ以上の-F基で置換されたベンジル基である。
ある種の例示的実施態様において、R2は、1つ以上の-Cl基で置換されたベンジル基である。
ある種の例示的実施態様において、R2は、1つ以上の-I基で置換されたベンジル基である。
ある種の例示的実施態様において、R2は、1つ以上のOH基で置換されたベンジル基である。
ある種の例示的実施態様において、R2は、1つ以上のアジド基で置換されたベンジル基である。
ある種の例示的実施態様において、R2は、1つ以上の-SH基で置換されたベンジル基である。
ある種の例示的実施態様において、R2は、1つ以上のアルキルで置換されたベンジル基である。
ある種の例示的実施態様において、R2は、1つ以上のアリール基で置換されたベンジル基である。
ある種の例示的実施態様において、R2は、1つ以上のヘテロアルキル基で置換されたベンジル基である。
ある種の例示的実施態様において、R2は、1つ以上のアルキルオキシル基で置換されたベンジル基である。
ある種の例示的実施態様において、R2は、1つ以上のアルキルチオール基で置換されたベンジル基である。
ある種の例示的実施態様において、R2は、1つ以上のアミノ基で置換されたベンジル基である。
ある種の例示的実施態様において、R2は、1つ以上のN-アルキルアミノ基で置換されたベンジル基である。
ある種の例示的実施態様において、R2は、1つ以上の-N,N-ジアルキルアミノ基で置換されたベンジル基である。
ある種の例示的実施態様において、R2は、1つ以上の-N,N-ジメチルアミノ基で置換されたベンジル基である。
ある種の例示的実施態様において、R2は、1つ以上のアシル基で置換されたベンジル基である。
ある種の例示的実施態様において、R2は、1つ以上のアルキルオキシカルボニル基で置換されたベンジル基である。
ある種の例示的実施態様において、R2は、1つ以上のスルホニル基で置換されたベンジル基である。
ある種の例示的実施態様において、R2は、1つ以上のウレア基で置換されたベンジル基である。
ある種の例示的実施態様において、R2は、1つ以上の-NO2基で置換されたベンジル基である。
ある種の例示的実施態様において、R2は、1つ以上のトリアゾリル基で置換されたベンジル基である。
ある種の例示的実施態様において、R3は、1つ以上の-F基で置換されたベンジル基である。
ある種の例示的実施態様において、R3は、1つ以上の-Cl基で置換されたベンジル基である。
ある種の例示的実施態様において、R3は、1つ以上の-Br基で置換されたベンジル基である。
ある種の例示的実施態様において、R3は、1つ以上の-I基で置換されたベンジル基である。
ある種の例示的実施態様において、R3は、1つ以上のOH基で置換されたベンジル基である。
ある種の例示的実施態様において、R3は、1つ以上のアジド基で置換されたベンジル基である。
ある種の例示的実施態様において、R3は、1つ以上のアルキルで置換されたベンジル基である。
ある種の例示的実施態様において、R3は、1つ以上のアリール基で置換されたベンジル基である。
ある種の例示的実施態様において、R3は、1つ以上のヘテロアルキル基で置換されたベンジル基である。
ある種の例示的実施態様において、R3は、1つ以上のアルキルオキシル基で置換されたベンジル基である。
ある種の例示的実施態様において、R3は、1つ以上のアルキルチオール基で置換されたベンジル基である。
ある種の例示的実施態様において、R3は、1つ以上のアミノ基で置換されたベンジル基である。
ある種の例示的実施態様において、R3は、1つ以上のヒドロキシルアミノ基で置換されたベンジル基である。
ある種の例示的実施態様において、R3は、1つ以上のN-アルキルアミノ基で置換されたベンジル基である。
ある種の例示的実施態様において、R3は、1つ以上の-N,N-ジアルキルアミノ基で置換されたベンジル基である。
ある種の例示的実施態様において、R3は、1つ以上の-N,N-ジメチルアミノ基で置換されたベンジル基である。
ある種の例示的実施態様において、R3は、1つ以上のアルキルオキシカルボニル基で置換されたベンジル基である。
ある種の例示的実施態様において、R3は、1つ以上のスルホニル基で置換されたベンジル基である。
ある種の例示的実施態様において、R3は、1つ以上のウレア基で置換されたベンジル基である。
ある種の例示的実施態様において、R3は、1つ以上の-NO2基で置換されたベンジル基である。
ある種の例示的実施態様において、R3は、1つ以上のトリアゾリル基で置換されたベンジル基である。
一実施態様において、R4は、水素である。他の実施態様において、R4は、アルキル基である。他の実施態様において、R4は、アルコキシ基である。他の実施態様において、R4は、アルキルアルコキシ基である。他の実施態様において、R4は、アルケニル基である。他の実施態様において、R4は、アルキニル基である。他の実施態様において、R4は、アリール基である。他の実施態様において、R4は、アリールオキシ基である。他の実施態様において、R4は、ベンジル基である。他の実施態様において、R4は、ヘテロアリール基である。他の実施態様において、R4は、ヘテロシクロアルキル基である。他の実施態様において、R4は、シクロアルキル基である。他の実施態様において、R4は、ベンジル基である。
ある種の例示的実施態様において、R4は、1つ以上の-Cl基で置換されたベンジル基である。
ある種の例示的実施態様において、R4は、1つ以上の-Br基で置換されたベンジル基である。
ある種の例示的実施態様において、R4は、1つ以上の-I基で置換されたベンジル基である。
ある種の例示的実施態様において、R4は、1つ以上のOH基で置換されたベンジル基である。
ある種の例示的実施態様において、R4は、1つ以上のアジド基で置換されたベンジル基である。
ある種の例示的実施態様において、R4は、1つ以上の-SH基で置換されたベンジル基である。
ある種の例示的実施態様において、R4は、1つ以上のアルキルで置換されたベンジル基である。
ある種の例示的実施態様において、R4は、1つ以上のアリール基で置換されたベンジル基である。
ある種の例示的実施態様において、R4は、1つ以上のヘテロアルキル基で置換されたベンジル基である。
ある種の例示的実施態様において、R4は、1つ以上のアルキルオキシル基で置換されたベンジル基である。
ある種の例示的実施態様において、R4は、1つ以上のアミノ基で置換されたベンジル基である。
ある種の例示的実施態様において、R4は、1つ以上のヒドロキシルアミノ基で置換されたベンジル基である。
ある種の例示的実施態様において、R4は、1つ以上のN-アルキルアミノ基で置換されたベンジル基である。
ある種の例示的実施態様において、R4は、1つ以上の-N,N-ジアルキルアミノ基で置換されたベンジル基である。
ある種の例示的実施態様において、R4は、1つ以上の-N,N-ジメチルアミノ基で置換されたベンジル基である。
ある種の例示的実施態様において、R4は、1つ以上のアシル基で置換されたベンジル基である。
ある種の例示的実施態様において、R4は、1つ以上のアルキルオキシカルボニル基で置換されたベンジル基である。
ある種の例示的実施態様において、R4は、1つ以上のスルホニル基で置換されたベンジル基である。
ある種の例示的実施態様において、R4は、1つ以上のウレア基で置換されたベンジル基である。
ある種の例示的実施態様において、R4は、1つ以上の-NO2基で置換されたベンジル基である。
一実施態様において、R5は、水素である。他の実施態様において、R5は、アルキル基である。他の実施態様において、R5は、アルコキシ基である。他の実施態様において、R5は、アルキルアルコキシ基である。他の実施態様において、R5は、アルケニル基である。他の実施態様において、R5は、アルキニル基である。他の実施態様において、R5は、アリール基である。他の実施態様において、R5は、アリールオキシ基である。他の実施態様において、R5は、ベンジル基である。他の実施態様において、R5は、ヘテロアリール基である。他の実施態様において、R5は、ヘテロシクロアルキル基である。他の実施態様において、R5は、シクロアルキル基である。他の実施態様において、R5は、ベンジル基である。
ある種の例示的実施態様において、R5は、1つ以上の-F基で置換されたベンジル基である。
ある種の例示的実施態様において、R5は、1つ以上の-Cl基で置換されたベンジル基である。
ある種の例示的実施態様において、R5は、1つ以上の-Br基で置換されたベンジル基である。
ある種の例示的実施態様において、R5は、1つ以上の-I基で置換されたベンジル基である。
ある種の例示的実施態様において、R5は、1つ以上のOH基で置換されたベンジル基である。
ある種の例示的実施態様において、R5は、1つ以上の-SH基で置換されたベンジル基である。
ある種の例示的実施態様において、R5は、1つ以上のアルキルで置換されたベンジル基である。
ある種の例示的実施態様において、R5は、1つ以上のアリール基で置換されたベンジル基である。
ある種の例示的実施態様において、R5は、1つ以上のヘテロアルキル基で置換されたベンジル基である。
ある種の例示的実施態様において、R5は、1つ以上のアルキルオキシル基で置換されたベンジル基である。
ある種の例示的実施態様において、R5は、1つ以上のアルキルチオール基で置換されたベンジル基である。
ある種の例示的実施態様において、R5は、1つ以上のアミノ基で置換されたベンジル基である。
ある種の例示的実施態様において、R5は、1つ以上のヒドロキシルアミノ基で置換されたベンジル基である。
