JP5766608B2 - フィラデルフィア染色体陽性白血病を治療するためのPlGFの阻害 - Google Patents
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Description
本発明は、具体的な実施形態に関して、特定の図面を参照して記載されるが、本発明はこれらに限定されることはなく、特許請求の範囲によってのみ限定される。特許請求の範囲中のいかなる引用符号も、その範囲を限定すると解釈されるべきではない。記載されている図面は、模式的であるだけであり、非限定的である。図面中、いくつかの構成要素のサイズは誇張されており、例示目的の尺度で描かれてない。本明細書および特許請求の範囲中で、用語「含む(comprising)」が用いられる場合、他の要素または工程を排除するものではない。単数の冠詞をいうときに不定冠詞または定冠詞、例えば、「a」または「an」、「the」が用いられる場合、これは、特に他に示されない限りは、複数のその名詞を含む。
動物
雌性Balb/cマウス(8週齢)をジャンビエール(Janvier)から得た。飼育および全ての実験動物手順は、ケー.ユー.リューヘン(K.U.Leuven)の動物の取り扱いと動物実験に関する企業内諮問委員会(Institutional Animal Care and Research Advisory Committee)によって承認された。
KCL−22およびCRL−1929細胞を、ATCCから得た。Bv−173、K562、BaF3、32DおよびNalm6細胞は、ジェイ・クールズ(J.Cools)(ヴェーイーベー、リューヘン(VIB、Leuven))の厚意により提供された。Bv−173細胞およびK562細胞を、20%FCS(ハイクローン・ラボラトリーズ(Hyclone Laboratories))を含むRPMI培地(ギブコ(Gibco)、インビトロジェン・コーポレーション(Invitrogen Corporation))中で培養し;BaF3、32DおよびKCL−22細胞を、10%FCSを含むRPMI培地中で培養し;Nalm6細胞を、10%FCSを含むDMEM培地(ギブコ(Gibco)、インビトロジェン・コーポレーション(Invitrogen Corporation))中で培養し、CRL−1929細胞を、20%FCSと0.05mM β−メルカプトエタノール(ギブコ(Gibco)、インビトロジェン・コーポレーション(Invitrogen Corporation))とを含むIMDM培地(ギブコ(Gibco)、インビトロジェン・コーポレーション(Invitrogen Corporation))中で培養した。
BMDSCの単離のために、大腿骨および脛骨由来の骨髄をフラッシングし、溶解バッファー(150mM NH4Cl(NH4Cl)、0.1mM EDTA、10mM KHCO3(KHCO3)、pH7.4)で赤血球を除去し、続いて細胞を、15%FCSが補われたDMEM培地中で培養した。24時間後に、非接着細胞画分を除去し、接着細胞をさらに培養し、3週間増殖させた。
MTTアッセイを用いること、または血球計算器を用いた手作業での集計によって、白血病細胞およびBMDSCの増殖を解析した。マウス組み換えPlGFおよび抗VEGFR−1を、アール・アンド・ディー・システムズ(R&D Systems)から得た。抗PlGFおよび対照IgGは、トロンボジェニックス(Thrombogenics)およびバイオインベント(BioInvent)によって製造され、説明されるように特徴付けられる(フィッシャー(Fischer)ら、2007年)。PlGFは、50ng/mlの濃度で用い、抗体は、他に示されない限りは、100倍モル過剰で用いた。共培養実験のために、105個のBMDSCを、4×105個の白血病細胞単独とともに、または血清不含培地中のそれぞれの抗体の存在下で、48時間培養した。続いて、接着BMDSCおよび非接着白血病細胞の数を測定し、PlGFおよびVEGFタンパク質の解析のために上清を回収した。
後眼窩出血によるキャピラリーピペットで血液を採取し、白血球数(WBC)を、自動細胞計数器を用いて測定した(ベックマン・コールター(Beckman Coulter))。
