JP5742056B2 - リン脂質誘導体およびpH応答性リポソーム - Google Patents
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Description
本発明者らはこれらの知見に基づいてさらに鋭意研究を行った結果、本発明を完成するに至った。
[1]下記一般式(1)
R1およびR2は、それぞれ独立して、炭素数8〜24のアシル基または炭素数8〜24の脂肪族炭化水素基を示し、
R3は、炭素数2〜12で分岐鎖状または環状の、二価の炭化水素基を示し、
aは、0〜5の整数を示し、
Mは、水素原子、アルカリ金属またはアンモニウム基を示し、
PGは、ポリグリセリン由来の残基を示し、k1は、2〜50の整数を示し、k2≧k3、k2+k3=k1+1を満たす)
で示されるリン脂質誘導体(以下、「リン脂質誘導体(1)」と記載する場合がある);
[2]R1およびR2が、それぞれ独立して、炭素数12〜20のアシル基もしくは炭素数12〜20の脂肪族炭化水素基である、[1]に記載のリン脂質誘導体;
[3]R3が、炭素数3〜8で分岐鎖状または環状の、二価の炭化水素基である、[1]または[2]に記載のリン脂質誘導体;
[4]R3が、2−メチルプロピレン基、または1,2−シクロヘキセン基である、[1]〜[3]のいずれか一に記載のリン脂質誘導体;
[5][1]〜[4]のいずれか一に記載のリン脂質誘導体を含んでなる、リポソーム;
[6]pH応答性である、[5]に記載のリポソーム;
などに関する。
このため、本発明のリン脂質誘導体を含んでなる薬物担体としての本発明のリポソームは、pH応答性であり、従来用いられてきたリポソームと異なり、エンドソーム中のpH低下により膜が不安定化され膜融合能を持つことができる。よって、本発明のリポソームは、エンドソーム膜と効率よく融合し、リポソーム内の内包物を細胞質中に効率良く移行させることができることから、公知の薬物担体よりも向上された細胞導入率を示す。
リン脂質誘導体(1)において、〔PG〕k1で表される基は、平均重合度k1の「ポリグリセリン由来の残基」を示す。
またk2とk3の関係は、k2≧k3を満たす。k3がk2よりも大きい場合にはpH応答性が不十分となる。本発明のリポソームが充分なpH応答性を発現させる点からは、k2≧1.25×k3であることが好ましく、k2≧1.5×k3であることがさらに好ましく、k2≧2×k3であることが特に好ましい。
本発明者らは、リポソーム組成が同じ場合、リン脂質誘導体(1)に導入された二塩基酸の導入率が低くなるほど、pH応答性領域が酸性側に移行することを見出した。また二塩基酸導入率が同じ場合、リポソーム組成においてリン脂質誘導体(1)の配合量が少なくなるほど、pH応答性領域が酸性側に移行することも見出した。
上記リン脂質誘導体(1)を含む本発明のリポソームは、pH5〜7の範囲で膜融合能を有するリポソーム有している。さらに本発明のリポソームは、二塩基酸導入率を低くすること、またはリポソームに含まれるリン脂質誘導体(1)の配合量を少なくすることでpH応答性領域を酸性側に移行することができるように、pH応答性領域の調整が可能なリポソームである。
本明細書中、「アルカリ金属」としては、リチウム、ナトリウム、カリウムなどが挙げられる。
リン脂質誘導体(1)の保存安定性に優れる点からは、Mはアルカリ金属またはアンモニウムであることが好ましく、ナトリウムまたはアンモニウムであることがより好ましい。
R1およびR2をアシル基とした場合には、エステル結合部分が加水分解されやすいため、本発明のリポソームを治療または診断に用いた場合人体から代謝されやすくなり、一方でR1およびR2を炭化水素基とした場合には、耐加水分解性に優れる本発明のリポソームが得られ、したがってリポソーム液の保存安定性に優れることから、R1およびR2は、本発明のリポソームとして所望の特性に応じて任意に選択することができる。