ある種の例示的実施態様において、R5は、1つ以上のN-アルキルアミノ基で置換されたベンジル基である。
ある種の例示的実施態様において、R5は、1つ以上の-N,N-ジアルキルアミノ基で置換されたベンジル基である。
ある種の例示的実施態様において、R5は、1つ以上のアシル基で置換されたベンジル基である。
ある種の例示的実施態様において、R5は、1つ以上のアルキルオキシカルボニル基で置換されたベンジル基である。
ある種の例示的実施態様において、R5は、1つ以上のスルホニル基で置換されたベンジル基である。
ある種の例示的実施態様において、R5は、1つ以上のウレア基で置換されたベンジル基である。
ある種の例示的実施態様において、R5は、1つ以上の-NO2基で置換されたベンジル基である。
ある種の例示的実施態様において、R5は、1つ以上のトリアゾリル基で置換されたベンジル基である。
他の実施態様において、本発明は、式(III)の化合物又はその医薬的に許容され得る塩又はプロドラッグを含む疾患又は障害を治療するか又は予防する組成物及び製剤を包含する:
R1とR3は、また、1つ以上のC原子、S原子、O原子、N原子と環を形成することができ、例えば、R1とR3が一緒になって:
R7は、水素; ヒドロキシル; 置換された又は置換されていない: 環状アルキル基、非環状アルキル基、基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アリールオキシ基、アルキルアリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロシクロアルキル基; -C(O)アルキル; -C(O)アルケニル; -C(O)アルキニル; -C(O)アリール; -C(O)ベンジル; -C(O)NR3R4; -C(S)アルキル; -C(S)アルケニル; -C(S)アルキニル; -C(S)アリール; -C(S)ベンジル; -C(S)NR3R4; -C(X)YR1R2であり;
Xは、O、N、又はSであり;
Yは、O、CH2、NH、又はSであり;
Zは、CH、N、P、又はCであり;
-------は単結合又は二重結合であり; ------が二重結合である場合には、R2又はR7は、独立して、O、S、又はNHであり;
nは、1、2、3、又は4である)。
ある種の実施態様において、R1、R3、R4、及びR5は、すべて水素ではない。
ある種の例示的実施態様において、R1、R3、R4、及びR5は、各々独立して、-H、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、アジド、-SH、アルキル、アリール、ヘテロアルキル、アルキオキシル、アルキルチオール、アミノ、ヒドロキシルアミノ、N-アルキルアミノ、-N,N-ジアルキルアミノ、-N,N-ジメチルアミノ、アシル、アルキルオキシカルボニル、スルホニル、ウレア、-NO2、トリアゾリルに限定されないような1つ以上の置換基で置換されたベンジル、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキルである。
ある種の例示的実施態様において、R1は、1つ以上の-F基で置換されたベンジル基である。
ある種の例示的実施態様において、R1は、1つ以上の-Cl基で置換されたベンジル基である。
ある種の例示的実施態様において、R1は、1つ以上の-Br基で置換されたベンジル基である。
ある種の例示的実施態様において、R1は、1つ以上の-I基で置換されたベンジル基である。
ある種の例示的実施態様において、R1は、1つ以上のOH基で置換されたベンジル基である。
ある種の例示的実施態様において、R1は、1つ以上のアジド基で置換されたベンジル基である。
ある種の例示的実施態様において、R1は、1つ以上の-SH基で置換されたベンジル基である。
ある種の例示的実施態様において、R1は、1つ以上のアリール基で置換されたベンジル基である。
ある種の例示的実施態様において、R1は、1つ以上のヘテロアルキル基で置換されたベンジル基である。
ある種の例示的実施態様において、R1は、1つ以上のアルキルオキシル基で置換されたベンジル基である。
ある種の例示的実施態様において、R1は、1つ以上のアルキルチオール基で置換されたベンジル基である。
ある種の例示的実施態様において、R1は、1つ以上のアミノ基で置換されたベンジル基である。
ある種の例示的実施態様において、R1は、1つ以上のヒドロキシルアミノ基で置換されたベンジル基である。
ある種の例示的実施態様において、R1は、1つ以上のN-アルキルアミノ基で置換されたベンジル基である。
ある種の例示的実施態様において、R1は、1つ以上の-N,N-ジアルキルアミノ基で置換されたベンジル基である。
ある種の例示的実施態様において、R1は、1つ以上の-N,N-ジメチルアミノ基で置換されたベンジル基である。
ある種の例示的実施態様において、R1は、1つ以上のアシル基で置換されたベンジル基である。
ある種の例示的実施態様において、R1は、1つ以上のスルホニル基で置換されたベンジル基である。
ある種の例示的実施態様において、R1は、1つ以上のウレア基で置換されたベンジル基である。
ある種の例示的実施態様において、R1は、1つ以上の-NO2基で置換されたベンジル基である。
ある種の例示的実施態様において、R1は、1つ以上のトリアゾリル基で置換されたベンジル基である。
一実施態様において、R3は、水素である。他の実施態様において、R3は、アルキル基である。他の実施態様において、R3は、アルコキシ基である。他の実施態様において、R3は、アルキルアルコキシ基である。他の実施態様において、R3は、アルケニル基である。他の実施態様において、R3は、アルキニル基である。他の実施態様において、R3は、アリール基である。他の実施態様において、R3は、アリールオキシ基である。他の実施態様において、R3は、ベンジル基である。他の実施態様において、R3は、ヘテロアリール基である。他の実施態様において、R3は、ヘテロシクロアルキル基である。他の実施態様において、R3は、シクロアルキル基である。他の実施態様において、R3は、ベンジル基である。
ある種の例示的実施態様において、R3は、1つ以上の-F基で置換されたベンジル基である。
ある種の例示的実施態様において、R3は、1つ以上の-Br基で置換されたベンジル基である。
ある種の例示的実施態様において、R3は、1つ以上の-I基で置換されたベンジル基である。
ある種の例示的実施態様において、R3は、1つ以上のOH基で置換されたベンジル基である。
ある種の例示的実施態様において、R3は、1つ以上のアジド基で置換されたベンジル基である。
ある種の例示的実施態様において、R3は、1つ以上の-SH基で置換されたベンジル基である。
ある種の例示的実施態様において、R3は、1つ以上のアルキルで置換されたベンジル基である。
ある種の例示的実施態様において、R3は、1つ以上のアリール基で置換されたベンジル基である。
ある種の例示的実施態様において、R3は、1つ以上のヘテロアルキル基で置換されたベンジル基である。
ある種の例示的実施態様において、R3は、1つ以上のアルキルオキシル基で置換されたベンジル基である。
ある種の例示的実施態様において、R3は、1つ以上のアルキルチオール基で置換されたベンジル基である。
ある種の例示的実施態様において、R3は、1つ以上のヒドロキシルアミノ基で置換されたベンジル基である。
ある種の例示的実施態様において、R3は、1つ以上のN-アルキルアミノ基で置換されたベンジル基である。
ある種の例示的実施態様において、R3は、1つ以上の-N,N-ジアルキルアミノ基で置換されたベンジル基である。
ある種の例示的実施態様において、R3は、1つ以上の-N,N-ジメチルアミノ基で置換されたベンジル基である。
ある種の例示的実施態様において、R3は、1つ以上のアシル基で置換されたベンジル基である。
ある種の例示的実施態様において、R3は、1つ以上のアルキルオキシカルボニル基で置換されたベンジル基である。
ある種の例示的実施態様において、R3は、1つ以上のスルホニル基で置換されたベンジル基である。
ある種の例示的実施態様において、R3は、1つ以上のウレア基で置換されたベンジル基である。
ある種の例示的実施態様において、R3は、1つ以上の-NO2基で置換されたベンジル基である。
一実施態様において、R4は、水素である。他の実施態様において、R4は、アルキル基である。他の実施態様において、R4は、アルコキシ基である。他の実施態様において、R4は、アルキルアルコキシ基である。他の実施態様において、R4は、アルケニル基である。他の実施態様において、R4は、アルキニル基である。他の実施態様において、R4は、アリール基である。他の実施態様において、R4は、アリールオキシ基である。他の実施態様において、R4は、ベンジル基である。他の実施態様において、R4は、ヘテロアリール基である。他の実施態様において、R4は、ヘテロシクロアルキル基である。他の実施態様において、R4は、シクロアルキル基である。他の実施態様において、R4は、ベンジル基である。
ある種の例示的実施態様において、R4は、1つ以上の-F基で置換されたベンジル基である。
ある種の例示的実施態様において、R4は、1つ以上の-Cl基で置換されたベンジル基である。
ある種の例示的実施態様において、R4は、1つ以上の-Br基で置換されたベンジル基である。
ある種の例示的実施態様において、R4は、1つ以上の-I基で置換されたベンジル基である。