「Quantikine」マウスPlGFおよびマウスVEGFイムノアッセイ(アール・アンド・ディー・システムズ(R&D Systems))を用い、細胞培養上清、末梢血血漿および骨髄血漿において、PlGFまたはVEGFの濃度を定量した。濃度を、pg/ml/105個の細胞またはpg/mlとして表した。
RT−PCRは、本質的に、以前に記載されているようにプライマーおよびプローブを用いて行なった(フィッシャー(Fischer)ら、2007年)。
BCR−ABL+BaF3細胞を上述のように培養し、1×106個の細胞を、尾静脈を通して同系8週齢Balb/Cマウスに注射した。
CMLの誘導のために、200mg/kg 5−フルオロウラシル(5−FU;シグマ・アルドリッチ(Sigma Aldrich))での処理の4日後にBalb/Cドナー(8週齢)から、大腿骨および脛骨をフラッシングすることによって骨髄細胞を回収し、10ng/ml IL−3、10ng/ml IL−6および50ng/ml SCFを含む培地中においてインビトロで予備刺激した。続いて、前記細胞を、レトロウイルスストックでの1回の共沈降に供した(レトロウイルスコンストラクト:MCSV−GFP、MSCV−BCR−ABL p210 IRES−EGFP、MSCV−BCR−ABL−T315I−IRES−EGFP;ジャン・クールズ(Jan Cools)の厚意により提供された)。レシピエント雌マウスを致死線量照射により準備し、形質導入された骨髄を、動物1匹あたり0.5×106(0.5×106)個の細胞の静脈内注射により移植した。
インビトロでの、白血病細胞によるおよび白血病関連間質細胞の異型集団によるPlGFの発現プロファイルを決定するために、一組のBCR−ABL+骨髄系およびリンパ球細胞系(マウス:BaF3、32D;ヒト:K562、Bv−173、KCL−22)においてPlGF発現を解析した。また、ヒトBCR−ABL−リンパ球細胞系Nalm−6を調べた。さらに、骨髄間質細胞の異型集団において、PlGF発現を定量化した。ELISAによって測定すると、調べられた全ての白血病細胞系においてPlGFタンパク質の発現は見出されず、マウス骨髄から単離された健常CD45+造血細胞において非常に少量(41±2.3pg/ml)が見出された(図1A)。対照的に、マウス一次骨髄由来間質細胞(BMDSC)および間質細胞系(S17、OP9)は、大量のPlGFタンパク質を発現した(図1A)。
白血病疾患進行に対するPlGFの潜在的影響を解明し、インビボでのαPlGFの治療可能性を解明するために、BCR/ABL−GFP形質導入骨髄を同系の亜致死的に照射されたマウスに移植することにより、十分に説明されたCML急性転化モデルを用いた。我々は、まず、対照マウスと比較して、異なる時点(d14、d21およびd28)で罹患マウスの血漿中のPlGFタンパク質レベルを解析し、健常マウスまたはモック形質導入された骨髄を移植されたマウスの末梢血中の非常に少量のPlGFタンパク質、およびそれらの骨髄中の少量のPlGFタンパク質を検出した。対照的に、白血病マウスは、それらの循環において、末期に、固形腫瘍を有するマウスに匹敵するレベル(フィッシャー(Fischer)ら、2007年)に達する疾患進行の際のPlGFタンパク質の増加を示した(図2A、B)。PlGF増加の同様の動態が、骨髄血漿中で観察された(図2B)。また、我々は、PlGFの天然の阻害剤であるsVEGFR−1を定量し、sVEGFR−1がPlGFと比較して過剰に存在するが、PlGF/sVEGFR−1比が疾患進行の際に血液中および骨髄中で増加し、PlGFのアップレギュレーションが白血病の経過においてsVEGFR−1よりも顕著であることが示されることが分かった(図2C、D)。
白血病細胞に対するPlGFの潜在的な生物学的効果を測定するために、白血病細胞系における主なPlGF受容体であるVEGFR−1およびその共受容体であるNpn1およびNpn2の発現を調べた。VEGFR−1は、既刊文献(フラゴーゾ(Fragoso)ら、2006年)と一致して、最もよく研究された細胞系によって発現された(データ示さず)。Npn1およびNpn2は、K562、Nalm−6、BV−173およびKCL−22細胞系において、異なるレベルではあるが発現されたが、32D細胞においては発現されなかった(図3A、B)。これらの知見に基づいて、我々は、白血病細胞をPlGFとともにインビトロでインキュベートし、既刊文献にしたがって、5つのBCR/ABL+細胞系のうち4つの増殖を用量依存的に誘導した(図3C、D)。