JP5731495B2 - 芳香族カルボン酸のアミドの連続的製法 - Google Patents

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Description

本発明は、工業的規模で、マイクロ波の照射下で芳香族カルボン酸のアミドを連続的に製造する方法に関する。
芳香族カルボン酸のアミドは、化学原料として多様に使用されている。例えば、種々のアミドが、医薬品および農薬を生産するための中間体として使用されている。とりわけ、芳香族カルボン酸の第三級アミド、特にアルキルフェニルカルボン酸の第三級アミドは、薬理学的に、また工業的にも非常に重要な化合物群である。例えば、第二級アルキルアミンとのアルキル安息香酸のアミドは、昆虫忌避薬（駆散薬）として使用されている。
遊離カルボン酸をアミンでエステル化することに加えて、とりわけ工業的規模で芳香族カルボン酸アミドを製造するためには、例えば酸塩化物、酸無水物および酸エステルなどの反応性カルボン酸誘導体を適切なアミンと反応させることが重要である。酸塩化物から出発してアミドを合成すると、少なくとも等モル量の処分すべき塩および望ましくないアミド残分のハライドイオンが生じる一方、とりわけカルボン酸と脂肪族アルコールとの容易に入手可能なエステルのアミンに対する反応性は、比較的低いので、このアミノ分解には、長時間の反応時間、高温および／または強塩基性触媒が必要である。これらの反応条件下では多くの場合に、望ましくない副反応、例えば、アミンの酸化、第二級アミンから第一級および第三級アミンへの熱による不均化および／またはカルボン酸の脱カルボキシル化が生じる。このことによって、目的生成物の特性、例えば、その色などが損なわれ、収量が低下し、多くの場合に、追加の精製ステップが必要になる。
アミドを合成するためのより新しいアプローチは、アミドにするためのカルボン酸エステルとアミンとの反応をマイクロ波によって支援することである。これは、溶媒なしでも実施でき、したがって、空時収量の増大の他に、環境負荷の低下ももたらす。
Zradniら（Synth. Commun. 2002、32、3525〜3531頁）（非特許文献１）は、より大量の、即ち等モル量までのカリウム−ｔｅｒｔ．−ブトキシドの存在下、マイクロ波の作用下で、脂肪族カルボン酸のエステルをアミンと反応させることによるアミドの製造を開示している。この場合、ミリモル規模で操作している。
Perreuxら（Tetrahedron 59 （2003年）、2185〜2189頁）（非特許文献２）は、第一級アミンによるカルボン酸エステルのマイクロ波支援アミノ分解によるカルボン酸アミドの製造を開示している。この場合、モノモード反応器を用いて実験室規模で操作している。
Varmaら（Tetrahedron Letters 40 (1999)、6177〜6180頁）（非特許文献３）は、家庭用マイクロ波中、ｍｍｏｌ規模で、カリウム−ｔｅｒｔ．−ブトキシドの存在下で、芳香族カルボン酸エステルをアリール−およびアルキルアミンでアミノ分解することを開示している。その場合、第二級アミンの転換は、緩慢にしか進行しない。
しかしながら、実験室規模から工業的規模へのこのようなマイクロ波支援アミノ分解のスケールアップおよびそれに伴う、工業的に大規模に適用するのに有意な空時収量で１年当たり数トン、例えば、数十トン、数百トンまたは数千トンを生産するのに適したプラントの開発は、今日まで実現できていない。その理由は一つには、通常は数ミリメートルから数センチメートルに限られる反応物質へのマイクロ波の侵入深さであり、このためとりわけバッチ法で実施される反応が小さな容器に限定され、または撹拌反応器では、反応時間が非常に長くなる。大量の物質にマイクロ波を照射するのに望ましい場の強さの増大は、とりわけ化学反応のスケールアップのために従来は好まれて使用されていたマルチモード装置では、放電プロセスおよびプラズマ形成の発生によって、狭い範囲に制限される。さらに、マイクロ波炉に入射されたマイクロ波がその壁面および反応物質に当たって多かれ少なかれ無制御に反射することによって引き起こされ、このマルチモードマイクロ波装置中で反応物質の局所的な過熱をもたらす、マイクロ波フィールドの不均一性が、規模の拡大の際に問題となる。加えてここで、反応中にしばしば変化する反応混合物のマイクロ波吸収係数が、信頼でき再現可能な反応の実施に関して困難をもたらす。
ＷＯ９０／０３８４０号（特許文献１）は、連続的な実験室用マイクロ波反応器内で種々の化学反応を連続的に実施する方法を開示している。例えば、コハク酸ジメチルをアンモニアと１３５℃で反応させて、５１％の収率でスクシンアミドにしている。しかし、達成される収率も、またマルチモードで駆動されるマイクロ波の２４ｍｌという反応体積も、工業的大規模へのスケールアップを可能にするものではない。マルチモードマイクロ波アプリケータではマイクロ波エネルギーがアプリケータ室に多かれ少なかれ均一に分布し、管コイルに収束されないため、反応物質のマイクロ波吸収に関してこの方法の効率は低い。入射されるマイクロ波出力を著しく高めると、望ましくないプラズマ放電、またはいわゆる熱暴走作用が生じ得る。さらに、ホットスポットとも称される、経時的に変化するアプリケータ室内のマイクロ波場の空間的な不均一性によって、信頼でき再現可能な反応の実施は大規模では不可能である。
さらに、ただ一つの空間方向にのみ伝播し、正確な寸法の導波管によって反応容器上に集束される、単一の波動モードで駆動されるモノモードまたは単一モードのマイクロ波アプリケータが公知である。この装置によって確かにより高い局所的な場の強さが可能であるが、従来は、幾何的要件（例えば電場の強さはその波頂で最大であり、節点（ｎｏｄｅ ｐｏｉｎｔ）ではほぼ０になる）によって、実験室規模の小さな反応体積（≦５０ｍｌ）に限られていた。
ＷＯ９０／０３８４０号
Zradniら（Synth. Commun. 2002、32、3525〜3531頁） Perreuxら（Tetrahedron 59 （2003年）、2185〜2189頁） Varmaら（Tetrahedron Letters 40 (1999)、6177〜6180頁） K. Lange、K.H. Loecherer、「Taschenbuch der Hochfrequenztechnik」、第2巻、K21頁から D. Bogdal、Microwave-assisted Organic Synthesis、Elsevier 2005 「Microwave Synthesis」、B. L. Hayes著、CEM Publishing 2002
したがって、工業的規模でもマイクロ波照射下でカルボン酸エステルおよびアミンを反応させてアミドにすることができる、芳香族カルボン酸のアミドの製造方法が探し求められていた。その際、可能な限り短い反応時間で、可能な限り高い、即ち、定量的転換率までの転換率が達成されるべきである。さらにその方法は、可能な限りエネルギーを節約したカルボン酸アミドの製造を可能にすべきであり、即ち、使用されるマイクロ波出力は可能な限り定量的に反応物質に吸収されるべきであり、したがってその方法は、高いエネルギー効率を示すべきである。その場合、副生成物は生じないか、または僅かな量でのみ生じるべきである。さらに、アミドは僅かのみの固有色を有するべきである。またその方法は、信頼でき、再現可能な反応の実施を保証すべきである。
意外にも、長軸がモノモードマイクロ波アプリケータのマイクロ波伝播方向にある反応管中で、マイクロ波を照射して短時間だけ加熱することによって、芳香族カルボン酸のエステルをアミンと連続的な方法で反応させることにより、芳香族カルボン酸のアミドを工業的に重要な量で製造できることが判明した。その場合、マイクロ波アプリケータに入射されるマイクロ波エネルギーは、実質的に定量的に反応物質によって吸収される。このことに加えて、本発明による方法は、実施の際に高い信頼性を有し、使用される反応条件の高い再現性を示す。本発明による方法に従って製造されたアミドは、従来の製法と比較して、従来の製法では追加の方法ステップなしには得られない高い純度および低い固有色を示す。
本発明の目的は、芳香族カルボン酸のアミドの連続的な製造方法であるが、この方法では、少なくとも１種の式（Ｉ）のカルボン酸エステルを
Ｒ３−ＣＯＯＲ４ （Ｉ）
［式中、
Ｒ３は、５〜１００個の炭素原子を有する、場合によっては置換された芳香族炭化水素基を表し、
Ｒ４は、１〜３０個の炭素原子を有する、場合によっては置換された炭化水素基を表す］、
少なくとも１種の式（ＩＩ）のアミンと
ＨＮＲ１Ｒ２ （ＩＩ）
［式中、
Ｒ１およびＲ２は互いに独立に、水素、または１〜１００個のＣ原子を有する、場合によっては置換された炭化水素基を表す］