ある種の例示的実施態様において、R4は、1つ以上のOH基で置換されたベンジル基である。
ある種の例示的実施態様において、R4は、1つ以上の-SH基で置換されたベンジル基である。
ある種の例示的実施態様において、R4は、1つ以上のアルキルで置換されたベンジル基である。
ある種の例示的実施態様において、R4は、1つ以上のアリール基で置換されたベンジル基である。
ある種の例示的実施態様において、R4は、1つ以上のヘテロアルキル基で置換されたベンジル基である。
ある種の例示的実施態様において、R4は、1つ以上のアルキルオキシル基で置換されたベンジル基である。
ある種の例示的実施態様において、R4は、1つ以上のアルキルチオール基で置換されたベンジル基である。
ある種の例示的実施態様において、R4は、1つ以上のアミノ基で置換されたベンジル基である。
ある種の例示的実施態様において、R4は、1つ以上のヒドロキシルアミノ基で置換されたベンジル基である。
ある種の例示的実施態様において、R4は、1つ以上のN-アルキルアミノ基で置換されたベンジル基である。
ある種の例示的実施態様において、R4は、1つ以上の-N,N-ジアルキルアミノ基で置換されたベンジル基である。
ある種の例示的実施態様において、R4は、1つ以上のアシル基で置換されたベンジル基である。
ある種の例示的実施態様において、R4は、1つ以上のアルキルオキシカルボニル基で置換されたベンジル基である。
ある種の例示的実施態様において、R4は、1つ以上のスルホニル基で置換されたベンジル基である。
ある種の例示的実施態様において、R4は、1つ以上のウレア基で置換されたベンジル基である。
ある種の例示的実施態様において、R4は、1つ以上の-NO2基で置換されたベンジル基である。
ある種の例示的実施態様において、R4は、1つ以上のトリアゾリル基で置換されたベンジル基である。
一実施態様において、R5は、水素である。他の実施態様において、R5は、アルキル基である。他の実施態様において、R5は、アルコキシ基である。他の実施態様において、R5は、アルキルアルコキシ基である。他の実施態様において、R5は、アルケニル基である。他の実施態様において、R5は、アルキニル基である。他の実施態様において、R5は、アリール基である。他の実施態様において、R5は、アリールオキシ基である。他の実施態様において、R5は、ベンジル基である。他の実施態様において、R5は、ヘテロアリール基である。他の実施態様において、R5は、ヘテロシクロアルキル基である。他の実施態様において、R5は、シクロアルキル基である。他の実施態様において、R5は、ベンジル基である。
ある種の例示的実施態様において、R5は、1つ以上の-Cl基で置換されたベンジル基である。
ある種の例示的実施態様において、R5は、1つ以上の-Br基で置換されたベンジル基である。
ある種の例示的実施態様において、R5は、1つ以上の-I基で置換されたベンジル基である。
ある種の例示的実施態様において、R5は、1つ以上のOH基で置換されたベンジル基である。
ある種の例示的実施態様において、R5は、1つ以上のアジド基で置換されたベンジル基である。
ある種の例示的実施態様において、R5は、1つ以上の-SH基で置換されたベンジル基である。
ある種の例示的実施態様において、R5は、1つ以上のアルキルで置換されたベンジル基である。
ある種の例示的実施態様において、R5は、1つ以上のアリール基で置換されたベンジル基である。
ある種の例示的実施態様において、R5は、1つ以上のヘテロアルキル基で置換されたベンジル基である。
ある種の例示的実施態様において、R5は、1つ以上のアルキルオキシル基で置換されたベンジル基である。
ある種の例示的実施態様において、R5は、1つ以上のアミノ基で置換されたベンジル基である。
ある種の例示的実施態様において、R5は、1つ以上のヒドロキシルアミノ基で置換されたベンジル基である。
ある種の例示的実施態様において、R5は、1つ以上のN-アルキルアミノ基で置換されたベンジル基である。
ある種の例示的実施態様において、R5は、1つ以上の-N,N-ジアルキルアミノ基で置換されたベンジル基である。
ある種の例示的実施態様において、R5は、1つ以上の-N,N-ジメチルアミノ基で置換されたベンジル基である。
ある種の例示的実施態様において、R5は、1つ以上のアシル基で置換されたベンジル基である。
ある種の例示的実施態様において、R5は、1つ以上のアルキルオキシカルボニル基で置換されたベンジル基である。
ある種の例示的実施態様において、R5は、1つ以上のスルホニル基で置換されたベンジル基である。
ある種の例示的実施態様において、R5は、1つ以上のウレア基で置換されたベンジル基である。
ある種の例示的実施態様において、R5は、1つ以上の-NO2基で置換されたベンジル基である。
ある種の例示的実施態様において、R5は、1つ以上のトリアゾリル基で置換されたベンジル基である。
他の実施態様において、本発明は、式(IV)の化合物又はその医薬的に許容され得る塩又はプロドラッグを含む疾患又は障害を治療するか又は予防する組成物及び製剤を包含する:
ある種の例示的実施態様において、R3及びR4は、いずれも水素ではない。
ある種の実施態様において、R3及びR4は、各々独立して、-H、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、アジド、-SH、アルキル、アリール、ヘテロアルキル、アルキオキシル、アルキルチオール、アミノ、ヒドロキシルアミノ、N-アルキルアミノ、-N,N-ジアルキルアミノ、-N,N-ジメチルアミノ、アシル、アルキルオキシカルボニル、スルホニル、ウレア、-NO2、トリアゾリルに限定されないような1つ以上の置換基で置換されたベンジル、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキルである。
一実施態様において、R3は、水素である。他の実施態様において、R3は、アルキル基である。他の実施態様において、R3は、アルコキシ基である。他の実施態様において、R3は、アルキルアルコキシ基である。他の実施態様において、R3は、アルケニル基である。他の実施態様において、R3は、アルキニル基である。他の実施態様において、R3は、アリール基である。他の実施態様において、R3は、アリールオキシ基である。他の実施態様において、R3は、ベンジル基である。他の実施態様において、R3は、ヘテロアリール基である。他の実施態様において、R3は、ヘテロシクロアルキル基である。他の実施態様において、R3は、シクロアルキル基である。他の実施態様において、R3は、ベンジル基である。
ある種の例示的実施態様において、R3は、1つ以上の-Cl基で置換されたベンジル基である。
ある種の例示的実施態様において、R3は、1つ以上の-Br基で置換されたベンジル基である。
ある種の例示的実施態様において、R3は、1つ以上の-I基で置換されたベンジル基である。
ある種の例示的実施態様において、R3は、1つ以上のOH基で置換されたベンジル基である。
ある種の例示的実施態様において、R3は、1つ以上のアジド基で置換されたベンジル基である。
ある種の例示的実施態様において、R3は、1つ以上の-SH基で置換されたベンジル基である。
ある種の例示的実施態様において、R3は、1つ以上のアルキルで置換されたベンジル基である。
ある種の例示的実施態様において、R3は、1つ以上のアリール基で置換されたベンジル基である。
ある種の例示的実施態様において、R3は、1つ以上のヘテロアルキル基で置換されたベンジル基である。
ある種の例示的実施態様において、R3は、1つ以上のアルキルオキシル基で置換されたベンジル基である。
ある種の例示的実施態様において、R3は、1つ以上のアミノ基で置換されたベンジル基である。
ある種の例示的実施態様において、R3は、1つ以上のヒドロキシルアミノ基で置換されたベンジル基である。
ある種の例示的実施態様において、R3は、1つ以上のN-アルキルアミノ基で置換されたベンジル基である。
ある種の例示的実施態様において、R3は、1つ以上の-N,N-ジアルキルアミノ基で置換されたベンジル基である。
ある種の例示的実施態様において、R3は、1つ以上の-N,N-ジメチルアミノ基で置換されたベンジル基である。
ある種の例示的実施態様において、R3は、1つ以上のアシル基で置換されたベンジル基である。
ある種の例示的実施態様において、R3は、1つ以上のアルキルオキシカルボニル基で置換されたベンジル基である。
ある種の例示的実施態様において、R3は、1つ以上のスルホニル基で置換されたベンジル基である。
ある種の例示的実施態様において、R3は、1つ以上のウレア基で置換されたベンジル基である。
ある種の例示的実施態様において、R3は、1つ以上の-NO2基で置換されたベンジル基である。
一実施態様において、R4は、水素である。他の実施態様において、R4は、アルキル基である。他の実施態様において、R4は、アルコキシ基である。他の実施態様において、R4は、アルキルアルコキシ基である。他の実施態様において、R4は、アルケニル基である。他の実施態様において、R4は、アルキニル基である。他の実施態様において、R4は、アリール基である。他の実施態様において、R4は、アリールオキシ基である。他の実施態様において、R4は、ベンジル基である。他の実施態様において、R4は、ヘテロアリール基である。他の実施態様において、R4は、ヘテロシクロアルキル基である。他の実施態様において、R4は、シクロアルキル基である。他の実施態様において、R4は、ベンジル基である。