その主な受容体であるVEGFR−1に加えて、PlGFも、共受容体であるNpn−1およびNpn−2に結合する。白血病細胞のPlGF誘導性増殖がVEGFR−1を必要とするかどうかを解明するために、細胞外VEGFR−1遮断抗体(αVEGFR−1)の阻害効果を評価した。αVEGFR−1の存在下でのPlGF媒介増殖の阻害が見出された(図3E)。対照的に、白血病細胞のPlGF誘導性増殖は、Npn−1およびNpn−2に対する細胞外の機能遮断抗体の添加の際には阻害されず、PlGFの増殖促進効果がVEGFR−1によって主に媒介されないことを示した(図1G)。次の工程において、抗PlGF(αPlGF)が白血病細胞のPlGF誘導性増殖を阻害し、αPlGFの添加の際のPlGFの増殖促進効果のほぼ完全な抑止が見られるかどうかを調べ、白血病における治療可能性を示した(図3F)。
共培養実験を行ない、BMDSCまたはS17細胞のいずれかによるPlGF分泌の増加をもたらすヒト白血病細胞とマウスBMDSCまたはマウス骨髄間質細胞系(S17)との間の潜在的な相互作用を調べ、共培養の際のマウスPlGFの有意なアップレギュレーションが見出された(図4A、B)。この知見は、我々に共培養物の増殖を解析することを促し、白血病細胞およびBMDSCの増殖の有意な誘導を明らかにした(図4C、D)。また、この増殖促進効果は、培養物へのαPlGFの添加の際にほとんど完全に抑制され、PlGFがパラクリン様式で白血病細胞の増殖を誘導し得るが、同時にオートクリンループによって骨髄間質細胞の増殖を媒介し、したがって白血病性クローンおよびその支持的間質を同時に促進することが示された(図4C、D)。興味深いことに、この相互作用は、VEGFが共培養の際にアップレギュレーションされないために、PlGFのアップレギュレーションを特異的にもたらす(データ示さず)。インビボでのBCR−ABL+白血病におけるPlGFの潜在的な役割を試験するために、BCR/ABL+骨髄球性(myeloid)およびリンパ性白血病の3つの異なるマウスモデルを樹立した。
インビボでのBCR/ABL+白血病におけるPlGFの役割を決定するために、我々は、PlGFに遺伝的に欠損のあるマウス(PlGF−/−)およびwtマウス(WT)において、白血病を誘導し、両方の群の間で生存期間を比較した。我々は、PlGFを欠損するマウスがWTマウスよりも有意に長く生存し、PlGFがインビボで白血病の発症において重要な役割を果たすことを示唆することを見出した(N=14/15;P=0.003;図5A)。
マウスPh+白血病におけるPlGF阻害の治療可能性を調べるために、BCR−ABL+BaF3細胞の静脈内注射によって誘導された白血病を有するマウスをαPlGFで処理し、対照抗体と比較して18日間という生存期間中央値の有意な延長を見出した(N=9;P=0.015)(図5C)。これらの結果は、我々に、白血球の増加を末梢血中で最初に検出することができた1週間後に罹患マウスの死をもたらす脾腫および骨髄球性(myeloid)白血病細胞の過剰増殖によって特徴付けられる急性転化において、ヒト疾患状態を臨床的に模倣するBCR−ABL形質導入BMの移植によって誘導されたイマチニブ感受性およびイマチニブ抵抗性(T315I変異)CMLのマウスモデルを樹立することを促した。その後、白血病負荷、骨髄組織学およびマウスの生存期間に対するαPlGFの効果を調べた。減少した白血病負荷が観察され(データ示さず)、初期(d15)および末期(d28)白血病のGFP+細胞のFACS解析は、BMおよびPMにおけるBCR−ABL+細胞の特異的な減少を明らかにした(N=7;P<0,05)(図5D、Eおよび示さず)。さらに、末期の骨髄組織像は、αPlGFでの処理によって誘導された疾患進行の実質的な阻害を示す(図5F)。その後、マウスの生存期間に対するαPlGFの効果を調べた。これらの実験は、イマチニブ感受性および抵抗性白血病を有するマウスの両方において、対照抗体と比較した場合、αPlGFでの処理の際の生存期間の有意な延長を示唆する(図5G、H)。したがって、αPlGFは、BCR/ABL変異状態と無関係に、マウス急性転化白血病の進行を阻害する。