なかでも、取扱いのしやすさ、および脂質膜の形成性の強さなどの点から炭素数12〜20のアシル基が好ましく、炭素数14〜18のアシル基がより好ましい。なかでも、ミリスチン酸、ペンタデカン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、ミリストレイン酸、アラキジン酸、パルミトレイン酸、オレイン酸、ヘキサデカジエン酸、またはリノール酸から水酸基を除いてなる残基がより好ましい。
上記R3の起源となり得る二塩基酸としては、例えば、メチルマロン酸、エチルマロン酸、メチルコハク酸、エチルコハク酸、メチレンコハク酸、2,2−ジメチルコハク酸、2,3−ジメチルコハク酸、2−ヘキセン−1−イルコハク酸、2−オクテニルコハク酸、アリルコハク酸、ブチルコハク酸、デシルコハク酸、フェニルコハク酸、n−オクチルコハク酸、ノネニルコハク酸、2−メチルグルタル酸、3−メチルグルタル酸、2,2−ジメチルグルタル酸、3,3−ジメチルグルタル酸、2−エチルグルタル酸、3−エチルグルタル酸、2−エチル−2−メチルグルタル酸、2,4−ジエチルグルタル酸、3−エチルグルタル酸、3−メチルアジピン酸、3−エチルアジピン酸、3−プロピルアジピン酸、3−(t−ブチル)アジピン酸、2,2,6,6−テトラメチルピメリン酸などの分岐鎖状の炭化水素基を有する二塩基酸;1,2−シクロヘキサンジカルボン酸、1,3−シクロヘキサンジカルボン酸、1,4−シクロヘキサンジカルボン酸、1−メチレンシクロプロパン−2,3−ジカルボン酸、3−メチレンシクロプロパン−1,2−ジカルボン酸、シクロブタン−1,2−ジカルボン酸、シクロブタン−1,1−ジカルボン酸、シクロプロパン−1,1−ジカルボン酸、ビシクロ(2.2.1)ヘプタン−3,4−ジカルボン酸、ビシクロ(2.2.1)ヘプタン−2,2−ジカルボン酸、ビシクロ(2.2.1)ヘプタン−2,3−ジカルボン酸、トリシクロ[4.2.1.1(2,5)]デカン−9,10−ジカルボン酸、1−メチル−3−フェニル−ビシクロ(1.1.0)ブタン−2,4−ジカルボン酸、4−メチルペンタシクロ[4.4.0.0(2,5).0(3,8).0(4,7)]デカン−9,10−ジカルボン酸、ペンタシクロ[4.4.0.0(2,5).0(3,8).0(4,7)]デカン−9,10−ジカルボン酸、ペンタシクロ[4.4.0.0(2,5).0(3,8).0(4,7)]デカン−2,4−ジカルボン酸、ビフェニル−4,4’−ジカルボン酸、シス−5−ノルボルネン−endo−2,3−ジカルボン酸、1,3−アダマンタンジカルボン酸などの脂環式炭化水素基を有する二塩基酸;フタル酸、イソフタル酸、テレフタル酸、3−メチルフタル酸、4−メチルフタル酸、4−エチルフタル酸、4−プロピルフタル酸、4−n−ブチルフタル酸、ジブチルフタル酸、4−イソブチルフタル酸、5−メチルイソフタル酸、5−エチルイソフタル酸、5−n−ブチルイソフタル酸、5−イソブチルイソフタル酸、5−t−ブチルイソフタル酸、4−t−ブチルフタル酸、1,2−ナフタレンジカルボン酸、1,4−ナフタレンジカルボン酸、2,3−ナフタレンジカルボン酸、2,6−ナフタレンジカルボン酸、1,8−ナフタレンジカルボン酸などの芳香族炭化水素基を有する二塩基酸;が挙げられる。なかでも、炭素数5〜10(R3においては、炭素数3〜8となり得る)の二塩基酸が好ましく、3−メチルグルタル酸または1,2−シクロヘキサンジカルボン酸がより好ましい。
リン脂質誘導体(1)の製造方法は特に限定されるものではないが、下記一般式(3)
本反応における反応温度は特に限定されないが、通常20〜90℃であり、好ましくは30〜80℃である。