ある種の例示的実施態様において、R4は、1つ以上の-F基で置換されたベンジル基である。
ある種の例示的実施態様において、R4は、1つ以上の-Cl基で置換されたベンジル基である。
ある種の例示的実施態様において、R4は、1つ以上の-Br基で置換されたベンジル基である。
ある種の例示的実施態様において、R4は、1つ以上の-I基で置換されたベンジル基である。
ある種の例示的実施態様において、R4は、1つ以上のOH基で置換されたベンジル基である。
ある種の例示的実施態様において、R4は、1つ以上の-SH基で置換されたベンジル基である。
ある種の例示的実施態様において、R4は、1つ以上のアルキルで置換されたベンジル基である。
ある種の例示的実施態様において、R4は、1つ以上のアリール基で置換されたベンジル基である。
ある種の例示的実施態様において、R4は、1つ以上のヘテロアルキル基で置換されたベンジル基である。
ある種の例示的実施態様において、R4は、1つ以上のアルキルオキシル基で置換されたベンジル基である。
ある種の例示的実施態様において、R4は、1つ以上のアルキルチオール基で置換されたベンジル基である。
ある種の例示的実施態様において、R4は、1つ以上のアミノ基で置換されたベンジル基である。
ある種の例示的実施態様において、R4は、1つ以上のヒドロキシルアミノ基で置換されたベンジル基である。
ある種の例示的実施態様において、R4は、1つ以上のN-アルキルアミノ基で置換されたベンジル基である。
ある種の例示的実施態様において、R4は、1つ以上の-N,N-ジアルキルアミノ基で置換されたベンジル基である。
ある種の例示的実施態様において、R4は、1つ以上のアシル基で置換されたベンジル基である。
ある種の例示的実施態様において、R4は、1つ以上のアルキルオキシカルボニル基で置換されたベンジル基である。
ある種の例示的実施態様において、R4は、1つ以上のスルホニル基で置換されたベンジル基である。
ある種の例示的実施態様において、R4は、1つ以上のウレア基で置換されたベンジル基である。
ある種の例示的実施態様において、R4は、1つ以上の-NO2基で置換されたベンジル基である。
ある種の例示的実施態様において、R4は、1つ以上のトリアゾリル基で置換されたベンジル基である。
他の実施態様において、本発明は、式(V)の化合物又はその医薬的に許容され得る塩又はプロドラッグを含む疾患又は障害を治療するか又は予防する組成物及び製剤を包含する:
ある種の例示的実施態様において、R3、R4、及びR5は、各々水素ではない。
ある種の実施態様において、R3、R4、及びR5は、各々独立して、-H、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、アジド、-SH、アルキル、アリール、ヘテロアルキル、アルキオキシル、アルキルチオール、アミノ、ヒドロキシルアミノ、N-アルキルアミノ、-N,N-ジアルキルアミノ、-N,N-ジメチルアミノ、アシル、アルキルオキシカルボニル、スルホニル、ウレア、-NO2、トリアゾリルに限定されないような1つ以上の置換基で置換されたベンジル、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキルである。
一実施態様において、R3は、水素である。他の実施態様において、R3は、アルキル基である。他の実施態様において、R3は、アルコキシ基である。他の実施態様において、R3は、アルキルアルコキシ基である。他の実施態様において、R3は、アルケニル基である。他の実施態様において、R3は、アルキニル基である。他の実施態様において、R3は、アリール基である。他の実施態様において、R3は、アリールオキシ基である。他の実施態様において、R3は、ベンジル基である。他の実施態様において、R3は、ヘテロアリール基である。他の実施態様において、R3は、ヘテロシクロアルキル基である。他の実施態様において、R3は、シクロアルキル基である。他の実施態様において、R3は、ベンジル基である。
ある種の例示的実施態様において、R3は、1つ以上の-Cl基で置換されたベンジル基である。
ある種の例示的実施態様において、R3は、1つ以上の-Br基で置換されたベンジル基である。
ある種の例示的実施態様において、R3は、1つ以上の-I基で置換されたベンジル基である。
ある種の例示的実施態様において、R3は、1つ以上のOH基で置換されたベンジル基である。
ある種の例示的実施態様において、R3は、1つ以上のアジド基で置換されたベンジル基である。
ある種の例示的実施態様において、R3は、1つ以上の-SH基で置換されたベンジル基である。
ある種の例示的実施態様において、R3は、1つ以上のアルキルで置換されたベンジル基である。
ある種の例示的実施態様において、R3は、1つ以上のアリール基で置換されたベンジル基である。
ある種の例示的実施態様において、R3は、1つ以上のヘテロアルキル基で置換されたベンジル基である。
ある種の例示的実施態様において、R3は、1つ以上のアルキルチオール基で置換されたベンジル基である。
ある種の例示的実施態様において、R3は、1つ以上のアミノ基で置換されたベンジル基である。
ある種の例示的実施態様において、R3は、1つ以上のヒドロキシルアミノ基で置換されたベンジル基である。
ある種の例示的実施態様において、R3は、1つ以上のN-アルキルアミノ基で置換されたベンジル基である。
ある種の例示的実施態様において、R3は、1つ以上の-N,N-ジアルキルアミノ基で置換されたベンジル基である。
ある種の例示的実施態様において、R3は、1つ以上の-N,N-ジメチルアミノ基で置換されたベンジル基である。
ある種の例示的実施態様において、R3は、1つ以上のアシル基で置換されたベンジル基である。
ある種の例示的実施態様において、R3は、1つ以上のアルキルオキシカルボニル基で置換されたベンジル基である。
ある種の例示的実施態様において、R3は、1つ以上のスルホニル基で置換されたベンジル基である。
ある種の例示的実施態様において、R3は、1つ以上のウレア基で置換されたベンジル基である。
ある種の例示的実施態様において、R3は、1つ以上のトリアゾリル基で置換されたベンジル基である。
一実施態様において、R4は、水素である。他の実施態様において、R4は、アルキル基である。他の実施態様において、R4は、アルコキシ基である。他の実施態様において、R4は、アルキルアルコキシ基である。他の実施態様において、R4は、アルケニル基である。他の実施態様において、R4は、アルキニル基である。他の実施態様において、R4は、アリール基である。他の実施態様において、R4は、アリールオキシ基である。他の実施態様において、R4は、ベンジル基である。他の実施態様において、R4は、ヘテロアリール基である。他の実施態様において、R4は、ヘテロシクロアルキル基である。他の実施態様において、R4は、シクロアルキル基である。他の実施態様において、R4は、ベンジル基である。
ある種の例示的実施態様において、R4は、1つ以上の-F基で置換されたベンジル基である。
ある種の例示的実施態様において、R4は、1つ以上の-Cl基で置換されたベンジル基である。
ある種の例示的実施態様において、R4は、1つ以上の-Br基で置換されたベンジル基である。
ある種の例示的実施態様において、R4は、1つ以上の-I基で置換されたベンジル基である。
ある種の例示的実施態様において、R4は、1つ以上のOH基で置換されたベンジル基である。
ある種の例示的実施態様において、R4は、1つ以上の-SH基で置換されたベンジル基である。
ある種の例示的実施態様において、R4は、1つ以上のアルキルで置換されたベンジル基である。
ある種の例示的実施態様において、R4は、1つ以上のアリール基で置換されたベンジル基である。
ある種の例示的実施態様において、R4は、1つ以上のヘテロアルキル基で置換されたベンジル基である。
ある種の例示的実施態様において、R4は、1つ以上のアルキルオキシル基で置換されたベンジル基である。
ある種の例示的実施態様において、R4は、1つ以上のアルキルチオール基で置換されたベンジル基である。
ある種の例示的実施態様において、R4は、1つ以上のアミノ基で置換されたベンジル基である。
ある種の例示的実施態様において、R4は、1つ以上のヒドロキシルアミノ基で置換されたベンジル基である。
ある種の例示的実施態様において、R4は、1つ以上のN-アルキルアミノ基で置換されたベンジル基である。
ある種の例示的実施態様において、R4は、1つ以上の-N,N-ジアルキルアミノ基で置換されたベンジル基である。
ある種の例示的実施態様において、R4は、1つ以上のアシル基で置換されたベンジル基である。
ある種の例示的実施態様において、R4は、1つ以上のアルキルオキシカルボニル基で置換されたベンジル基である。
ある種の例示的実施態様において、R4は、1つ以上のスルホニル基で置換されたベンジル基である。
ある種の例示的実施態様において、R4は、1つ以上のウレア基で置換されたベンジル基である。
ある種の例示的実施態様において、R4は、1つ以上の-NO2基で置換されたベンジル基である。
ある種の例示的実施態様において、R4は、1つ以上のトリアゾリル基で置換されたベンジル基である。