マイクロ波照射下、長軸がモノモードマイクロ波アプリケータのマイクロ波伝播方向にある反応管中で反応させて、カルボン酸アミドにする。
本発明による式（Ｉ）の好ましいエステルは、式（ＩＩＩ）の芳香族カルボン酸
Ｒ３ＣＯＯＨ （ＩＩＩ）
および式（ＩＶ）のアルコール
Ｒ４ＯＨ （ＩＶ）
［式中、Ｒ３およびＲ４は上記の意味を有する］に由来し、これらから、例えば縮合などの公知の方法に従って製造することができる。
芳香族カルボン酸（ＩＩＩ）とはこの場合、芳香族系に結合している少なくとも１個のカルボキシル基を有する化合物を一般に意味する。芳香族系とは、（４ｎ＋２）π電子（ただし、ｎは自然整数、好ましくは１、２、３、４または５である）を有する環式のスルー共役（ｄｕｒｃｈｋｏｎｊｕｇｉｅｒｔ）系を意味する。芳香族系は、単環式または多環式、例えば二環式もしくは三環式などであってよい。芳香族系は好ましくは、炭素原子から形成される。さらなる好ましい一実施形態では、炭素原子に加えて、１個または複数のヘテロ原子、例えば窒素、酸素および／または硫黄などを含有する。そのような芳香族系の例は、ベンゼン、ナフタレン、フェナントレン、フラン、ピリジン、ピロール、チオフェンおよびチアゾールである。芳香族系は、エステル基の他に、１個または複数、例えば１個、２個、３個またはそれ以上などの同じか、または異なるさらなる置換基を有してもよい。適切なさらなる置換基は例えば、アルキル−およびアルケニル基ならびにヒドロキシ−、ヒドロキシアルキル−、アルコキシ−、ポリ（アルコキシ）−、アミド−、シアノ−、ニトリル−および／またはニトロ基である。これらの置換基は、芳香族系の任意の位置に結合していてよい。しかしながら、アリール基は多くても、それが有する価と同じ数の置換基を有する。
しかしながら、芳香族カルボン酸エステルのアリール基は好ましくは、さらなる置換基として、遊離のカルボン酸またはカルボキシレート基を有さない。これらはそれ自体が、式（ＩＩ）のアミンと反応して、望ましくない副生成物になり得るからである。
特定の一実施形態では、芳香族カルボン酸エステル（Ｉ）のアリール基は、少なくとも１個のさらなる、例えば、２個、３個、４個以上のさらなるカルボン酸エステル基を有する。したがって、本発明による方法は、例えば２個、３個、４個以上のエステル基を有する芳香族カルボン酸エステルの反応にも同様に適している。本発明による方法では、エステル基を全部または一部だけアミドに移行させることができる。例えば反応混合物中におけるカルボン酸エステルとアミンとの化学量論比によって、アミド化度を調整することができる。
本発明による方法は、アルキルアリールカルボン酸アミド、例えばアルキルフェニルカルボン酸アミドなどを製造するために特に適している。その際、本発明による方法に従って、エステル基を有するアリール基が追加的に少なくとも１個のアルキル−またはアルキレン基を有する芳香族カルボン酸エステル（Ｉ）をアミン（ＩＩ）と反応させる。この方法は、そのアリール基が、１〜２０個のＣ原子、特に１〜１２個のＣ原子、例えば、１〜４個のＣ原子などを有する少なくとも１個のアルキル基を有するアルキル安息香酸アミドを製造するために特に有利である。
さらに、本発明による方法は、そのアリール基Ｒ３が１個または複数、例えば２個または３個などのヒドロキシル基および／またはヒドロキシアルキル基を有する芳香族カルボン酸アミドを製造するために特に適している。対応するエステル（Ｉ）を特に、多くても等モル量の式（ＩＩ）のアミンと反応させると、選択的にエステル基のアミド化が生じ、フェノール系ＯＨ基のアミノ分解は生じない。
本発明に適した芳香族エステル（Ｉ）は例えば、安息香酸、フタル酸、イソフタル酸に、ナフタレンカルボン酸、ピリジンカルボン酸およびナフタレンジカルボン酸の種々の異性体に、かつトリメリト酸、トリメシン酸、ピロメリト酸およびメリト酸に、メトキシ安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、ヒドロキシメチル安息香酸、ヒドロキシメトキシ安息香酸、ヒドロキシジメトキシ安息香酸、ヒドロキシイソフタル酸、ヒドロキシナフタレンカルボン酸、ヒドロキシピリジンカルボン酸およびヒドロキシメチルピリジンカルボン酸、ヒドロキシキノリンカルボン酸の種々の異性体に、かつｏ−トルイル酸、ｍ−トルイル酸、ｐ−トルイル酸、ｏ−エチル安息香酸、ｍ−エチル安息香酸、ｐ−エチル安息香酸、ｏ−プロピル安息香酸、ｍ−プロピル安息香酸、ｐ−プロピル安息香酸および３，４−ジメチル安息香酸に由来する。種々のアリール−および／またはアルキルアリールカルボン酸エステルの混合物も同様に、適している。
好ましい一実施形態では、Ｒ４は、脂肪族基を表す。これは、好ましくは１〜２４個、より好ましくは２〜１８個、特に３〜６個のＣ原子を有する。脂肪族基は、直鎖であってもよく、また少なくとも３個のＣ原子を有する場合には、分岐または環式であってもよい。さらに、飽和であってもよく、また少なくとも３個のＣ原子を有する場合には、不飽和であってもよいが、好ましくは飽和である。炭化水素基Ｒ４は場合によって、例えばＣ５〜Ｃ２０−アリール基などの置換基を有してよく、かつ／または例えば酸素および／または窒素などのヘテロ原子によって中断されていてよい。特に好ましい脂肪族基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチルおよびｔｅｒｔ．−ブチル、ｎ−ヘキシル、シクロヘキシル、ｎ−オクチル、ｎ−デシル、ｎ−ドデシル、トリデシル、イソトリデシル、テトラデシル、ヘキサデシル、オクタデシルおよびメチルフェニルである。
特定の一実施形態では、式（Ｉ）のエステルは、その脂肪族Ｒ４基が１個または複数、例えば２個、３個、４個、５個、６個以上のさらなるヒドロキシル基を有する式（ＩＶ）のアルコールに由来する。ヒドロキシル基は、炭化水素基の、隣接するＣ原子に結合していても、またさらに離れた炭素原子に結合していてもよいが、炭素原子１個当たり多くても１個のＯＨ基である。エステル（Ｉ）のベースとなるポリオールのＯＨ基はこの場合、全部がエステル化されていても、また一部のみエステル化されていてもよい。これらは、同じカルボン酸でエステル化されていても、また異なるカルボン酸でエステル化されていてもよい。例えば、本発明による方法は同様に、例えばエチレングリコール、１，２−プロパンジオール、１，３−プロパンジオール、ネオペンチルグリコール、グリセロール、ソルビトール、ペンタエリトリトール、フルクトースおよびグルコースなどのポリオールに由来するエステルを転換するのにも適している。この場合、例えば、反応混合物中におけるカルボン酸エステル基とアミノ基との化学量論比によって、アミド化度を調整することができる。
さらなる好ましい一実施形態では、Ｒ４は、場合によっては置換されたＣ６〜Ｃ１２−アリール基、または５〜１２員の環員を有する、場合によっては置換されたヘテロ芳香族基を表す。好ましいヘテロ原子は、酸素、窒素および硫黄である。好ましい置換基は例えば、ニトロ基である。特に好ましい芳香族Ｒ４基は、ニトロフェニル基である。
式（Ｉ）のエステルが由来する適切なアルコール（ＩＶ）の例は、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、イソブタノール、ｔｅｒｔ．−ブタノール、ペンタノール、ネオペンタノール、ｎ−ヘキサノール、イソヘキサノール、シクロヘキサノール、ヘプタノール、オクタノール、デカノール、ドデカノール、テトラデカノール、ヘキサデカノール、オクタデカノール、エイコサノール、エチレングリコール、２−メトキシエタノール、プロピレングリコール、グリセロール、ソルビタン、ソルビトール、ジエチレングリコール、トリエチレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、トリエタノールアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルエタノールアミン、Ｎ，Ｎ−ジエチルエタノールアミン、フェノール、ナフトールおよびそれらの混合物である。さらに、例えばヤシ脂肪族アルコール、パーム核脂肪族アルコールおよび獣脂脂肪族アルコールなどの天然原料から得られる脂肪族アルコール混合物も適している。メタノール、エタノール、プロパノール、ｎ−ブタノールおよびグリセロールなどの低級脂肪族アルコールが特に好ましい。
本発明に特に適した式（Ｉ）のエステルの例は、芳香族カルボン酸と１〜４個のＣ原子を有するモノアルコールとのエステルである。
本発明による方法は好ましくは、第二級アミドを製造するのに適している。このためには、カルボン酸エステル（Ｉ）を、Ｒ１が１〜１００個の炭素原子を有する炭化水素基を表し、Ｒ２が水素を表すアミン（ＩＩ）と反応させる。