本発明のリン脂質誘導体(1)は、膜形成能を有する公知の脂質と同様にリポソームの構成成分として用いることが可能である。本発明のリン脂質誘導体(1)を含むリポソーム(以下、「本発明のリポソーム」と記載する)は、従来用いられてきたリポソームと異なり、細胞内におけるエンドソーム内の低pH(pH5〜7付近)環境に接触したとき、リポソーム膜が不安定化されてエンドソーム膜と効率よく融合し、リポソーム内の内包物を細胞質中に効率良く移行させることができる。したがって本発明のリポソームはpH応答性を有し、それゆえに公知の薬物担体よりも向上された細胞導入率を示すリポソームでありうる(このことから、本発明のリポソームを「本発明のpH応答性リポソーム」と記載する場合もある)。
また酸化防止剤として、トコフェロール同族体すなわちビタミンEなどをリポソームに配合してもよい。トコフェロールには、α、β、γ、δの4個の異性体が存在するが、本発明においてはいずれのトコフェロールも使用できる。
特に、式(1)中のR3が2−メチルプロピレン基である場合は、8〜30モル%配合されていることが好ましく、10〜30モル%配合されていることが特に好ましい。また、R3が2−シクロヘキセン基である場合は、2〜20モル%配合されていることが好ましく、2〜12モル%配合されていることが特に好ましい。リン脂質誘導体(1)の配合割合がリポソーム全体の1〜50モル%にあると、リポソーム形成性に優れ、かつ得られたリポソームのpH応答性が良好となる。
また、これらのリポソームをフィルターやゲルろ過などのサイジング操作を行うことにより、粒径のそろったリポソームを選択的に得ることができ、それによりリポソームの安定性をさらに高めることもできる。
上記の所望の粒径を得るためには、予め決められたポアサイズを有するフィルターを通して大きい粒径のリポソームを濾過する押出濾過法などを使用すればよい。
すなわち、本発明のリポソームはpH応答性を示すリポソームであるばかりか、生体細胞へのDDS担体としての役割を担うリポソームでもあり得る。
本発明のリポソームの重要な構成成分である、本発明のリン脂質誘導体(1)は以下のように製造した。
分散溶液を透析膜Spectra/Pro6(Spectrum Laboratories Inc.社製)に仕込んで、イオン交換水8Lによる透析を三日間行った。イオン交換水は一日毎に交換した。透析後の溶液を凍結乾燥して、目的のDSPE−MGluPG8G 1.4gを得た。
δ 1.04のメチル基プロトンの積分値が16であることから、オクタグリセリン骨格に含まれる水酸基9つのうち平均5.3個が3−メチルグルタル酸により置換されていることを確認した。すなわち上記式(4)におけるk2およびk3はそれぞれ5.3および3.7であった。したがって、二塩基酸導入率は5.3/9×100=58.9%である。
δ 2.6〜3.0のメチン基プロトンの積分値が10.1であることから、オクタグリセロール骨格に含まれる水酸基9つのうち平均5.1個が、シクロヘキサンジカルボン酸により置換されていることを確認した。すなわち、上記式(5)で示されるk2およびk3はそれぞれ5.1および3.9であった。したがって、二塩基酸導入率は5.1/9×100=56.7%である。
実施例1〜4で得られたリン脂質誘導体を利用して、リポソームを調製した。
卵黄フォスファチジルコリン(日油株式会社製、COATSOME NC−50、以下、「EYPC」と記載する)100mgをクロロホルム10mlに溶解させて、濃度10mg/mlのEYPC溶液を得た。これとは別に実施例1で得られたDSPE−MGluPG8G(導入率58.9%)100mgをクロロホルム10mlに溶解させて、濃度10mg/mlのDSPE−MGluPG8G(導入率58.9%)溶液を得た。
上記で得られたEYPC溶液500μlおよびDSPE−MGluPG8G溶液500μlを10mlナス型フラスコに仕込み、ロータリーエバポレーターでクロロホルムを減圧留去してEYPC/DSPE−MGluPG8G(73:27(モル比))薄膜を形成させた。