一実施態様において、R5は、水素である。他の実施態様において、R5は、アルキル基である。他の実施態様において、R5は、アルコキシ基である。他の実施態様において、R5は、アルキルアルコキシ基である。他の実施態様において、R5は、アルケニル基である。他の実施態様において、R5は、アルキニル基である。他の実施態様において、R5は、アリール基である。他の実施態様において、R5は、アリールオキシ基である。他の実施態様において、R5は、ベンジル基である。他の実施態様において、R5は、ヘテロアリール基である。他の実施態様において、R5は、ヘテロシクロアルキル基である。他の実施態様において、R5は、シクロアルキル基である。他の実施態様において、R5は、ベンジル基である。
ある種の例示的実施態様において、R5は、1つ以上の-Cl基で置換されたベンジル基である。
ある種の例示的実施態様において、R5は、1つ以上の-Br基で置換されたベンジル基である。
ある種の例示的実施態様において、R5は、1つ以上の-I基で置換されたベンジル基である。
ある種の例示的実施態様において、R5は、1つ以上のOH基で置換されたベンジル基である。
ある種の例示的実施態様において、R5は、1つ以上のアジド基で置換されたベンジル基である。
ある種の例示的実施態様において、R5は、1つ以上の-SH基で置換されたベンジル基である。
ある種の例示的実施態様において、R5は、1つ以上のアルキルで置換されたベンジル基である。
ある種の例示的実施態様において、R5は、1つ以上のアリール基で置換されたベンジル基である。
ある種の例示的実施態様において、R5は、1つ以上のヘテロアルキル基で置換されたベンジル基である。
ある種の例示的実施態様において、R5は、1つ以上のアルキルオキシル基で置換されたベンジル基である。
ある種の例示的実施態様において、R5は、1つ以上のアルキルチオール基で置換されたベンジル基である。
ある種の例示的実施態様において、R5は、1つ以上のヒドロキシルアミノ基で置換されたベンジル基である。
ある種の例示的実施態様において、R5は、1つ以上のN-アルキルアミノ基で置換されたベンジル基である。
ある種の例示的実施態様において、R5は、1つ以上の-N,N-ジアルキルアミノ基で置換されたベンジル基である。
ある種の例示的実施態様において、R5は、1つ以上の-N,N-ジメチルアミノ基で置換されたベンジル基である。
ある種の例示的実施態様において、R5は、1つ以上のアシル基で置換されたベンジル基である。
ある種の例示的実施態様において、R5は、1つ以上のアルキルオキシカルボニル基で置換されたベンジル基である。
ある種の例示的実施態様において、R5は、1つ以上のスルホニル基で置換されたベンジル基である。
ある種の例示的実施態様において、R5は、1つ以上のウレア基で置換されたベンジル基である。
ある種の例示的実施態様において、R5は、1つ以上の-NO2基で置換されたベンジル基である。
ある種の例示的実施態様において、R5は、1つ以上のトリアゾリル基で置換されたベンジル基である。
式I〜Vによって包含され且つ本発明の方法において有効な化合物の具体例としては、以下の化合物が含まれるが、これらに限定されない:
本発明の化合物は、当業者に既知の有機化学技術によって、例えば、一般に以下のスキーム1における合成に記載されるように、合成され得る。
スキーム1
スキーム2
14π電子を含有する3のコア三環性構造は、ヒュッケル則による芳香族である。しかし、複素環系に存在する6つの窒素原子と共役カルボニル基においては、化合物3は、かなり求電子性である。この態様を更に少し探索するために、化合物3を少しの炭素と窒素求核基と反応させた。試みた炭素求核基の具体例には、アニソール、N,N-ジメチルアニリン及び1,2,3-トリメトキシベンゼンが含まれ、これらのすべてが芳香環について1つ又は複数の電子供与置換基を含有する。従って、3(1ミリモル)と、アニソール(5mL)と、TFA(10mL)の混合物を60℃で3時間反応させて(スキーム3)、新規な生成物11を形成し、これを分離し、精製し(81%)、確認した。
スキーム3
スキーム4
スキーム5
本発明によれば、本発明の化合物を含み、必要により医薬的に許容され得る賦形剤を含んでよい組成物又は製剤を、以下の疾患: 制御されない細胞増殖、細胞の過剰増殖、腫瘍増殖、及び癌によって引き起こされる状態の1つ以上を受けている哺乳動物、好ましくはヒトに投与される。
本発明は、また、肺癌、膵臓癌、白血病、乳癌、肝臓癌、腎臓癌、卵巣癌、ヒトグリア芽細胞腫及び前立腺癌を治療するか又は防止する方法であって、式I〜Vの化合物、又はその医薬的に許容され得る塩又はプロドラッグを含む治療的に又は予防的に有効な量の組成物、及び医薬的に許容され得る賦形剤をこのような治療又は予防を必要としている哺乳動物に投与することを含む、前記方法を包含する。
ある種の実施態様において、式I〜Vの化合物を含む組成物又は製剤は、制御されない細胞増殖によって引き起こされる状態を治療するか又は予防するのに有効である。
ある種の実施態様において、式I〜Vの化合物を含む組成物又は製剤は、同時に健康な細胞あるいは正常な細胞を影響を受けずに、異常細胞あるいは癌細胞を死滅させるのに有効である。
ある種の実施態様において、式I〜Vの化合物を含む組成物又は製剤は、細胞毒性薬として作用する。
ある種の実施態様において、式I〜Vの化合物を含む組成物又は製剤は、アポトーシス薬として作用する。
ある種の実施態様において、本発明の組成物は、このような疾病に対する予防的な基準として、患者、好ましくはヒトに投与される。本明細書に用いられる「予防」又は「予防する」は、所定の疾患又は障害を得るリスクの減少を意味する。好ましい方法において、本発明の組成物は、患者に対する予防的な基準として投与される。
本発明の化合物の活性のため、化合物は、有利には動物薬及びヒト薬剤に有効である。上記5.3項のように、本発明の化合物は、制御されない細胞増殖、細胞の過剰増殖、腫瘍増殖、及び癌、例えば、肺癌、膵臓癌、白血病、乳癌、肝臓癌、腎臓癌、ヒトグリア芽細胞腫、前立腺癌によって引き起こされる状態の治療又は予防に有効である。
本発明は、本発明の化合物を含む治療的に有効な量の組成物を患者に投与することによって治療及び予防する方法を提供する。患者は、ウシ、ウマ、ヒツジ、ブタ、ニワトリ、ネコ、イヌ、マウス、ラット、ウサギ、モルモットのような動物が挙げられるが、これらに限定されない哺乳動物であり、より好ましくはヒトである。
本発明の1つ以上の化合物を含む本組成物は、好ましくは静脈内又は経口で投与される。
しかしながら、本発明の化合物の適切な用量範囲は、一般的には約0.0001ミリグラム〜2000ミリグラム/キログラム体重の本発明の化合物である。本発明の個々の好ましい実施態様において、経口投与量は、約0.001ミリグラム〜約1500ミリグラム/キログラム体重、より好ましくは約0.01ミリグラム〜約1000ミリグラム/キログラム体重、より好ましくは0.1ミリグラム〜約500ミリグラム/キログラム体重、より好ましくは1ミリグラム〜約100ミリグラム/キログラム体重である。
本発明の化合物は、また、他のいかなる都合のいい経路によっても、例えば、注入又はボーラス注射によっても、上皮内層又は粘膜皮膚内層(例えば、口腔粘膜、直腸、腸管の粘膜等)を通しての吸収によって投与されてもよく、他の生物学的活性剤と一緒に投与されてもよい。投与は、全身投与か又は局所投与であり得る。種々のデリバリーシステム、例えば、リポソームにおける封入、微小粒子、マイクロカプセル、カプセル等が既知であり、本発明の化合物を投与するために使用し得る。ある種の実施態様において、本発明の1つを超える化合物が患者に投与される。投与方法はとしては、皮内投与、筋肉内投与、腹腔内投与、静脈内投与、皮下投与、鼻腔内投与、硬膜外投与、経口投与、舌下投与、鼻腔内投与、脳内投与、膣内投与、経皮投与、直腸投与、吸入投与、又は局所投与、特に耳、鼻、眼、又は皮膚への投与が挙げられるが、これらに限定されない。好ましい投与方法は、開業医の裁量に任され、部分的には病状の部位に左右される。ほとんどの場合、投与により、本発明の化合物が血流へ放出される。
肺の投与は、また、例えば、吸入器又はネブライザー、エアロゾル化剤を有する製剤の使用によって、又はフルオロカーボン又は合成肺表面活性剤の潅流によって使われ得る。ある種の実施態様において、本発明の化合物は、従来の結合剤及びトリグリセリドのような賦形剤と、坐剤として配合され得る。
他の実施態様において、本発明の化合物は、小胞、特にリポソームにおいて送達され得る(Langer, 1990, Science 249:1527-1533; Treat et al., in Liposomes in the Therapy of Infectious Disease and Cancer, Lopez-Berestein and Fidler (eds.), Liss, New York, pp. 353-365 (1989); Lopez-Berestein, 同書, pp. 317-327を参照のこと; 一般的に同書を参照のこと)。