本発明による方法はさらに特に好ましくは、第三級アミドを製造するのに適している。このためには、カルボン酸エステル（Ｉ）を、Ｒ１およびＲ２基が両方とも互いに独立に、１〜１００個の炭素原子を有する炭化水素基を表すアミン（ＩＩ）と反応させる。この場合、基Ｒ１およびＲ２は、同じでも、異なっていてもよい。特に好ましい一実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、同じである。
第１の好ましい一実施形態では、Ｒ１および／またはＲ２は互いに独立に、脂肪族基である。これは、好ましくは１〜２４個、より好ましくは２〜１８個、特に３〜６個のＣ原子を有する。脂肪族基は、直鎖でも、分岐していても、環式であってもよい。これはさらに、飽和であっても、不飽和であってもよい。炭化水素基は、置換基を有していてもよい。そのような置換基は例えば、ヒドロキシ−、Ｃ１〜Ｃ５−アルコキシ−、アルコキシアルキル−、シアノ−、ニトリル−、ニトロ−および／または例えばフェニル基などのＣ５〜Ｃ２０−アリール基であってよい。Ｃ５〜Ｃ２０−アリール基はそれ自体が場合によっては、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ２０−アルキル−、Ｃ２〜Ｃ２０−アルケニル−、ヒドロキシル−、例えばメトキシ−などのＣ１〜Ｃ５−アルコキシ−、エステル−、アミド−、シアノ−、ニトリル−および／またはニトロ基で置換されていてもよい。特に好ましい脂肪族基は、メチル、エチル、ヒドロキシエチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ヒドロキシプロピル、ｎ−ブチル、イソブチルおよびｔｅｒｔ．−ブチル、ヒドロキシブチル、ｎ−ヘキシル、シクロヘキシル、ｎ−オクチル、ｎ−デシル、ｎ−ドデシル、トリデシル、イソトリデシル、テトラデシル、ヘキサデシル、オクタデシルおよびメチルフェニルである。特に好ましい一実施形態では、Ｒ１および／またはＲ２は互いに独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル−またはＣ３〜Ｃ６−シクロアルキル基を、特に１、２または３個のＣ原子を有するアルキル基を表す。これらの基は、３個までの置換基を有していてもよい。
さらなる好ましい一実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、環を形成している。この環は好ましくは、４員以上、例えば、４員、５員、６員以上などの環員を有する。その場合、好ましいさらなる環員は、炭素、窒素、酸素および硫黄原子である。環はそれ自体が再び、例えばアルキル基などの置換基を有していてもよい。適切な環構造は例えば、モルホリニル−、ピロリジニル−、ピペリジニル−、イミダゾリル−およびアゼパニル基である。
さらなる好ましい一実施形態では、Ｒ１および／またはＲ２は互いに独立に、場合によっては置換されたＣ６〜Ｃ１２−アリール基、または５〜１２員の環員を有する、場合によっては置換されたヘテロ芳香族基を表す。ヘテロ芳香族基の好ましいヘテロ原子は、酸素、窒素および／または硫黄である。適切な置換基の例は、ハロゲン原子、ハロゲン化アルキル基ならびにアルキル−、アルケニル−、ヒドロキシ−、ヒドロキシアルキル−、アルコキシ−、エステル−、アミド−、ニトリル−およびニトロ基である。
さらなる好ましい一実施形態では、Ｒ１および／またはＲ２は互いに独立に、ヘテロ原子で中断されているアルキル基を表す。特に好ましいヘテロ原子は、酸素および窒素である。
例えば、Ｒ１および／またはＲ２は互いに独立に好ましくは、式（Ｖ）の基を表し、
−（Ｒ７Ｏ）ｎ−Ｒ８ （Ｖ）
式中、
Ｒ７は、２〜６個のＣ原子を有する、好ましくは２〜４個のＣ原子を有するアルキレン基、例えばエチレン、プロピレン、ブチレンなど、またはその混合物を表し、
Ｒ８は、水素、１〜２４個のＣ原子を有する炭化水素基、または式−Ｒ７−ＮＲ１１Ｒ１２の基を表し、
ｎは、２〜５０、好ましくは３〜２５、とりわけ４〜１０の数を表し、
Ｒ１１、Ｒ１２は互いに独立に、１〜２４個のＣ原子、好ましくは２〜１８個のＣ原子を有する脂肪族基、５〜１２員の環員を有するアリール基またはヘテロアリール基、１〜５０個のポリ（オキシアルキレン）単位を有するポリ（オキシアルキレン）基（ただし、ポリ（オキシアルキレン）単位は２〜６個のＣ原子を有するアルキレンオキシド単位に由来する）を表すか、またはＲ１１およびＲ１２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４、５、６員以上の環員を有する環を形成している。
さらに好ましくは、Ｒ１および／またはＲ２は互いに独立に、式（ＶＩ）の基を表し、
−［Ｒ９−Ｎ（Ｒ１０）］ｍ−（Ｒ１０） （ＶＩ）
式中、
Ｒ９は、２〜６個のＣ原子を有する、好ましくは２〜４個のＣ原子を有するアルキレン基、例えばエチレン、プロピレンなど、またはその混合物を表し、
各Ｒ１０はそれぞれ互いに独立に、水素、２４個までのＣ原子、例えば、２〜２０個の炭素原子などを有するアルキル−またはヒドロキシアルキル基、ポリオキシアルキレン基−（Ｒ７−Ｏ）ｐ−Ｒ８またはポリイミノアルキレン基−［Ｒ９−Ｎ（Ｒ１０）］ｑ−（Ｒ１０）を表し、ここで、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は上記で示された通りであり、ｑおよびｐは互いに独立に１〜５０を表し、
ｍは、１〜２０、好ましくは２〜１０、例えば、３、４、５または６などの数である。式ＩＶの基は好ましくは、１〜５０個、とりわけ２〜２０個の窒素原子を含有する。
特定の一実施形態では、本発明による方法は、第三級アミノ基を有し、したがって塩基性のカルボン酸アミドを製造するのに適しており、この場合、長軸がモノモードマイクロ波アプリケータのマイクロ波伝播方向にある反応管中で、マイクロ波照射下、少なくとも１種の芳香族カルボン酸エステル（Ｉ）を、第一級および／または第二級アミノ基および少なくとも１個の第三級アミノ基を有する少なくとも１種のポリアミンと反応させて、塩基性カルボン酸アミドにする。第三級アミノ基とはこの場合、窒素原子が酸性プロトンを有さない構造単位であると理解される。例えば、第三級アミノ基の窒素は、３個の炭化水素基を有していても、また複素環系の一部であってもよい。この実施形態では、Ｒ１は好ましくは、上記の意味のいずれか、特に好ましくは水素、１〜２４個のＣ原子を有する脂肪族基または６〜１２個のＣ原子を有するアリール基を、特にメチルを表し、Ｒ２は、第三級アミノ基を有する式（ＶＩＩ）の炭化水素基を表し、
−（Ａ）ｓ−Ｚ （ＶＩＩ）
式中、
Ａは、１〜１２個のＣ原子を有するアルキレン基、５〜１２個の環員を有するシクロアルキレン基、６〜１２員の環員を有するアリーレン基または５〜１２員の環員を有するヘテロアリーレン環を表し、
ｓは、０または１を表し、
Ｚは、式−ＮＲ１３Ｒ１４の基または少なくとも５員の環員を有する窒素含有環式炭化水素基を表し、
Ｒ１３およびＲ１４は互いに独立に、Ｃ１〜Ｃ２０−炭化水素基または式−（Ｒ７−Ｏ）ｐ−Ｒ８（ＩＩＩ）のポリオキシアルキレン基（ここで、Ｒ７、Ｒ８およびｐは上記の意味を有する）を表す。
好ましくは、Ａは、２〜２４個のＣ原子を有するアルキレン基、５〜１２員の環員を有するシクロアルキレン基、６〜１２員の環員を有するアリーレン基または５〜１２員の環員を有するヘテロアリーレン基を表す。特に好ましくは、Ａは、２〜１２個のＣ原子を有するアルキレン基を表す。好ましくは、ｓは１を表す。より好ましくは、Ａは、１〜６個のＣ原子を有する直鎖または分岐アルキレン基を表し、ｓは１を表す。
さらに好ましくは、Ｚが式−ＮＲ１３Ｒ１４の基を表す場合、Ａは、２、３または４個のＣ原子を有する直鎖または分岐アルキレン基、とりわけエチレン基または直鎖プロピレン基を表す。これに対して、Ｚが含窒素環式炭化水素基を表す場合、Ａが１、２または３個のＣ原子を有する直鎖アルキレン基を、とりわけメチレン−、エチレン−または直鎖プロピレン基を表す化合物が特に好ましい。
構造要素Ａに好ましい環式基は、単環式であっても、また多環式であってもよく、例えば、２個または３個の環系を含有してよい。好ましい環系は、５、６または７員の環員を有する。好ましくはこれらは、全部で約５〜２０個のＣ原子、とりわけ６〜１０個のＣ原子を含有する。好ましい環系は、芳香族であり、Ｃ原子のみを含有する。特定の一実施形態では、構造要素Ａは、アリーレン基から形成されている。構造要素Ａは、例えばアルキル基、ニトロ−、シアノ−、ニトリル−、オキシアシル−および／またはヒドロキシアルキル基などの置換基を有していてもよい。Ａが単環式芳香族炭化水素である場合、アミノ基またはアミノ基を有する置換基は好ましくは、互いにオルトまたはパラ位に位置している。