次に、水溶性蛍光色素である8−ヒドロキシピレン−1,3,6−トリスルホン酸三ナトリウム塩(以下、パイラニン)18.9mg、その消光剤分子であるp−キシレン−ビス−ピリジウムブロミド(DPX)23.8mg、およびリン酸水素二ナトリウム9.9mgを蒸留水0.98mlに溶解させ、さらに1N水酸化ナトリウム水溶液0.02mlを加えpH7.4にして蛍光消光水溶液を得た。この蛍光消光水溶液0.85mlを前記EYPC/DSPE−MGluPG8G薄膜を形成させたナス型フラスコ内に投入し、バス型超音波照射装置により30秒間超音波照射して脂質膜を分散させ分散液を得た。この分散液に対して凍結−融解処理を三回行うことで、リポソームを形成させた後に、孔径100nmのポリカーボネート膜を装着したエクストルーダー処理を行ってリポソームの粒子径を100nmに揃えた。これをアガロースゲル(GEヘルスケアジャパン株式会社製、グルタチオンセファロース4B)を充填させたカラムにより精製し、パイラニンおよびDPX内包EYPC/DSPE−MGluPG8G(73:27(モル比))リポソーム液を得た。
得られたリポソーム液の脂質濃度をテストワコー(和光純薬工業株式会社製)により測定したところ1.87mmol/lであった。
実施例5に記載のEYPC溶液500μlおよびDSPE−MGluPG8G(導入率58.9%)溶液500μlの溶液量を、EYPC溶液750μl、DSPE−MGluPG8G(導入率58.9%)溶液250μlにそれぞれ変更し、EYPC/DSPE−MGluPG8G(89:11(モル比))薄膜を形成させた以外は実施例5に記載の手順に従い、パイラニン内包EYPC/DSPE−MGluPG8G(89:11(モル比))リポソーム液を得た。
得られたリポソーム液の脂質濃度をテストワコー(和光純薬工業株式会社製)により測定したところ4.32mmol/lであった。
ジオレオイルホスファチジルエタノールアミン(日油株式会社製COATSOME ME−8181、以下DOPC)100mgをクロロホルム10mlに溶解させて濃度10mg/mlのDOPE溶液を得た。
実施例5に記載のEYPC溶液500μlおよびDSPE−MGluPG8G(導入率58.9%)溶液500μlの代わりに、EYPC溶液250μl、DOPE溶液250μlおよびDSPE−MGluPG8G(導入率58.9%)溶液500μlを用いて、EYPC/DOPE/DSPE−MGluPG8G(36:38:26(モル比))薄膜を形成させた以外は実施例3に記載の手順に従い、パイラニン内包EYPC/DOPE/DSPE−MGluPG8G(36:38:26(モル比))リポソーム液を得た。
得られたリポソーム液の脂質濃度をテストワコー(和光純薬工業株式会社製)により測定したところ 1.69mmol/lであった。
実施例2で得られたDSPE−MGluPG8G(導入率100%)100mgをクロロホルム10mlに溶解させて、濃度10mg/mlのDSPE−MGluPG8G(導入率100%)溶液を得た。
実施例5に記載のEYPC溶液500μlおよびDSPE−MGluPG8G(導入率58.9%)溶液500μlの代わりに、EYPC溶液450μlおよびDSPE−MGluPG8G(導入率100%)溶液550μlを用いて、EYPC/DSPE−MGluPG8G(73:27(モル比))薄膜を形成させた以外は実施例5に記載の手順に従い、パイラニン内包EYPC/DSPE−MGluPG8G(73:27(モル比))リポソーム液を得た。
得られたリポソーム液の脂質濃度をテストワコー(和光純薬工業株式会社製)により測定したところ1.16mmol/lであった。
実施例5に記載のEYPC溶液500μlおよびDSPE−MGluPG8G(導入率58.9%)溶液500μlの代わりに、EYPC溶液710μlおよびDSPE−MGluPG8G(導入率100%)溶液290μlを用いて、EYPC/DSPE−MGluPG8G(89:11(モル比))薄膜を形成させた以外は実施例5に記載の手順に従い、パイラニン内包EYPC/DSPE−MGluPG8G(89:11(モル比))リポソーム液を得た。