更に他の実施態様において、本発明の化合物は、徐放性システムで送達され得る。一実施態様において、ポンプが用いられてもよい(Langer, supra; Sefton, 1987, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14:201; Buchwald et al., 1980, Surgery 88:507 Saudek et al., 1989, N. Engl. J. Med. 321:574を参照のこと)。他の実施態様において、高分子材料が使用し得る(Medical Applications of Controlled Release, Langer and Wise (eds.), CRC Pres., Boca Raton, Fla. (1974); Controlled Drug Bioavailability, Drug Product Design and Performance, Smolen and Ball (eds.), Wiley, New York (1984); Ranger and Peppas, 1983, J. Macromol. Sci. Rev. Macromol. Chem. 23:61を参照のこと; また、Levy et al., 1985, Science 228:190; During et al., 1989, Ann. Neurol. 25:351; Howard et al., 1989, J. Neurosurg. 71:105を参照のこと)。更に他の実施態様において、徐放性システムは、本発明の化合物の標的、例えば、肝臓の近くに配置されてもよいので、全身投与量の一部分だけを必要とする(例えば、Goodson, in Medical Applications of Controlled Release, supra, vol. 2, pp. 115-138 (1984)を参照のこと)。Langer, 1990, Science 249:1527-1533)による総説に述べられる他の徐放性システムが用いられてもよい。
個々の実施態様において、用語「医薬的に許容され得る」は、動物に、より詳しくはヒトに用いられる連邦政府又は州政府の調節機関の承認を得たか又は米国薬局方又は他の一般に認識された局方に記載されたことを意味する。用語「賦形剤」は、発明の化合物が投与される希釈剤、補助剤、賦形剤、又は担体を意味する。このような医薬賦形剤は、液体、例えば、水、石油、動物、植物又は合成由来のもの、例えば、落花生油、大豆油、鉱油、胡麻油等を含む油であり得る。医薬賦形剤は、食塩水、アラビアゴム、ゼラチン、でんぷん糊、タルク、ケラチン、コロイドシリカ、尿素等であり得る。更に、補助剤、安定剤、濃厚化剤、潤滑剤及び着色剤が用いられてもよい。患者に投与される場合、本発明の化合物と医薬的に許容され得る賦形剤は、好ましくは無菌である。本発明の化合物が静脈内投与される場合、水は好ましい賦形剤である。液体賦形剤として、特に注射用溶液として、食塩水と水性デキストロースとグリセロール溶液が使われてもよい。適切な医薬賦形剤としては、スターチ、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、麦芽、米、小麦粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、グリセロールモノステアレート、タルク、塩化ナトリウム、乾燥脱脂乳、グリセロール、プロピレン、グリコール、水、エタノール等の賦形剤も含まれる。本組成物は、所望により、少量の湿潤剤又は乳化剤、又はpH緩衝剤を含有することができる。
本組成物は、液剤、懸濁液剤、エマルジョン、錠剤、丸剤、ペレット剤、カプセル剤、液体を含有するカプセル剤、散剤、徐放性製剤、坐剤、乳剤、エアゾール剤、噴霧剤、懸濁液剤、又は使用に適した他のいかなる剤形もとることができる。一実施態様において、医薬的に許容され得る賦形剤は、カプセルである(例えば、米国特許第5,698,155号を参照のこと)。適切な医薬賦形剤の他の例は、A. R. Gennaroによる「Remington's Pharmaceutical Sciences」に記載されている。
本発明の組成物は経口投与されることが好ましい。経口送達用製剤は、例えば、錠剤、ロゼンジ剤、水性懸濁液剤、油性懸濁液剤、顆粒剤、散剤、乳剤、カプセル剤、シロップ剤、又はエリキシル剤の剤形であってもよい。経口投与組成物は、1つ以上の選択できる物質、例えば、甘味剤、例えば、フルクトース、アスパルテーム又はサッカリン; 香味剤、例えば、ペパーミント、ウィンターグリーン油、又はチェリー; 着色剤; 保存剤を含有して、医薬的に美味な製剤を供給することができる。更に、錠剤又は丸剤の形では、組成物は、胃腸管における崩壊と吸収を遅延させるために被覆することができ、それによって、長期間にわたって持続作用を与える。浸透圧的に活性な推進化合物を包囲する選択的浸透性膜は、また、本発明の経口投与化合物に適切である。これらの後のプラットフォームにおいて、カプセルを包囲する環境からの流体を推進化合物が吸収し、膨潤して、アパーチャを通して薬剤又は薬剤組成物を置き換える。これらの送達プラットフォームは、速効性放出製剤のスパイクプロファイルに対向して本質的にゼロ次送達プロファイルを与えることができる。グリセロールモノステアレート又はグリセロールステアレートのような時間遅延物質を用いることもできる。経口組成物は、標準賦形剤、例えば、マンニトール、ラクトース、スターチ、ステアリン酸マグネシウム、ナトリウムサッカリン、セルロース、炭酸マグネシウム等を含むことができる。このような賦形剤は、好ましくは医薬品グレードである。
他の実施態様において、経口投与用の本発明の組成物には、約0.001ミリグラム〜約2000ミリグラムの本発明の化合物、より好ましくは、0.01ミリグラム〜約1000ミリグラムの本発明の化合物、より好ましくは0.1ミリグラム〜約500ミリグラムの本発明の化合物、更により好ましくは約1ミリグラム〜約200ミリグラムの本発明の化合物が含まれる。
他の実施態様において、非経口投与、例えば、静脈内投与用の本発明の組成物には、約0.001ミリグラム〜約2000ミリグラムの本発明の化合物、より好ましくは約0.01ミリグラム〜約1000ミリグラムの本発明の化合物、より好ましくは0.1ミリグラム〜約500ミリグラムの本発明の化合物、更により好ましくは1ミリグラム〜約200ミリグラムの本発明の化合物が含まれる。
本発明は、また、本発明の1つ以上の化合物を充填した1つ以上の容器を備える医薬パックあるいは医薬キットを提供する。必要により、医薬品又は生物学的製剤の製造、使用又は販売を規制している政府機関が定めた形の通達がこのような1つ又は複数の容器と関連付けられており、この通達は、ヒト投与に対する製造、使用又は販売の機関による承認を反映している。ある種の実施態様において、キットは、本発明の1つを超える化合物を含有する。
本発明の化合物は、好ましくは、ヒトにおける使用の前に、望ましい治療活性又は予防活性が生体外及び生体内で分析される。例えば、生体外分析は、本発明の個々の化合物又は本発明の化合物の組み合わせの投与がうつ病、MS、失禁、又はIBSを治療するために好ましいかを決定するために使用し得る。本発明の化合物は、また、動物モデルシステムを用いて有効且つ安全であることが証明され得る。
他の方法は、当業者に既知であり、本発明の範囲内である。
本発明の化合物は、種々の疾患を治療するか又は予防するのに薬理学的効力を示した。
概要 1H NMRスペクトルと13C NMRスペクトルを、1Hについては400 MHZ、13C NMRについては100MHzで操作するJEOL-400 NMR分光計で記録した。薄層クロマトグラフィーを、Merck Kieselgel 60 F254(厚さ0.2mm)で行った。フラッシュカラムクロマトグラフィを、32-63メッシュシリカゲルを用いて行った。融点は、トーマスフーバー毛細管融点装置により求め、訂正されていない。高分割質量スペクトルを、いずれも質量スペクトル分析サービス, 化学部、ジョンホプキンズ学、バルチモア、メリーランドにおいて記録した。無水溶媒を購入し、更に乾燥せずに用い、アルコールをナトリウム金属の上で乾燥して、蒸留し、モレキュラーシーブの上で保存した。
(4-メトキシベンジル)-(Z)-N-(2-アミノ-1,2-ジシアノビニル)ホルムイミジン(6)の合成:
5-アミノ-1-(4-メトキシベンジル)-4-シアノホルムイミドイルイミダゾール(7)の合成:
4-(1-(4-メトキシベンジル)-5-アミノ-1H-イミダゾール-4-イル)-1-(4-エトキシベンジル)-5-イミノ-1H-イミダゾール-2(5H)-オン(9)の合成:
3,7-ジヒドロ-3,7-ビス[(4-メトキシフェニル)メチル]-2H-ジイミダゾ[4,5-d:4',5'-f][1,3]ジアゼピン-2-オン(3)の合成:
1,3,7,9b-テトラヒドロ-9b-(4-メトキシフェニル)-3-[(4-メトキシフェニル)メチル]-2H-ジイミダゾ[4,5-d:4',5'-f][1,3]ジアゼピン-2-オン(11)の合成:
1,3,7,9b-テトラヒドロ-9b-(4-メトキシフェニル)-3,7-ビス[(4-メトキシフェニル)メチル]-2H-ジイミダゾ[4,5-d:4',5'-f]ジアゼピン-2-オン[1,3](12)の合成:
1,3,7,9b-テトラヒドロ-9b-(4-N,N-ジメチルアミノフェニル)-3-[(4-メトキシフェニル)メチル]-2H-ジイミダゾ[4,5-d:4',5'-f][1,3]ジアゼピン-2-オン(13)の合成:
1,3,7,9b-テトラヒドロ-9b-(2,3,4-トリメトキシフェニル)-3-[(4-メトキシフェニル)メチル]-2H-ジイミダゾ[4,5-d:4',5'-f][1,3]ジアゼピン-2-オン(14)の合成:
TFAにおける3とフェノールとの反応: 1,3,7,9b-テトラヒドロ-9b-(o-ヒドロキシフェニル)-3-[(4-メトキシフェニル)メチル]-2H-ジイミダゾ[4,5-d:4',5'-f] [1,3]ジアゼピン-2-オン (オルト異性体))と1,3,7,9b-テトラヒドロ-9b-(p-ヒドロキシフェニル)-3-[(4-メトキシフェニル)メチル]-2H-ジイミダゾ[4,5-d:4',5'-f][1,3]ジアゼピン-2-オン(パラ異性体)の形成:
アニリン(5mL)中の3(0.43g、1ミリモル)の撹拌懸濁液に、TFA(10mL、滴下)を添加した。この反応混合物を、60℃で2時間加熱した。複数の(8を超える)スポットがTLCに現れたが、分離しなかった。
TFAにおける3とニトロベンゼンとの反応:
ニトロベンゼン(5mL)中の3(0.43g、1ミリモル)の撹拌懸濁液に、TFA(10mL、滴下)を添加した。この反応混合物を60℃で12時間加熱した。出発材料は、変化しないままであった。
化合物21の合成: 7位にオルトクロロフェニル置換基を有する化合物3の類似体
合成スキーム4
合成スキーム5
o-クロロベンジルアミン(15、0.77mL、6.39ミリモル、1.05当量)を、アニリン塩酸塩(0.02g)を含有する乾燥EtOH中のイミデート5(1g、6.09ミリモル、1当量)の懸濁液に添加した。この混合物をTLC(1:1のEtOAc/ヘキサン)がすべてのホルムイミデートが消失した(〜6時間)ことを示すまで室温で撹拌し、ろ過によって淡黄色固形物を得、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥して、純粋な16(1.2g、73%)を得た。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ = 4.57 (d, J = 5.9 Hz, 2 H, CH2), 6.10 (s, 2 H, NH2), 7.29-7.31 (m, 2 H, Ar-H), 7.42-7.44 (m, 2 H, Ar-H), 7.74 (d, J = 3.7 Hz, 1 H, CH), 8.16 (d, J = 4.6 Hz, 1 H, NH).
5-アミノ-1-(2-クロロベンジル)-4-シアノホルムイミドイルイミダゾール(17)
乾燥EtOH(5mL)中の16(1.0g)の懸濁液に、DBUを添加した(1滴)。この反応混合物を出発材料が消失する(TLC)まで窒素雰囲気下に室温で2時間撹拌した。沈殿した生成物をろ過し、ジエチルエーテルで洗浄し、減圧下で乾燥して、純粋な生成物17をオフホワイト固形物(0.69g、69%)として得た。IR : 3290 (N-H str.), 2360 (CN str.), 1631 (C=N str.), 1554, 754 (C-Cl str.) cm-1. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ = 5.19 (s, 2 H, CH2), 6.74-6.76 (m, 1 H, Ar-H), 6.82 (brs, 2 H, NH2), 7.24 (s, 1 H, Imid-H), 7.31-7.36 (m, 2 H, Ar-H), 7.51-7.54 (m, 1 H, Ar-H), 10.97 (s, 1 H, NH).
乾燥MeCN(10mL)中の17(1.0g、3.86ミリモル、1当量)の懸濁液に、4-メトキシベンジルイソシアネート(0.94mL、5.79ミリモル、1.5当量)を窒素雰囲気下に添加した。反応混合物を出発材料が消失する(TLC)まで6時間撹拌した。黄色の沈殿をろ過し、ジエチルエーテルで洗浄し、減圧下で乾燥して、19と20の混合物を黄色の固形物(1.2g)として得た。更に、アセトニトリル中の混合物の懸濁液に1滴のDBUを添加し、この反応混合物を1時間撹拌した。濃い黄色の沈殿をろ過し、ジエチルエーテルで洗浄し、減圧下で乾燥して、20を黄色の固形物(0.8g)として得た。IR : 3218 (N-H str.), 1702 (C=O str.), 1649 (C=N, str.), 1598, 1443, 1247 (C-O str.), 753 (C-Cl str.) cm-1. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ = 3.71 (s, 3 H, OCH3), 4.64 (s, 2 H, CH2), 5.27 (s, 2 H, CH2), 6.79-6.82 (m, 1 H, Ar-H), 6.86 (d, J = 8.7 Hz, 2 H, Ar-H), 7.23 (d, J = 8.7 Hz, 2 H, Ar-H), 7.31-7.39 (m, 2 H, Ar-H), 7.53-7.55 (m, 1H, Ar-H), 7.63 (s, 1 H, Imid-H), 7.99 (brs, 2 H, NH2 D2O-交換可能), 9.78 (s, 1 H, NH D2O-交換可能).
3,7-ジヒドロ-3-[(4-メトキシフェニル)メチル]-7-[(2-クロロフェニル)メチル]-2H-ジイミダゾ[4,5-d:4',5'-f][1,3]ジアゼピン-2-オン(21)
MeCN(30mL)中の20(3.5g、8.29ミリモル、1当量)の懸濁液に、トリエチルオルトホーメート(6.2mL、41.46ミリモル、5当量)、続いて4滴の硫酸を添加した。この反応混合物を出発材料が消失する(TLC)まで1.5時間加熱還流した。沈殿した生成物をろ過し、ジエチルエーテルで洗浄し、減圧下で乾燥して、純粋な生成物21(RK-12)を淡黄色の固形物(3g、85%)として得た。IR : 1745 (C=O str.), 1621, 1586, 1248, 1171, 759 (C-Cl str.) cm-1. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ = 3.71 (s, 3 H, OCH3), 5.09 (s, 2 H, CH2), 5.68 (s, 2 H, CH2), 6.86 (d, J = 8.7 Hz, 2 H, Ar-H), 6.98-6.99 (m, 1 H, Ar-H), 7.25-7.27 (m, 1 H, Ar-H), 7.30 (d, J = 8.7 Hz, 2 H, Ar-H), 7.34-7.38 (m, 1 H, Ar-H), 7.53-7.55 (m, 1H, Ar-H), 8.70 (s, 1 H, Ar-C=N-H), 8.86 (s, 1 H, Imid-H). MS (ESI +ve) m/z: 433.2 (M+H)+, 455.1(M+Na) +.
乾燥アセトニトリル(10mL)中の11(0.2g、0.48ミリモル、1当量)の懸濁液に、水素化ナトリウム(60%懸濁液、40mg、1.2ミリモル、2.5当量)を添加し、この混合物を窒素雰囲気下に室温で30分間撹拌した。2-デオキシ-3,5-ジ-O-p-トルオイル-α-D-エリスロペントフラノシルクロライド(186mg、0.48ミリモル、1当量)を、30分かけて少しずつ添加した。添加が完了した後、この反応混合物を2時間撹拌した。次にこれをろ過し、減圧下に蒸発させた。残留物をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィで精製して、純粋なオフホワイトの固形物(0.25g、68%)として得た。mp: 100-101 ℃, 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ = 2.37 (s, 3 H, OCH3), 2.42 (s, 3 H, OCH3), 2.72-2.83 (m, 2 H), 3.68 (s, 3 H, OCH3), 3.77 (s, 3 H, OCH3), 4.57-4.71 (m, 5 H, 2 H+3 H), 5.68-5.72 (m, 1H), 6.42 (m, 1 H), 6.66-6.84 (m, 5 H), 7.20-7.25 (m, 7 H), 7.66-7.95 (m, 6 H), MS (ESI +ve) m/z: 769 (M+H)
MeOH(10mL)中の22(0.25g)の溶液に、ナトリウムメトキシド(1滴)を室温で添加した。この反応混合物を2-3時間撹拌した。反応が完了した(TLC)後、この反応混合物をシリカゲルに吸着させ、カラムクロマトグラフィで精製して、純粋な白色固形物(100mg、58%)を得た;mp: 130-132 ℃, IR : 1763 (C=O str.), 1621, 1513, 1252 (C-O str.), 1171 cm-1. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ = 3.40-3.60 (m, 2 H), 3.67 (s, 3 H, OCH3), 3.72 (s, 3 H, OCH3), 3.78-3.82 (m, 2 H), 4.01-4.05 (m, 1H), 4.30-4.33 (m, 1H), 4.62 (s, 2 H, CH2), 4.92-4.96 (m, 1H, D2O-交換可能 OH), 5.25-5.28 (m, 1H, D2O-交換可能 OH), 6.20 (m, 1 H,), 6.68-6.69 (m, 2 H, Ar-H), 6.80-6.81 (m, 2 H, Ar-H), 6.86-6.89 (m, 2 H, Ar-H), 7.19-7.23 (m, 2 H, Ar-H), 7.58 (s, 1 H, Ar-CH=N-), 8.21 (d, J = 8.2 Hz, 1 H, Imid-H), 9.87 (s, 1 H, D2O-交換可能 NH), MS (ESI +ve) m/z: 533 (M+H)+.