好ましくは、Ｚは、式−ＮＲ１３Ｒ１４の基を表す。この場合、Ｒ１３およびＲ１４は互いに独立に、好ましくは１〜２０個の炭素原子を有する脂肪族、芳香族および／または芳香脂肪族炭化水素基を表す。Ｒ１３およびＲ１４として、アルキル基が特に好ましい。Ｒ１３および／またはＲ１４がアルキル基である場合、これらは好ましくは、１〜１４個のＣ原子、例えば１〜６個のＣ原子などを有する。これらのアルキル基は、直鎖、分岐および／または環式であってよい。特に好ましくは、Ｒ１３およびＲ１４は、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチルおよびイソブチルなど、１〜４個のＣ原子を有するアルキル基を表す。さらなる一実施形態では、Ｒ１３および／またはＲ１４基は互いに独立に、式（ＩＩＩ）のポリオキシアルキレン基を表す。
Ｒ１３および／またはＲ１４として特に適した芳香族基には、少なくとも５員の環員を有する環系が含まれる。これらは、Ｓ、ＯおよびＮなどのヘテロ原子を含有してよい。Ｒ１３および／またはＲ１４として特に適した芳香脂肪族基には、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基を介して窒素に結合している、少なくとも５員の環員を有する環系が含まれる。これらは、Ｓ、ＯおよびＮなどのヘテロ原子を含有してよい。芳香族基、さらに芳香脂肪族基も、例えばアルキル基、ニトロ−、シアノ−、ニトリル−、オキシアシル−および／またはヒドロキシアルキル基などのさらなる置換基を有してもよい。
さらなる好ましい一実施形態では、Ｚは、窒素を含有するが、その窒素原子がアミドを形成することができない、環式炭化水素基を表す。この環系は、単環式であっても、二環式であっても、多環式であってよい。好ましくはこれは、１個または複数の５員および／または６員の環を含有する。この環式炭化水素は、酸性プロトンを有さない１個または複数、例えば２個または３個の窒素原子を含有し、特に好ましくは、１個の窒素原子を含有する。この場合、例えばピリジンなど、その窒素が芳香族π電子六重項の形成に参加している窒素含有芳香族が特に適している。同様に、その窒素原子がプロトンを有さず、例えば、アルキル基で全て飽和されている窒素含有ヘテロ脂肪族も適している。この場合、ＺとＡまたは式（ＩＩ）の窒素との結合は好ましくは、例えば１−（３−アミノプロピル）ピロリジンのように、複素環の窒素原子を介して行われる。Ｚによって表される環式炭化水素は、例えばＣ１〜Ｃ２０−アルキル基、ハロゲン原子、ハロゲン化アルキル基、ニトロ−、シアノ−、ニトリル−、ヒドロキシル−および／またはヒドロキシアルキル基などのさらなる置換基を有してよい。
カルボン酸エステル（Ｉ）とポリアミン（ＶＩ）との化学量論的比に従って、それぞれ少なくとも１個の水素原子を有する１個または複数のアミノ基が、カルボン酸アミドに変換される。ポリカルボン酸エステルを式（ＶＩ）のポリアミンと同様に式（ＩＩ）のアミンと反応させる場合、第一級アミノ基をイミドに変換することもできる。
第一級アミドを本発明によって製造するためには、アンモニアの代わりに好ましくは、加熱するとアンモニアガスを放出する窒素含有化合物を使用する。そのような窒素含有化合物の例は、尿素およびホルムアミドである。
適切なアミンの例は、アンモニア、メチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、ブチルアミン、ヘキシルアミン、シクロヘキシルアミン、オクチルアミン、デシルアミン、ドデシルアミン、テトラデシルアミン、ヘキサデシルアミン、オクタデシルアミン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、エチルメチルアミン、ジ−ｎ−プロピルアミン、ジイソプロピルアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジデシルアミン、ジドデシルアミン、ジテトラデシルアミン、ジヘキサデシルアミン、ジオクタデシルアミン、ベンジルアミン、フェニルエチルアミン、エチレンジアミン、ジエチレントリアミン、トリエチレンテトラミン、テトラエチレンペンタアミンおよびこれらの混合物である。第三級アミン基を有する適切なアミンの例は、Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，３−プロパンジアミン、Ｎ，Ｎ−ジエチル−１，３−プロパンジアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−メチル−１，３−プロパンジアミン、１−（３−アミノプロピル）ピロリジン、１−（３−アミノプロピル）−４−メチルピペラジン、３−（４−モルホリノ）−１−プロピルアミン、２−アミノチアゾール、ならびに、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノアニリンの、アミノピリジンの、アミノメチルピリジンの、アミノメチルピペリジンの、およびアミノキノリンの様々な異性体、ならびに２−アミノピリミジン、３−アミノピラゾール、アミノピラジンおよび３−アミノ−１，２，４−トリアゾールである。種々のアミンの混合物も適している。これらのうち、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジ−ｎ−プロピルアミン、ジ−イソプロピルアミン、エチルメチルアミンおよびＮ，Ｎ−ジメチルアミノプロピルアミンが特に好ましい。
芳香族カルボン酸および脂肪族Ｃ１〜Ｃ６−アルコールのエステルを第一級または第二級脂肪族Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミンと反応させることによって、脂肪族Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミンのアミドを製造する、本発明による方法が特に好ましい。さらに、芳香族カルボン酸および低級脂肪族Ｃ１〜Ｃ４−アルコールからのエステルを、少なくとも１個の第一級および／または第二級アミノ基ならびに少なくとも１個の第三級アミノ基を有するポリアミンと反応させることによって、塩基性アミドを製造する、本発明による方法が特に好ましい。
カルボン酸エステル（Ｉ）が２個以上のエステル基を含有し、かつアミン（ＩＩ）が２個以上のアミノ基を含有する場合、または両方の反応物がそれぞれ１個のエステル基およびアミノ基を有する場合、本発明による方法に従って、ポリマーを製造することもできる。この場合、装置を設計する際に、マイクロ波照射の間に上昇する反応混合物の粘度に、注意を払うべきである。
本発明の方法はとりわけ、Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド、Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミド、Ｎ，Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンズアミド、Ｎ−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルアミノ）プロピルベンズアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルニコチン酸アミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルトルイル酸アミドおよびＮ−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルアミノ）プロピルトルイル酸アミドならびにこれらの混合物を製造するのに適している。
本発明による方法では、芳香族カルボン酸エステルおよびアミンを任意の比で互いに反応させることができる。好ましくは、エステルとアミンとをそれぞれエステル基およびアミン基のモル当量に関して、１０：１〜１：１００、好ましくは２：１〜１：１０、特に１．２：１〜１：３のモル比で反応させる。特定の一実施形態では、エステルとアミンを等モル量で使用する。
芳香族炭化水素基Ｒ３が１個または複数のヒドロキシル基を有する場合、カルボン酸エステル（Ｉ）とアミン（ＩＩ）との反応を好ましくは、それぞれ反応混合物中のエステル基およびアミノ基のモル当量に関して１００：１〜１：１、好ましくは１０：１〜１．００１：１、特に５：１〜１．０１：１、例えば、２：１〜１．１：１などのモル比で行う。