得られたリポソーム液の脂質濃度をテストワコー(和光純薬工業株式会社製)により測定したところ2.48mmol/lであった。
実施例3で得られたDSPE−CHexPG8G(導入率56.7%)100mgをクロロホルム10mlに溶解させて濃度10mg/mlのDSPE−CHexPG8G(導入率56.7%)溶液を得た。
実施例5に記載の濃度10mg/mlのEYPC溶液740μlおよび上記のDSPE−CHexPG8G(導入率56.7%)溶液260μlを10mlナス型フラスコに仕込み、ロータリーエバポレーターでクロロホルムを減圧留去してEYPC/DSPE−CHexPG8G(89:11(モル比))薄膜を形成させた。次にパイラニン18.9mg、DPX 23.8mg、リン酸水素二ナトリウム9.9mgを蒸留水に溶解させ、1N水酸化ナトリウム水溶液を用いてpH8.0にし全量を1mlとして蛍光消光水溶液を得た。次いで前記内容以外は実施例5に記載の手順に従いパイラニン内包EYPC/DSPE−CHexPG8G(89:11(モル比))リポソーム液を得た。
得られたリポソーム液の脂質濃度をテストワコー(和光純薬工業株式会社製)により測定したところ3.32mmol/lであった。
実施例10に記載のEYPC溶液740μlおよびDSPE−CHexPG8G(導入率56.7%)溶液260μlの溶液量を、EYPC溶液820μl、DSPE−CHexPG8G(導入率56.7%)溶液180μlに変更し、EYPC/DSPE−CHexPG8G(93:7(モル比))薄膜を形成させた以外は実施例10に記載の手順に従い、パイラニン内包EYPC/DSPE−CHexPG8G(93:7(モル比))リポソーム液を得た。
得られたリポソーム液の脂質濃度をテストワコー(和光純薬工業株式会社製)により測定したところ3.32mmol/lであった。
実施例4で得られたDSPE−CHexPG8G(導入率95.6%)100mgをクロロホルム10mlに溶解させて濃度10mg/mlのDSPE−CHexPG8G(導入率95.6%)溶液を得た。
実施例10に記載のEYPC溶液740μlおよびDSPE−CHexPG8G(導入率58.9%)溶液260μlの代わりに、EYPC溶液790μl、DSPE−CHexPG8G(導入率95.6%)溶液210μlを用いて、EYPC/DSPE−CHexPG8G(93:7(モル比))薄膜を形成させた以外は実施例10に記載の手順に従い、パイラニン内包EYPC/DSPE−CHexPG8G(93:7(モル比))リポソーム液を得た。
得られたリポソーム液の脂質濃度をテストワコー(和光純薬工業株式会社製)により測定したところ1.91mmol/lであった。
実施例10に記載のEYPC溶液790μlおよびDSPE−CHexPG8G(導入率56.7%)溶液210μlの代わりに、EYPC溶液900μl、DSPE−CHexPG8G(導入率95.6%)溶液100μlを用いて、EYPC/DSPE−CHexPG8G(97:3(モル比))薄膜を形成させた以外は実施例10に記載の手順に従い、パイラニン内包EYPC/DSPE−CHexPG8G(97:3(モル比))リポソーム液を得た。
得られたリポソーム液の脂質濃度をテストワコー(和光純薬工業株式会社製)により測定したところ2.61mmol/lであった。
実施例5に記載のEYPC溶液500μlおよびDSPE−MGluPG8G溶液500μlの代わりに、EYPC溶液1000μlをナス型フラスコに仕込み、ロータリーエバポレーターでクロロホルムを減圧留去してEYPC薄膜を形成させた。以降は実施例5に記載の手順に従いパイラニン内包EYPCリポソーム液を得た。得られたリポソーム液の脂質濃度をテストワコー(和光純薬工業株式会社製)により測定したところ1.56mmol/lであった。