骨髄の血管新生は、白血病における重要な病原因子になる。PlGFは、強力な血管新生促進サイトカインであり、腫瘍血管新生を促進することがすでに示された。したがって、末期白血病を有するモック移植された対照抗体処理マウスおよび末期白血病を有するαPlGF処理マウスにおけるCD31染色の形態計測学的解析によって、骨髄血管新生に対するPlGF阻害の効果を解析した。これらの実験は、モック移植された対照と比較して、白血病マウスにおける骨髄の深刻な血管新生過多を示唆した(図6A、C)。この血管新生過多は、αPlGFでの処理の後に、有意に減少した(図6A、C)。
ヒトCMLにおける新規の標的分子としてのPlGFの関連性を調べるために、我々は、健常対照群(n=10)、一次診断の際に慢性期(CP)にある非処理患者(n=32)と、異なるチロシンキナーゼ阻害剤(TKI)での処理下にある急性転化(BC、疾患の末期)の患者(n=9)とにおけるPlGF血漿レベルを測定した。これらの解析は、健常対照群と比較して、CPにある新たに診断された患者において2.1倍のPlGFのアップレギュレーション(p<0.0001)およびBCの患者における3.7倍のPlGFレベルの増加(p<0.0001)を明らかにした(図7A)。続いて、新たに診断されたCMLの患者(n=7)および骨髄の浸潤のないリンパ腫と診断された対照患者(n=5)の骨髄血漿(BMP)におけるPlGFレベルを測定した(図7B)。これらの解析は、対照と比較して、CML患者のBMPにおいてもPlGFのアップレギュレーションを明らかにした。
薬剤の中止後にほとんどの患者において急速な再発を引き起こす、イマチニブで処理された患者において白血病細胞がなぜ存続するのかは、未だ不明である。BCR/ABL+白血病細胞とは無関係に、宿主間質が、潜在的に重要な役割を果たす。イマチニブがBMDSCによってPlGF分泌を誘導し得るかどうかを明らかにするために、我々は、間質細胞を、イマチニブの濃度を増加させつつインキュベートした。これらの実験は、マウスBMDSCにおけるPlGFの用量依存的誘導を明らかにし、イマチニブに対する抵抗性を媒介することにおける間質由来PlGFの潜在的な役割を示唆した。BMDSCにおけるPlGFのこの誘導がインビボでも起こるのかどうかを明らかにするために、我々は、BCR/ABL形質導入骨髄の移植によって誘導されたCMLを有するマウスをイマチニブで処理し、それらの骨髄中のPlGFレベルを非処理白血病マウスおよび健常マウスと比較した。これらの実験は、白血病を有するイマチニブ処理マウスの骨髄浸潤が有意に低かったものの、非処理マウスと比較して、イマチニブ処理した白血病マウスの骨髄におけるPlGFのアップレギュレーションを明らかにした(図7E)。これらの結果は、骨髄におけるイマチニブによる白血病誘導性PlGF発現の促進を示し、これはイマチニブ存在下での白血病細胞性生存および増殖を促進し得ることを示す。
イマチニブおよび第2世代BCR−ABL阻害剤の導入によって、フィラデルフィア染色体陽性(Ph+)白血病の患者の治療に革命がもたらされたが、治療が成功した患者においても白血病細胞が存続し、一部の患者は抵抗性を生じ、最終的には再発する。これらの欠点の理由は完全には解決されていないが、BCR−ABLとは無関係に、宿主細胞が潜在的に重要な役割を果たすことが、我々によって推論された。胎盤増殖因子(PlGF)は、VEGFのホモログであり、固形腫瘍中の間質細胞によって大量に分泌されることがすでに証明された。したがって、Ph+リンパ性および骨髄球性(myeloid)白血病におけるPlGFの役割を調べ、我々が固形腫瘍の様々な前臨床モデルにおいて広範な抗腫瘍能力を有すると最近報告した、PlGFに対するモノクローナル抗体であるαPlGFの治療可能性に取り組む価値があると決定した(フィッシャー(Fischer)ら、セル(Cell)、2007年)。
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Claims (21)
- 被験体へのフィラデルフィア染色体陽性白血病の治療用薬剤の製造のための胎盤増殖因子の選択的阻害剤の使用であって、前記胎盤増殖因子の選択的阻害剤が、胎盤増殖因子に特異的に結合する抗体またはその断片である使用。
- 前記胎盤増殖因子の選択的阻害剤が、抗体16D3である請求項1に記載の使用。