多くの場合に、過剰のアミン、即ち、少なくとも１．０１：１．００、とりわけ５０：１〜１．０２：１、例えば、１０：１〜１．１：１のアミンとエステルとのモル比で操作することが有利であることが判明している。その場合、エステル基は実質的に定量的にアミドへと転換される。使用されるアミンが易揮発性である場合に、この方法は特に好ましい。易揮発性とはこの場合、そのアミンが標準圧力で、好ましくは２００℃未満、より好ましくは１６０℃未満、例えば、１００℃未満などの沸点を有し、したがって、アミドから蒸留によって分離除去できることを意味する。
好ましい一実施形態では、反応を促進または完了するために、触媒の存在下で操作する。好ましくはその場合に、塩基性触媒または数種のこれらの触媒からなる混合物の存在下で操作する。塩基性触媒として、本発明の枠内で全く一般的に、カルボン酸エステルをアミンでアミド化してカルボン酸アミドにすることを促進するのに適した塩基性化合物を使用する。適切な触媒の例は、例えば金属の水酸化物、酸化物、炭酸塩またはアルコキシドなどの無機および有機塩基である。好ましい一実施形態では、塩基性触媒を、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物、酸化物、炭酸塩またはアルコキシドの群から選択する。この場合、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、炭酸ナトリウムおよび炭酸カリウムが特に好ましい。シアニドイオンも触媒として適している。これらの物質は、固体で、または溶液として、例えばアルコール溶液などとして使用することができる。その場合、使用される触媒の量は、選択された反応条件下での触媒の活性および安定性によって左右され、それぞれの反応に合わせるべきである。この場合、使用される触媒の量は幅広く変動し得る。多くの場合、使用されるアミン１モルに対して塩基０．１〜２．０モル、例えば、塩基０．２〜１．０モルなどを用いて操作するのが有効である。使用されるカルボン酸エステルおよびアミンの量に対して好ましくは０．００１〜１０重量％の範囲、特に好ましくは０．０１〜５重量％の範囲、例えば、０．０２〜２重量％などの触媒量で上記の反応促進作用性化合物を使用するのが特に好ましい。
アミドの本発明による製造は、カルボン酸エステルおよびアミンおよび場合によっては触媒を混合し、続いて、長軸がモノモードマイクロ波アプリケータ中のマイクロ波伝播方向にある反応管中で、反応混合物にマイクロ波を照射することによって行う。
好ましくは、マイクロ波発生器と接続されている中空導波管内に存在する十分にマイクロ波透過性の反応管中で、反応混合物へのマイクロ波の照射を行う。好ましくは、反応管は中空導波管の中心対称軸と軸方向に並んでいる。
マイクロ波アプリケータとして機能する中空導波管を好ましくは、空洞共振器として構成する。さらに好ましくは、中空導波管内で吸収されなかったマイクロ波は、その末端で反射される。空洞共振器の長さは好ましくは、定常波がその中で生じるような寸法である。マイクロ波アプリケータを反射型の共振器として形成することによって、発生器から供給される同じ出力で電場の強さの局所的な上昇および高いエネルギー活用が達成される。
空洞共振器を好ましくは、Ｅ０１ｎモードで稼働させる。ただし、ｎは整数を表し、共振器の中心対称軸に沿ったマイクロ波場の極大の数を示す。この操作に際して、電場を空洞共振器の中心対称軸の方向に向ける。電場は、中心対称軸の領域に１つの極大を有し、外側面に向かって値０へと減少する。この場の形状は、中心対象軸の周りで回転対称である。ｎが整数となる長さを有する空洞共振器を使用することにより、定常波の形成が可能となる。反応管を通過する反応物質の所望の流速、必要な温度、および共振器内での必要な滞留時間に応じて、使用されるマイクロ波放射線の波長に対する共振器の長さを選択する。好ましくは、ｎは１〜２００、より好ましくは２〜１００、特に３〜５０、とりわけ４〜２０、例えば、３、４、５、６、７、８、９または１０などの整数である。
空洞共振器のＥ０１ｎモードはまた、英語でＴＭ０１ｎモードとも称される。例えば、K. Lange、K.H. Loecherer、「Taschenbuch der Hochfrequenztechnik」、第2巻、K21頁以下（非特許文献４）を参照されたい。
マイクロ波アプリケータとして機能する中空導波管へのマイクロ波エネルギーの入射は、適切な寸法の穴またはスリットを通して行うことができる。本発明による特に好ましい一実施形態においては、マイクロ波による反応混合物の照射は、マイクロ波の同軸遷移を伴う中空導波管内に存在する反応管中で行う。この方法にとって特に好ましいマイクロ波装置は、空洞共振器と、空洞共振器にマイクロ波場を結合するための結合装置と、２つの対向する端壁に位置し、共振器中を通して反応管を貫通させるための、それぞれ１つの開口部とから構成されている。空洞共振器中へのマイクロ波の結合は好ましくは、空洞共振器内に突出している結合ピンを介して行う。好ましくは、結合ピンは、結合アンテナとして機能する、好ましくは金属製の内部導体管として形成されている。特に好ましい一実施形態では、この結合ピンは、端面開口部の一方を通って、空洞共振器内に突出している。特に好ましくは、反応管は、同軸遷移の内部導体管に接続され、特に、その空洞を通って空洞共振器内に導かれている。好ましくは、反応管は、空洞共振器の中心対象軸と軸方向に並んでいる。このために、空洞共振器は好ましくは、２つの対向する端壁に位置し、反応管を貫通させるための、それぞれ１つの中心開口部を備えている。
結合ピンへの、または結合アンテナとして機能する内部導体管へのマイクロ波の供給は例えば、同軸の接続線によって行うことができる。好ましい一実施形態では、マイクロ波場を中空導波管を介して共振器に供給するが、この場合、空洞共振器から中空導波管の壁面に存在する開口部内に突き出た結合ピンの端部が、中空導波管内に突き出し、中空導波管からマイクロ波エネルギーを取り出して、共振器内に結合する。
特定の一実施形態において、マイクロ波による反応混合物の照射は、マイクロ波の同軸遷移を伴うＥ０１ｎ丸形中空導波管内に軸対称に存在するマイクロ波透過性反応管内で行う。この場合、反応管は、結合アンテナとして機能する内部導体管の空洞を通って空洞共振器へと導かれる。さらなる好ましい一実施形態においては、マイクロ波による反応混合物の照射は、マイクロ波の同軸入射を伴うＥ０１ｎ空洞共振器中を貫通するマイクロ波透過性反応管内で行うが、その際、空洞共振器の長さは、マイクロ波場の極大がｎ＝２以上形成されるように設定される。さらなる好ましい一実施形態においては、マイクロ波による反応混合物の照射は、マイクロ波の同軸入射を伴うＥ０１ｎ空洞共振器を貫通するマイクロ波透過性反応管内で行うが、その際、空洞共振器の長さは、マイクロ波場の極大をｎ＝２以上有する定常波が形成されるように設定される。さらなる好ましい一実施形態においては、マイクロ波による反応混合物の照射は、マイクロ波の同軸遷移を伴う円筒形Ｅ０１ｎ空洞共振器内に軸対称に存在するマイクロ波透過性反応管内で行うが、その際、空洞共振器の長さは、マイクロ波場の極大がｎ＝２以上形成されるように設定される。さらなる好ましい一実施形態においては、マイクロ波による反応混合物の照射は、マイクロ波の同軸遷移を伴う円筒形Ｅ０１ｎ空洞共振器内に軸対称に存在するマイクロ波透過性反応管内で行うが、その際、空洞共振器の長さは、マイクロ波場の極大をｎ＝２以上有する定常波が形成されるように設定される。
例えば、マグネトロン、クライストロンおよびジャイロトロンなどのマイクロ波発生器が当業者に公知である。
本発明による方法を実施するために使用される反応管は好ましくは、十分にマイクロ波透過性の高融点材料から製造されている。特に好ましくは、非金属製の反応管を使用する。本明細書において十分にマイクロ波透過性とは、可能な限り僅かにマイクロ波エネルギーを吸収し熱に変換する材料であると理解される。物質の、マイクロ波エネルギーを吸収し熱に変換する能力の尺度としてしばしば、誘電損率ｔａｎδ＝ε’’／ε’が使用される。誘電損率ｔａｎδは、誘電損ε’’と比誘電率ε’の比として定義される。種々の材料のｔａｎδ値の例は例えば、D. Bogdal、Microwave-assisted Organic Synthesis、Elsevier 2005（非特許文献５）に挙げられている。本発明に適した反応管としては、２．４５ＧＨｚおよび２５℃で測定して０．０１未満、とりわけ０．００５未満、特に０．００１未満のｔａｎδを有する材料が好ましい。好ましいマイクロ波透過性で熱に安定な材料としては、第一に、鉱物をベースとした材料、例えば石英、酸化アルミニウム、サファイア、酸化ジルコニウム、窒化ケイ素などが該当する。とりわけフルオロポリマー、例えばテフロンなどの熱に安定なプラスチック、およびポリプロピレンやポリアリールエーテルケトン、例えばガラス繊維強化ポリエーテルエーテルケトン（ＰＥＥＫ）などのエンジニアリング・プラスチックも、管材料として適している。反応中の温度条件に耐えるためには、これらのプラスチックでコーティングされた石英または酸化アルミニウムなどの鉱物が反応器材料としてとりわけ実証済みである。