実施例5〜13および比較例1で調製したリポソームを用いて、pH応答性の測定試験を行った。
実施例5で得られたリポソーム液にリン酸緩衝生理食塩水(以下「PBS」と記載)を加えてリポソームの脂質濃度が1.6mmol/lになるように調整した。石英セルに、1N塩酸で所定のpHに調整したPBSを2469μl入れ、37℃においてリポソーム分散液を31μl加え、脂質濃度を20μmol/lとして15分間37℃でインキュベートした後、蛍光強度(F15min)を読み取り、また、10%トリトンX−100(シグマアルドリッチジャパン株式会社製)水溶液を25μl加えて撹拌し蛍光強度(Fmax)を読み取った。
Release(%)は下記式により求めた。
実施例5で得られたリポソーム液の代わりに実施例6で得られたリポソーム液を用いた以外は実施例14と同様に行い、所定のpHにおけるRelease%を測定した。
実施例5で得られたリポソーム液の代わりに実施例7で得られたリポソーム液を用いた以外は実施例14と同様に行い、所定のpHにおけるRelease%を測定した。
実施例5で得られたリポソーム液の代わりに実施例8で得られたリポソーム液を用いた以外は実施例14と同様に行い、所定のpHにおけるRelease%を測定した。
実施例5で得られたリポソーム液の代わりに実施例9で得られたリポソーム液を用いた以外は実施例14と同様に行い、所定のpHにおけるRelease%を測定した。
実施例5で得られたリポソーム液の代わりに実施例10で得られたリポソーム液を用いた以外は実施例14と同様に行い、所定のpHにおけるRelease%を測定した。
実施例5で得られたリポソーム液の代わりに実施例11で得られたリポソーム液を用いた以外は実施例14と同様に行い、所定のpHにおけるRelease%を測定した。
実施例5で得られたリポソーム液の代わりに実施例12で得られたリポソーム液を用いた以外は実施例14と同様に行い、所定のpHにおけるRelease%を測定した。
実施例5で得られたリポソーム液の代わりに実施例13で得られたリポソーム液を用いた以外は実施例14と同様に行い、所定のpHにおけるRelease%を測定した。
実施例5で得られたリポソーム液の代わりに比較例1で得られたリポソーム液を用いた以外は実施例14と同様に行い、所定のpHにおけるRelease%を測定した。
その結果、比較例1のリポソームはpHに応答することなくリポソーム内の蛍光物質を放出しなかったが、実施例5、実施例7および実施例13のリポソームはいずれもpHに応答してリポソーム内の蛍光物質を放出した。特に本発明のリン脂質誘導体(1)を高い割合で含むリポソームは、低pHにおけるpH応答性を示した。
その結果、比較例1のリポソームはpHに応答することなくリポソーム内の蛍光物質を放出しなかったが、実施例5〜6および実施例8〜9のリポソームはいずれもpHに応答してリポソーム内の蛍光物質を放出した。
二塩基酸導入率58.9%において実施例14と15とを、二塩基酸導入率100%において実施例17と18とを比較した場合、同じ二塩基酸導入率ではリポソームの脂質組成が減少するほどpH応答領域が酸性側に移行した。また、脂質組成27モル%の実施例14と17とを、11モル%の実施例15と18とを比較した場合、同じリポソームの脂質組成では、二塩基酸導入率が低いほどpH応答性領域が酸性側に移行した。
その結果、実施例10〜13のリポソームはいずれもpHに応答してリポソーム内の蛍光物質を放出した。
導入率56.7%において実施例19と20とを、95.6%において実施例21と22とを比較した場合、同じ導入率ではリポソームの脂質組成が減少するほどpH応答領域が酸性側に移行した。また、脂質組成7モル%の実施例20と21とを比較した場合、同じリポソームの脂質組成では導入率が低いほどpH応答領域が酸性側に移行した。
また、表2の実施例15と表3の実施例19とを比較すると、DSPE−CHexPG8GのほうがpH応答性能が強かった。