- 被験体へのフィラデルフィア染色体陽性慢性骨髄性白血病の治療用薬剤の製造のための胎盤増殖因子の阻害剤の使用であって、前記胎盤増殖因子の選択的阻害剤が、胎盤増殖因子に特異的に結合する抗体もしくはその断片、またはVEGFR1に特異的に結合する抗体もしくはその断片、または可溶性VEGFR1である使用。
- 前記胎盤増殖因子に特異的に結合する抗体またはその断片が、抗体16D3である請求項3に記載の使用。
- 前記フィラデルフィア染色体陽性白血病が、BCR−ABL阻害剤で治療され得ないフィラデルフィア染色体陽性白血病、および/またはBCR−ABL阻害剤単独で治療され得ないフィラデルフィア染色体陽性白血病である請求項1〜4のいずれかに記載の使用。
- 前記フィラデルフィア染色体陽性白血病が、チロシンキナーゼ阻害剤であるBCR−ABL阻害剤で治療することができないフィラデルフィア染色体陽性白血病である請求項5に記載の使用。
- 前記フィラデルフィア染色体陽性白血病が、イマチニブ(imatinib)、ニロチニブ(nilotinib)、ダサチニブ(dasatinib)、ボスチニブ(bosutinib)、AT9283、SGX393、INNo−406またはMK0457で治療され得ないフィラデルフィア染色体陽性白血病である請求項6に記載の使用。
- 被験体へのフィラデルフィア染色体陽性白血病の治療用薬剤の製造のための胎盤増殖因子の選択的阻害剤とBCR−ABL阻害剤との組み合わせの使用であって、前記胎盤増殖因子の選択的阻害剤が、胎盤増殖因子に特異的に結合する抗体またはその断片である使用。
- 前記胎盤増殖因子の選択的阻害剤が、抗体16D3である請求項8に記載の使用。
- 被験体へのフィラデルフィア染色体陽性慢性骨髄性白血病の治療用薬剤の製造のための胎盤増殖因子の阻害剤とBCR−ABL阻害剤との組み合わせの使用であって、前記胎盤増殖因子の阻害剤が、胎盤増殖因子に特異的に結合する抗体もしくはその断片、またはVEGFR1に特異的に結合する抗体もしくはその断片、または可溶性VEGFR1である使用。
- 前記胎盤増殖因子の阻害剤が、抗体16D3である請求項10に記載の使用。
- 前記BCR−ABL阻害剤が、チロシンキナーゼ阻害剤である請求項8〜11のいずれかに記載の使用。
- 前記BCR−ABL阻害剤が、イマチニブ(imatinib)、ニロチニブ(nilotinib)、ダサチニブ(dasatinib)、ボスチニブ(bosutinib)、AT9283、SGX393、INNo−406またはMK0457である請求項8〜11のいずれかに記載の使用。
- 胎盤増殖因子の選択的阻害剤を含有してなり、前記胎盤増殖因子の選択的阻害剤が、胎盤増殖因子に特異的に結合する抗体またはその断片である、被験体へのフィラデルフィア染色体陽性白血病の治療用薬剤。
- 前記胎盤増殖因子の選択的阻害剤が、抗体16D3である請求項14に記載の治療用薬剤。
- 前記フィラデルフィア染色体陽性白血病が、BCR−ABL阻害剤で治療され得ないフィラデルフィア染色体陽性白血病、および/またはBCR−ABL阻害剤単独で治療され得ないフィラデルフィア染色体陽性白血病である請求項14または15に記載の治療用薬剤。
- 前記フィラデルフィア染色体陽性白血病が、チロシンキナーゼ阻害剤であるBCR−ABL阻害剤で治療することができないフィラデルフィア染色体陽性白血病である請求項16に記載の治療用薬剤。
- 前記フィラデルフィア染色体陽性白血病が、イマチニブ(imatinib)、ニロチニブ(nilotinib)、ダサチニブ(dasatinib)、ボスチニブ(bosutinib)、AT9283、SGX393、INNo−406またはMK0457で治療することができないフィラデルフィア染色体陽性白血病である請求項17に記載の治療用薬剤。
- BCR−ABL阻害剤をさらに含有してなる請求項14〜18のいずれかに記載の治療用薬剤。
- 前記BCR−ABL阻害剤が、チロシンキナーゼ阻害剤である請求項19に記載の治療用薬剤。
- 前記BCR−ABL阻害剤が、イマチニブ(imatinib)、ニロチニブ(nilotinib)、ダサチニブ(dasatinib)、ボスチニブ(bosutinib)、AT9283、SGX393、INNo−406またはMK0457である請求項19または20に記載の治療用薬剤。
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