本発明による方法に特に適した反応管は、１ｍｍ〜約５０ｃｍ、とりわけ２ｍｍ〜３５ｃｍ、特に５ｍｍ〜１５ｃｍ、例えば１０ｍｍ〜７ｃｍの内径を有する。反応管とは本明細書において、長さと直径の比が５より大きく、好ましくは１０〜１０００００、特に好ましくは２０〜１００００、例えば３０〜１０００である容器であると理解される。その際、反応管の長さとは、マイクロ波照射が行われる、反応管の区間であると理解される。反応管中に、バッフルおよび／または他の混合要素を組み込んでもよい。
本発明による方法に特に適したＥ０１空洞共振器は好ましくは、使用されるマイクロ波放射線の波長の少なくとも半分に相当する直径を有する。好ましくは、空洞共振器の直径は、使用されるマイクロ波放射線の波長の半分の１．０〜１０倍、特に好ましくは１．１〜５倍、とりわけ２．１〜２．６倍である。好ましくは、Ｅ０１空洞共振器は円形の断面を有し、これは、Ｅ０１丸形中空導波管とも称される。特に好ましくは、Ｅ０１空洞共振器は、筒形、特に円筒形を有する。
反応管は通常、入口に計量ポンプおよび圧力計を、かつ出口に圧力維持装置および熱交換器を備えている。これによって、非常に広い圧力範囲および温度範囲での反応が可能となる。
エステル、アミンおよび場合によっては触媒および／または溶媒からなる反応混合物の製造は、連続的、断続的、またはセミバッチ式プロセスで実施することができる。したがって反応混合物を、先行する（セミ）バッチ式プロセスで、例えば、撹拌容器中で製造することができる。好ましい一実施形態では、反応物のアミンおよびカルボン酸エステルを、両方とも互いに独立に場合によっては溶媒で希釈し、反応管に入れる直前になって初めて混合する。例えば、とりわけ互いに無制限に混合可能ではない反応物を使用する場合、アミンとエステルの混合を混合区域で行い、そこから、反応混合物を反応管へ搬送するのが有効である。さらに好ましくは、本発明による方法に、反応物を液体の形態で供給する。このために、より高融点および／またはより高粘性の反応物は、例えば溶融状態で、かつ／または溶媒を加えて例えば溶液、分散液もしくはエマルションとして使用することができる。使用する場合、触媒は、反応物の１種または反応物混合物に、反応管の入口より前で加えることができる。好ましくは、触媒は液体の形態で、例えば反応物の１つ中または反応条件下で不活性な溶媒中の溶液として使用する。本発明による方法によれば、不均一系も転換することができるが、この場合、単に、反応物質を搬送するための対応する工業設備が必要となるだけである。
反応混合物は、反応管中に、内部導体管を貫通する端部においても、また反対側の端部においても供給することができる。したがって、反応混合物は、マイクロ波の伝播方向と平行に、または逆平行にマイクロ波アプリケータを貫通することができる。
管断面、照射ゾーンの長さ（これは、反応物質がマイクロ波放射にさらされる反応管の区間であると理解される）、流速、空洞共振器の幾何形状、および入射されるマイクロ波出力を変えることによって、最大反応温度に可能な限り迅速に到達し、最大温度での滞留時間を短時間にとどめて、副反応または後続の反応の発生が可能な限り少なくなるように、好ましくは反応条件を調整する。反応を完了するために、場合によっては中間冷却の後に、反応物質を複数回、反応管中を貫流させることができる。しばしば、反応生成物を、反応管から出た直後に、例えば、ジャケット冷却または減圧によって冷却することが有効である。よりゆっくりと進行する反応ではしばしば、反応管から出た後の反応生成物をなお一定時間、反応温度に保持することが有効である。
好ましくは、マイクロ波照射による温度上昇を例えば、マイクロ波強度、流速の調節によって、かつ／または例えば窒素流による反応管の冷却によって、最大５００℃までに制限する。特に、１２０〜最大４００℃、とりわけ１３５〜最大３５０℃、特に１５５〜最大３００℃の温度で、例えば１８０〜２７０℃の温度で反応を実施することが有効である。
マイクロ波照射の継続時間は、例えば反応管の幾何形状、入射されるマイクロ波エネルギー、特定の反応および所望の転換率などの様々な因子に左右される。通常、マイクロ波照射は、３０分未満、好ましくは０．０１秒〜１５分、より好ましくは０．１秒〜１０分、とりわけ１秒〜５分、例えば５秒〜２分の時間にわたって行う。その際、空洞共振器を出るときに反応物質が所望の最大温度を有するように、マイクロ波放射の強度（出力）を調整する。好ましい一実施形態では、反応生成物を、マイクロ波照射の終了直後に可能な限り迅速に、１２０℃未満、好ましくは１００℃未満、特に６０℃未満の温度に冷却する。さらなる好ましい一実施形態では、存在する場合には、触媒を、反応管から出た直後に中和する。
好ましくは、反応を大気圧〜５００バール、より好ましくは１．５バール〜１５０バール、とりわけ３バール〜１００バール、特に５バール〜１００バール、例えば１０バール〜５０バールの圧力で行う。高圧下での操作が特に有効であるが、その際、反応物、生成物、場合によっては存在する溶媒の沸点（標準圧力で）より上で、かつ／または反応中に生じるアルコールの沸点より上で操作する。特に好ましくは、反応混合物がマイクロ波照射中、液体状態にとどまり、沸騰しないような高い圧力に調整する。
副反応を回避し、かつ可能な限り純粋な生成物を製造するために、反応物および生成物を、例えば窒素、アルゴンまたはヘリウムなどの不活性保護ガスの存在下で取り扱うことが有効である。
例えば、反応媒体の粘度を低下させ、かつ／または不均一系である場合には、反応混合物を流動化するために、溶媒の存在下で操作するのが有効であることが判明している。このために、原理的には、使用される反応条件下で不活性であり、反応物または生じた生成物と反応しない、全ての溶媒を使用することができる。適切な溶媒を選択する際の重要な要因は、その極性であり、これは一方では溶解特性を、他方ではマイクロ波放射との相互作用の規模を決定する。適切な溶媒を選択する際の特に重要な要因は、その誘電損ε’’である。誘電損ε’’は、物質とマイクロ波放射線とが相互作用した場合に熱に変換されるマイクロ波放射の割合を示している。最後の値は、本発明による方法を実施するための溶媒の適合性にとって特に重要な判断基準であることが判明している。
最小のマイクロ波吸収を示し、したがって、反応系の加熱に僅かにしか寄与しない溶媒中で操作するのが特に有用である。本発明による方法にとって好ましい溶媒は、室温および２４５０ＭＨｚで測定して１０未満、好ましくは１未満、例えば０．５未満の誘電損ε’’を有する。種々の溶媒の誘電損についての概観は例えば、「Microwave Synthesis」、B. L. Hayes著、CEM Publishing 2002（非特許文献６）に見られる。本発明による方法に適しているのはとりわけ、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはアセトンなどの１０未満のε’’値を有する溶媒、とりわけ１未満のε’’値を有する溶媒である。１未満のε’’値を有する特に好ましい溶媒の例は、例えばトルエン、キシレン、エチルベンゼン、テトラリン、ヘキサン、シクロヘキサン、デカン、ペンタデカン、デカリンなどの芳香族および／または脂肪族炭化水素、ならびにベンジン留分、灯油、ソルベントナフサ、Ｓｈｅｌｌｓｏｌ（登録商標）ＡＢ、Ｓｏｌｖｅｓｓｏ（登録商標）１５０、Ｓｏｌｖｅｓｓｏ（登録商標）２００、Ｅｘｘｓｏｌ（登録商標）、Ｉｓｏｐａｒ（登録商標）およびＳｈｅｌｌｓｏｌ（登録商標）タイプなどの市販の炭化水素混合物である。好ましくは１０未満、特には１未満のε’’値を有する溶媒混合物は、本発明による方法を実施するのに同様に好ましい。
さらなる好ましい一実施形態では、本発明による方法を、例えば５以上のより高いε’’値、とりわけ１０以上のε’’値を有する溶媒中で実施する。それ自体で、即ち、溶媒および／または希釈剤が存在しないと、非常に低いマイクロ波吸収しか示さない反応混合物を反応させる場合にはとりわけ、この実施形態が有効である。例えば、１０未満、好ましくは１未満の誘電損ε’’を有する反応混合物の場合にとりわけ、この実施形態は有効である。しかしながら、溶媒添加によってしばしば観察される反応混合物の加熱の促進には、最大温度を維持するための対策が必要である。