本発明のリポソームが細胞への取り込み能を有することを、以下の実験により確認した。
卵黄フォスファチジルコリン(日油株式会社製COATSOME NC−50、以下、EYPC)100mgをクロロホルム10mlに溶解させて濃度10mg/mlのEYPC溶液を得た。N−リサミンローダミンBスルホニル ジパルミトイルホスファチジルエタノールアミン(Avanti Polar Lipids Inc.社製、以下Rh−PE)10mgをクロロホルム10mlに溶解させて濃度1mg/mlのRh−PE溶液を得た。これとは別に実施例1で得られたDSPE−MGluPG8G 100mgをクロロホルム10mlに溶解させて濃度10mg/mlのDSPE−MGluPG8G溶液を得た。
得られたリポソーム液の脂質濃度をテストワコー(和光純薬工業株式会社製)により測定したところ1.50mmol/lであった。
実施例23に記載のEYPC溶液500μl、Rh−PE溶液10μlおよびDSPE−MGluPG8G溶液500μlの代わりに、EYPC溶液700μl、Rh−PE溶液13μlおよびDSPE−MGluPG8G溶液300μlを用いてEYPC/DSPE−MGluPG8G/Rh−PE薄膜を形成させた以外は実施例23と同様の手順により、蛍光消光水溶液内包EYPC/DSPE−MGluPG8G/Rh−PE(87:13:0.1(モル比))リポソーム液を得た。
得られたリポソーム液の脂質濃度をテストワコー(和光純薬工業株式会社製)により測定したところ1.76mmol/lであった。
実施例23に記載のEYPC溶液500μl、Rh−PE溶液13μlおよびDSPE−MGluPG8G溶液500μlの代わりに、EYPC溶液1000μlおよびRh−PE溶液16μlを用いてEYPC薄膜を形成させた以外は実施例23と同様の手順により蛍光消光水溶液内包EYPC/Rh−PE(100:0.1(モル比))リポソーム液を得た。
得られたリポソーム液の脂質濃度をテストワコー(和光純薬工業株式会社製)により測定したところ3.85mmol/lであった。
実施例23で得られたリポソーム液にリン酸緩衝生理食塩水を加えてリポソームの脂質濃度が1mmol/lとなるよう調整した後に孔径200nmの酢酸セルロース膜を通じて希釈リポソーム液を得た。これとは別に、ハンクス生理食塩水(Hank’s Balanced Salt Solution)で2回洗浄したDC2.4細胞10万個にmedium(RPMI1640, 10% FBS)500μlを加えたものを2日間培養したものに前記希釈リポソーム液500μlを加えて温度37℃で4時間インキュベートさせることで、リポソームを細胞に取り込ませた。この後に顕微鏡観察ならびに蛍光強度をフローサイトメータ(FCM)により測定した。
リポソームを打ち込んでから15分後の蛍光強度を読み取り、Release(%)は最後にトリトンを加えたときの蛍光強度を100%として算出した。
実施例23で得られたリポソーム液の代わりに実施例24で得られたリポソーム液を用いた以外は実施例25と同様に行い、細胞取り込み能を測定した。
実施例23で得られたリポソーム液の代わりに比較例3で得られたリポソーム液を用いた以外は実施例25と同様に行い、細胞取り込み能を測定した。
本発明のリポソームがドラッグデリバリー能を有することを、以下の実験により確認した。
卵黄ホスファチジルコリン(EYPC)、及び実施例2に記載のDSPE−MGluPG8G(導入率100%)のクロロホルム溶液もしくは実施例4に記載のDSPE−CHexPG8G(導入率95.6%)のメタノール溶液を所定のモル比(EYPCのみ,EYPC/DSPE−MGluPG8G=69/31,EYPC/DSPE−CHexPG8G=97/3,mol/mol)になるようフラスコに取り、そこへモノホスホリルリピッドA(MPLA,Sigma)のクロロホルム溶液を4g/mol lipidsとなるよう加えた。ロータリーエバポレーターにより溶媒を減圧留去した後、高真空下に2時間置き、残存有機溶媒を除去した。