化合物25の合成: 5位にパラニトロフェニル置換基を有するRK-33の類似体
3,7-ジヒドロ-3,7-ビス[(4-メトキシフェニル)メチル]-5-(4-ニトロフェニル)-2H-ジイミダゾ[4,5-d:4',5'-f][1,3]ジアゼピン-2-オンの合成(25)
化合物27の合成: 5位に2,4,5-トリカルボキシルフェニル置換基を有する化合物3の類似体
3,7-ジヒドロ-3,7-ビス[(4-メトキシフェニル)メチル]-5-(2,4,5-トリカルボキシフェニル)-2H-ジイミダゾ[4,5-d:4',5'-f][1,3]ジアゼピン-2-オン(27)の合成
理論によって制限されることなく、本発明の化合物がDDX3、DEADボックスRNAヘリカーゼファミリーの一部の発現をダウンレギュレートすると考えられる。
ここで、驚くべきことに、本発明の化合物が癌細胞を死滅させ得るが、用いられる薬剤の濃度で正常細胞が影響されないことがわかった。
それぞれの細胞系におけるDDX3レベルを示すためにイムノブロット分析を行った。また、これは、前立腺癌細胞系(PC-3)及びヒトグリア芽細胞腫細胞系(U87)を死滅させ得る。
目的: CellTiter One Solution Assay(Promega)は、増殖又は細胞毒性分析において生存細胞の数を求めるための比色法である。One Solutionは、MTS化合物と電子カップリング試薬PESを含有する。MTS化合物は、組織培養液に可溶である着色ホルマザン生成物に細胞によって生体還元される。490nm吸光度の量によって測定されるホルマザン生成物の量は、培養内生細胞の数に正比例する。
1. 薬剤の各濃度に対して2回の実験において25,000細胞を24ウェルプレートに播種した。
2. 播種の24時間後、我々は、培養液を薬剤を含有する新鮮な培養液に置き換えた。処理が完了した後、薬剤含有培養液をMTS試薬に置き換えた。培養液「無細胞」対照を同時に負の対照として用いた。
3.プレートリーダーを用いて490nm(450-540nm)の吸光度を測定した。吸光度値を「無細胞」対照から引き、修正吸光度を得る。
結果
一連の不死化した正常な乳腺細胞系(1-2)及び乳癌細胞系(3-7)におけるDDX3レベルのQRT-PCRを図1に示す。乳癌細胞系は、悪性表現型である。上と同一の細胞系におけるDDX3発現に対するイムノブロット分析。異なるグレードのヒト乳癌試料におけるDDX3レベルのQRT-PCR。正常なヒト乳腺切片及び乳癌試料におけるDDX3レベルに対する免疫染色。
化合物3とインキューベートしたMCF 10A細胞(不死化した正常乳腺細胞系)のMTS分析を図3に示す。X軸は、用いられる薬剤の濃度を示す。細胞を3日間(新鮮な薬剤を毎日添加した)インキューベートした後、細胞生存率を求めた。
化合物3とインキューベートしたMCF 10A細胞(不死化した正常な乳房細胞系)のMTS分析を図4に示す。X軸は、用いられる薬剤の濃度を示す。細胞を3日間(新鮮な薬剤を毎日添加した)インキューベートした後、細胞生存率を求めた。
化合物3とインキューベートしたMCF-7細胞(乳癌細胞系)のMTS分析を図5に示す。X軸は、用いられる薬剤の濃度を示す。細胞を3日間(新鮮な薬剤を毎日添加した)インキューベートした後、細胞生存率を求めた。
化合物3とインキューベートしたMDA-MB-468細胞(乳癌細胞系)のMTS分析を図6に示す。X軸は、用いられる薬剤の濃度を示す。細胞を3日間(新鮮な薬剤を毎日添加した)インキューベートした後、細胞生存率を求めた。
化合物3とインキューベートしたMDA-MB-231細胞(乳癌細胞系)のMTS分析を図7に示す。X軸は、用いられる薬剤の濃度を示す。細胞を3日間(新鮮な薬剤を毎日添加した)インキューベートした後、細胞生存率を求めた。
化合物3とインキューベートしたHNT34細胞(白血病細胞系)のMTS分析を図9に示す。X軸は、用いられる薬剤の濃度を示す。細胞を3日間(新鮮な薬剤を毎日添加した)インキューベートした後、細胞生存率を求めた。
化合物3とインキューベートしたKG101細胞(白血病細胞系)のMTS分析を図10に示す。X軸は、用いられる薬剤の濃度を示す。細胞を3日間(新鮮な薬剤を毎日添加した)インキューベートした後、細胞生存率を求めた。
SCIDマウスにおいて化合物3の毒性実験を行った。1日2回4週間注入した500μMの化合物3薬剤のデータを示す。その後、薬剤を1週間に1回注入した。実験の終りに、動物は犠牲にし、組織病理を行った。試験される薬剤投与量範囲は、500〜100μMであった。
結果から、本発明の例示的化合物が同時に正常細胞に影響させずに、癌細胞系を死滅させるのに成功したことが確認される。
本発明は、本発明の少しの態様の説明として意図する実施例に開示された個々の実施態様によって範囲が制限されず、機能的に等価であるいかなる実施態様も本発明の範囲内である。実際に、本明細書に図示され説明されたものに加えて本発明の種々の修正は、当業者に明らかであり、添付の特許請求の範囲に包含することを意図する。
多くの参考文献を引用してきたが、その全体の開示は本願明細書に含まれるものとする。
Claims (21)
- 式(I)の化合物又はその医薬的に許容され得る塩:
Qが存在する場合は、-------は二重結合であり;Qは、O、NH、又はSであり;
r、r'、及びr"は、各々独立して、1〜3の整数である)。 - Rが置換ベンジルである、請求項1に記載の化合物。
- R'が置換ベンジルである、請求項1に記載の化合物。
- R"が置換フェニルである、請求項1に記載の化合物。
- R及びR'が各々置換ベンジルである、請求項1に記載の化合物。
- Rが、環状アルキル、非環状アルキル; アリール; ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル; 又はヘテロアリールである、請求項1に記載の化合物。
- R'が、環状アルキル、非環状アルキル; アリール; ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル; 又はヘテロアリールである、請求項1に記載の化合物。
- 環状アルキル、非環状アルキル; アリール; ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル; ヘテロアリールが置換されている、請求項6に記載の化合物。
- 環状アルキル、非環状アルキル; アリール; ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル; ヘテロアリールが置換されている、請求項7に記載の化合物。
- R"が水素であり、Rが置換ベンジルであり、R'が置換ベンジルである、請求項1に記載の化合物。
- R"が水素であり、Rがp-メトキシベンジルであり、R'がp-メトキシベンジルである、請求項1に記載の化合物。
- 以下の化合物からなる群から選択される請求項1に記載の化合物。
- Rが、7位に共有結合されている、請求項1に記載の化合物。
- R'が、3位に共有結合されている、請求項1に記載の化合物。
- R"が置換フェニルである、請求項1に記載の化合物。
- 置換フェニルがp-メトキシフェニルである、請求項15に記載の化合物。
- Rが水素であり、R'がp-メトキシベンジルであり、R"がp-メトキシフェニルである、請求項1に記載の化合物。
- Rが水素であり、R'がp-メトキシベンジルであり、R"がp-メトキシフェニルであり、且つR'が3位で置換され、R"が9(b)位で置換され、Qが酸素である、請求項1に記載の化合物。
- 癌又は腫瘍成長を阻害するための組成物であって、以下の化合物及び医薬的に許容し得る担体を含むことを特徴とする組成物。
- 以下の式で示される請求項1に記載の化合物。
- 以下の式で示される請求項19に記載の組成物。
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