溶媒の存在下で操作する場合、反応混合物中のその割合は好ましくは、２〜９５重量％、特に５〜９０重量％、とりわけ１０〜７５重量％、例えば３０〜６０重量％である。特に好ましくは、反応を無溶媒で実施する。
さらなる好ましい一実施形態では、反応混合物に不溶性で、高いマイクロ波吸収性を有する物質を、反応混合物に加える。これらは、反応混合物の著しい局所的な加熱をもたらし、その結果、反応をさらに促進する。そのような適切な集熱体（Ｗａｅｒｍｅｓａｍｍｌｅｒ）は例えば、グラファイトである。
約１ｃｍ〜１ｍの波長および約３００ＭＨｚ〜３０ＧＨｚの周波数を有する電磁線をマイクロ波と称する。この周波数範囲が原理的に、本発明による方法に適している。好ましくは本発明による方法では、工業的、科学的、医学的、家庭用または類似の用途のために認められている周波数を有する、例えば、９１５ＭＨｚ、２．４５ＧＨｚ、５．８ＧＨｚまたは２４．１２ＧＨｚなどの周波数を有するマイクロ波放射を使用する。
本発明による方法を実施するために空洞共振器に入射されるマイクロ波出力はとりわけ、目標の反応温度に依存するが、反応管の幾何形状、したがって反応体積および必要な照射の継続時間にも依存する。入射されるマイクロ波出力は通常、２００Ｗ〜数１００ｋＷ、とりわけ５００Ｗ〜１００ｋＷ、例えば１ｋＷ〜７０ｋＷである。これは、１個または複数のマイクロ波発生器によって発生させることができる。
好ましい一実施形態では、耐圧性で化学薬品に不活性な管中で反応を実施するが、その際、場合によっては、反応物および生成物ならびに、存在する場合には溶媒が圧力蓄積をもたらすことがあり得る。反応の終了時に、減圧することによって易揮発性成分および場合によっては溶媒を揮発および分離除去するために、かつ／または反応生成物を冷却するために、この過剰圧力を利用することができる。副生成物として形成されるアルコールを、冷却および／または減圧の後に、慣用の方法、例えば相分離、蒸留、ストリッピング、フラッシュおよび／または吸収によって、分離することができる。しばしば、アルコールは生成物中に残留することもあり得る。
特に高い転換率を達成するために、多くの場合、得られた反応生成物を、場合によっては、生成物および／または副生成物を排出した後に再び、マイクロ波照射に掛けることが有効であるが、その際に、場合によっては、消費されたまたは不足している反応物の分だけ、使用される反応物の割合を補充することができる。
通常、本発明による方法によって製造されるアミドは、さらなる使用に十分な純度で生じる。しかし、特殊な要求のために、通常の精製法、例えば蒸留、再結晶化、濾過またはクロマトグラフィー法に従って、さらに精製することもできる。
本発明による方法の利点は、長軸がモノモードマイクロ波アプリケータのマイクロ波伝播方向にあり、とりわけ例えば同軸遷移を伴うＥ０１空洞共振器内部に存在する反応管内で、対称マイクロ波場の中心で反応物質が非常に均等に照射されることにある。本発明による反応器設計により、非常に高い圧力および／または温度でも反応を実施することが可能となる。温度上昇および／または圧力上昇によって、公知のマイクロ波反応器と比べても転換率および収率の明らかな上昇が観察され、その際、不所望な副反応および／または着色が生じることもない。その際、意外なことには、空洞共振器に入射されるマイクロ波エネルギーを利用する際に非常に高い効率が達成され、これは通常、入射されるマイクロ波出力の５０％超、しばしば８０％超、一部では９０％超、特殊な場合には９５％超、例えば９８％超であり、したがって、慣用の製法と比べて、また従来技術のマイクロ波法と比べても経済的かつ生態学的な利点を示す。
加えて、本発明による方法によって、制御された信頼でき再現可能な反応の実施が可能となる。反応管中の反応物質は、マイクロ波の伝播方向に対して平行に移動するので、例えば波頂および節点におけるマイクロ波場の強度変化によって局所的な過熱をもたらす制御不可能な場の分布による公知の過熱現象は、反応物質の流動によって解消される。前記の利点によって、例えば１０ｋＷ超、または１００ｋＷ超の高いマイクロ波出力で操作することも可能となり、したがって、空洞共振器中での短時間のみの滞留時間とあいまって、１つのプラントで１年当たり１００トン以上の大量の生産量を達成することが可能となる。
その際、連続的に通過する流管中で、マイクロ波場での反応物質の滞留時間が非常に短いにも関わらず、過少に使用される成分に対して一般に８０％超、多くの場合に９０％超、例えば９５％超の転換率で、非常に十分なアミド化が生じ、その際、特記すべき量の副生成物が形成されないことは意外であった。さらに意外だったことに、これらの反応条件下で、アミノ分解の際に生じたアルコールを分離することなく、前記の高い転換率を達成することができる。これらの反応混合物の対応する反応を、同じ寸法の流管中、熱ジャケット加熱下で行うと、適切な反応温度を達成するために、極めて高い壁体温度が必要であり、これは、着色した化学種の形成はもたらすが、同じ時間内で、僅かなアミド形成しかもたらさない。
したがって、本発明による方法によって、非常に迅速で、エネルギーを節減する安価なカルボン酸アミドの製造が、高収率および高純度で工業的大規模量で可能となる。この方法では、アルコールの他には、重大な量の副生成物は生じない。そのような迅速で選択的な反応は、従来の方法によっては達成することができず、かつ単に高温に加熱するだけでは期待できなかった。
例
マイクロ波照射下での反応混合物の反応を、筒形空洞共振器（６０×１０ｃｍ）内に軸対称に存在するセラミック管（６０×１ｃｍ）中で行った。空洞共振器の一方の端部で、セラミック管は、結合アンテナとして機能する内部導体管の空洞を通り抜けて延びていた。マグネトロンによって生じさせた周波数２．４５ＧＨｚのマイクロ波場を結合アンテナによって、空洞共振器内に結合し（Ｅ０１空洞アプリケータ；モノモード）、そこで定常波が生じた。
実験期間にわたってそれぞれ、照射ゾーンの端部で反応物質の所望の温度が一定に保持されるようにマイクロ波出力を調整した。したがって、実験の記載で述べられているマイクロ波出力は、入射されたマイクロ波出力の時間的な平均値を表している。反応混合物の温度測定は、反応ゾーン（絶縁ステンレス鋼毛細管、直径１ｃｍ、約１５ｃｍ区間）を出た直後にＰｔ１００温度センサによって行った。反応混合物によって直接吸収されなかったマイクロ波エネルギーは、結合アンテナとは反対側の、空洞共振器の端面で反射され、反応混合物によって復路でも吸収されずに、マグネトロンの方向に反射されたマイクロ波エネルギーはプリズム系（サーキュレータ）によって、水を入れた容器内に導かれた。入射されたエネルギーと、この水負荷の加熱との差違から、反応物質中に導入されたマイクロ波エネルギーを算出した。
高圧ポンプおよび適切な減圧弁によって、反応管中の反応混合物を、全ての反応物および生成物または縮合生成物を常に液体の状態にしておくのに十分な作業圧力にした。エステルおよびアミンを含有する反応混合物を一定の流量で、反応管中を通して圧送し、流速を変更することによって照射帯域における滞留時間を調節した。
生成物の分析は１Ｈ−ＮＭＲ分光法によって、５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３中で行った。
例１
Ｎ’，Ｎ’−ジエチル−ｍ−トルイル酸アミドの製造
ガス送込管、攪拌機、内部温度計および均圧管を備えた１０ｌのＢｕｅｃｈｉ撹拌オートクレーブに、ｍ−トルイル酸ブチルエステル２．４ｋｇ（１２．５ｍｏｌ）を初めに投入し、ジエチルアミン３．６６ｋｇ（５０ｍｏｌ）および触媒としてナトリウムエチラート１００ｇを徐々に加え、撹拌下で均一化した。
こうして得られた反応混合物を３５バールの作業圧力下に５ｌ／時で連続的に、反応管を通して圧送し、２．８ｋＷのマイクロ波出力を当てると、そのうちの９０％が反応物質によって吸収された。照射ゾーンにおける反応混合物の滞留時間は、約３４秒であった。反応管の端部で、反応混合物は３０５℃の温度を有した。反応器を出た直後に、反応混合物を室温に冷却した。
転換率は理論値の７６％に達した。反応生成物は淡黄色がかっていた。生じたアルコールおよび過剰か、または未転換の反応物を蒸留によって分離除去した後に、真空蒸留によって、ｍ−トルイル酸ジエチルアミド１．８ｋｇが９８％の純度で得られた。
例２
Ｎ−（３−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピル−ｍ−トルイル酸アミドの製造