得られた混合薄膜へ、オボアルブミン(OVA,Sigma)を4mg/mlで溶解させたダルベッコリン酸緩衝生理食塩水(pH 8.0)を4mg OVA/10μmol lipidsとなるよう加え、氷冷下でボルテックスミキサーを用いて激しく撹拌し、薄膜を剥がした。この際、適宜溶液のpHを測定し、常にpH7.4以上となるよう、必要な場合はNaOH水溶液を加えた。凍結−融解を5回行い、エクストルーダーを用いて孔径100nmのポリカーネート膜を通し、リポソームの粒径を揃えた。
ダルベッコリン酸緩衝生理食塩水(pH 7.4)で平衡化したSepharose 4Bカラムに通し、リポソームを精製した後、テストワコーCにより脂質濃度を定量した。また脂質分散液中のOVA濃度は、脂質分散液40μlに対して、60μlの2−イソプロパノールを加え、リポソームを溶解させた分散液について、Coomassie Protein Assay Kit(Pierce)を用いて定量した。Optima TLX(Beckman coulter)を用いて55000rpmで氷冷下3時間遠心し、100μg OVA/100μlとなるようにバッファーを加え、リポソーム分散液の濃度を調整した。
7週齢のC57BL/6雌マウスはオリエンタル酵母工業株式会社より購入した。マウス背部皮下に、マウス一匹当たり100μgでOVA/100μlの実施例27で得られたリポソーム分散液、OVA/PBS溶液を一週間毎に2回加えた。1週間後、OVA発現がん細胞E.G7−OVA細胞を、背部皮下に106/mouceとなるよう投与し、腫瘍の成長の経時変化をモニターした。腫瘍体積は、以下の式より求めた。
その結果、EYPC、EYPC/DSPE−MGluPG8G=69/31、EYPC/DSPE−CHexPG8G=97/3の3つのリポソーム分散液を比較して、本発明のリン脂質誘導体(1)を含むEYPC/DSPE−MGluPG8G、EYPC/DSPE−CHexPG8Gにおいて腫瘍が増大しない結果を与え、皮下免疫により腫瘍が拒絶されることが分かった。特にEYPC/DSPE−CHexPG8Gにおいては腫瘍が完全に拒絶された。
本発明のpH応答性リポソームは、病巣部位で膜融合性を発現することができ、病患部もしくは細胞内への薬物導入を効率よくかつ安全に行うことができる。したがって、薬理的活性物質、生理的活性物質または診断用物質を封入した本発明のpH応答性リポソームは、治療および診断目的のDDSおよびワクチンとして有用である。
Claims (6)
- 下記一般式(1)
(式中、
R1およびR2は、それぞれ独立して、炭素数8〜24のアシル基または炭素数8〜24の脂肪族炭化水素基を示し、
R3は、炭素数2〜12で分岐鎖状または環状の、二価の炭化水素基を示し、
aは、0〜5の整数を示し、
Mは、水素原子、アルカリ金属またはアンモニウム基を示し、
PGは、ポリグリセリン由来の残基を示し、k1は、2〜50の整数を示し、k2≧k3、k2+k3=k1+1及びk2/(k2+k3)×100≧67を満たす)
で示されるリン脂質誘導体。 - R1およびR2が、それぞれ独立して、炭素数12〜20のアシル基もしくは炭素数12〜20の脂肪族炭化水素基である、請求項1に記載のリン脂質誘導体。
- R3が、炭素数3〜8で分岐鎖状または環状の、二価の炭化水素基である、請求項1または2に記載のリン脂質誘導体。
- R3が、2−メチルプロピレン基、または1,2−シクロヘキセン基である、請求項1〜3のいずれか一項に記載のリン脂質誘導体。
- 請求項1〜4のいずれか一項に記載のリン脂質誘導体を含んでなる、リポソーム。
- pH応答性である、請求項5に記載のリポソーム。
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