ガス送込管、攪拌機、内部温度計および均圧管を備えた１０ｌのＢｕｅｃｈｉ撹拌オートクレーブに、ｍ−トルイル酸ブチルエステル２．３ｋｇ（１２ｍｏｌ）を初めに投入した。これに、ジメチルアミノプロピルアミン３．７ｋｇ（３６ｍｏｌ）および触媒としてナトリウムメチラート１００ｇを徐々に加え、撹拌下で均一化した。
こうして得られた反応混合物を２５バールの作業圧力下に３．８ｌ／時で連続的に、反応管を通して圧送し、２．３５ｋＷのマイクロ波出力を当てると、そのうちの９４％が反応物質によって吸収された。照射ゾーンにおける反応混合物の滞留時間は、約４５秒であった。反応管の端部で、反応混合物は２８５℃の温度を有した。反応器を出た直後に、反応混合物を強力熱交換器によって室温に冷却した。
転換率は理論値の８２％に達した。反応生成物は黄色っぽく、鉄の含有量は５ｐｐｍ未満であった。生じたブタノールおよび過剰か、または未転換の反応物を蒸留によって分離除去した後に、真空蒸留によって、Ｎ−（３−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピル−ｍ−トルイル酸アミド２．１ｋｇが９８％の純度で得られた。
例３
ニコチン酸−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミドの製造
ガス送込管、攪拌機、内部温度計および均圧管を備えた１０ｌのＢｕｅｃｈｉ撹拌オートクレーブに、ニコチン酸メチルエステル１．７２ｋｇ（１２．５ｍｏｌ）を初めに投入した。これに、ジエチルアミン３．６８ｋｇ（５０ｍｏｌ）および触媒としてカリウム−ｔｅｒｔ．−ブタノラート１００ｇを徐々に加え、撹拌下で均一化した。
こうして得られた反応混合物を３０バールの作業圧力下に４ｌ／時で連続的に、反応管を通して圧送し、２．８ｋＷのマイクロ波出力を当てると、そのうちの９１％が反応物質によって吸収された。照射ゾーンにおける反応混合物の滞留時間は、約４２秒であった。反応管の端部で、反応混合物は２８５℃の温度を有した。反応器を出た直後に、反応混合物を強力熱交換器によって室温に冷却した。
転換率は理論値の８５％に達した。反応生成物は淡黄色がかっていて、鉄の含有量は５ｐｐｍ未満あった。生じたメタノールおよび過剰か、または未転換の反応物を蒸留によって分離除去した後に、真空蒸留によって、ニコチン酸−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミド１．８５ｋｇが９８％の純度で得られた。
例４：フタル酸−Ｎ−ステアリルイミドの製造
ガス送込管、攪拌機、内部温度計および均圧管を備えた１０ｌのＢｕｅｃｈｉ撹拌オートクレーブに、Ｓｏｌｖｅｓｓｏ（登録商標）１５０を３リットルおよびフタル酸ジメチルエステル２．３ｋｇ（１２ｍｏｌ）を初めに投入した。この混合物に、５０〜６０℃で、溶融したステアリルアミン２．５６ｋｇ（１０ｍｏｌ）および触媒としてのナトリウムメトキシド１００ｇを徐々に加え、撹拌下で均一化した。
こうして得られた反応混合物を３５バールの作業圧力下に４．５ｌ／時で連続的に、反応管を通して圧送し、３．４ｋＷのマイクロ波出力を当てると、そのうちの８８％が反応物質によって吸収された。照射帯域での反応混合物の滞留時間は、約３７秒であった。反応管の端部で、反応混合物は２６５℃の温度を有した。反応器を出た直後に、強力熱交換器を用いて、反応混合物を室温に冷却した。
転換率は理論値の９５％に達した。反応生成物は淡黄色がっかており；鉄含有率は＜５ｐｐｍであった。溶媒および生じたメタノールを蒸留によって除去し、触媒が中和されるまで粗製生成物を希酢酸および水で洗浄し、未転換の反応物を除去した後に、フタル酸−Ｎ−ステアリルイミド３．５ｋｇが純度９７％で得られた。

Claims (16)

  1. 芳香族カルボン酸のアミドを連続的に製造する方法であって、少なくとも１種の式（Ｉ）のカルボン酸エステルを
    Ｒ３−ＣＯＯＲ４ （Ｉ）
    ［式中、
    Ｒ３は、５〜１００個の炭素原子を有する、非置換もしくは置換された芳香族炭化水素基を表し、
    ここで、Ｒ ３ が、（４ｎ＋２）π電子（ただし、ｎは、１、２、３、４または５に等しい）を有し、
    かつ、置換された芳香族炭化水素基は、エステル基−ＣＯＯＲ ４ 、１〜１２個の炭素原子を有するアルキル基、アルケニル基ならびにヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、ポリ（アルコキシ）基、アミド基、シアノ基、ニトリル基および／またはニトロ基により置換され、
    Ｒ４は、非置換もしくは置換された脂肪族基であり、脂肪族基はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチルおよびｔｅｒｔ．−ブチル、ｎ−ヘキシル、シクロヘキシル、ｎ−オクチル、ｎ−デシル、ｎ−ドデシル、トリデシル、イソトリデシル、テトラデシル、ヘキサデシル、オクタデシルおよびメチルフェニルから選択され、
    置換された脂肪族基は１〜６個のヒドロキシル基により置換され］、
    少なくとも１種の式（ＩＩ）のアミンと
    ＨＮＲ１Ｒ２ （ＩＩ）
    ［式中、
    Ｒ１およびＲ２は互いに独立に、水素、
    または
    １〜２４個のＣ原子を有する、非置換もしくは置換された脂肪族基を表し、ここで、置換された脂肪族基は、ヒドロキシ基、Ｃ １ 〜Ｃ ５ −アルコキシ基、アルコキシアルキル基、シアノ基、ニトリル基、ニトロ基および／またはＣ ５ 〜Ｃ ２０ −アリール基で置換されており、
    または、
    Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４員以上の環員を有する環を形成することができ、当該環が、モルホリニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、イミダゾリル基およびアゼパニル基から選択され、
    または、
    Ｒ １ および／またはＲ ２ が互いに独立に、式（ＶＩ）の基
    −［Ｒ ９ −Ｎ（Ｒ １０ ）］ ｍ −（Ｒ １０ ） （ＶＩ）
    ［式中、
    Ｒ ９ は、２〜６個のＣ原子を有するアルキレン基またはその混合物を表し、
    Ｒ １０ はそれぞれ互いに独立に、水素、２４個までのＣ原子を有するアルキル基またはヒドロキシアルキル基、ポリオキシアルキレン基−（Ｒ ７ −Ｏ） ｐ −Ｒ ８ またはポリイミノアルキレン基−［Ｒ ９ −Ｎ（Ｒ １０ ）］ ｑ −（Ｒ １０ ）を表し、
    Ｒ ７ は、２〜６個のＣ原子を有するアルキレン基またはその混合物を表し、
    Ｒ ８ は、水素、１〜２４個のＣ原子を有する炭化水素基または式−Ｒ ７ −ＮＲ １１ Ｒ １２ の基を表し、
    Ｒ １１ 、Ｒ １２ は互いに独立に、１〜２４個のＣ原子を有する脂肪族基、５〜１２員の環員を有するアリール基またはヘテロアリール基、１〜５０個のポリ（オキシアルキレン）単位を有するポリ（オキシアルキレン）基（ここで、ポリ（オキシアルキレン）単位は２〜６個のＣ原子を有するアルキレンオキシド単位に由来する）を表すか、またはＲ １１ およびＲ １２ は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４、５、６員以上の環員を有する環を形成していて、ｑおよびｐは互いに独立に１〜５０を表し、
    ｍは、１〜２０の数である］
    マイクロ波照射下、導波管を介してマイクロ波発生器に接続している中空導波管内部に存在する十分にマイクロ波透過性の反応管中で、マイクロ波による反応混合物の照射を行い、長軸がモノモードマイクロ波アプリケータのマイクロ波伝播方向にある反応管中で５バール〜１００バールの圧力下で反応させて、
    かつ、照射ゾーンの端部で反応物質の所望の温度が一定に保持されるようにマイクロ波出力を調整し、前記反応物質を前記マイクロ波照射によって、１３５〜３５０℃の温度に加熱する、カルボン酸アミドにする方法。
  2. 前記マイクロ波アプリケータが空洞共振器として構成されている、請求項１に記載の方法。
  3. 前記マイクロ波アプリケータが、反射型の空洞共振器として構成されている、請求項１または２に記載の方法。
  4. 前記反応管が、前記中空導波管の中心対称軸と軸方向に並んでいる、請求項１〜３のいずれか一つに記載の方法。
  5. 反応混合物の照射を、マイクロ波の同軸遷移を伴う空洞共振器内で行う、請求項１〜４のいずれか一つに記載の方法。
  6. 前記空洞共振器をＥ０１ｎモード（ここで、ｎは１〜２００の整数である）で動作させる、請求項２〜５のいずれか一つに記載の方法。
  7. 前記空洞共振器内で、定常波が形成される、請求項２〜６のいずれか一つに記載の方法。
  8. 前記反応物質を前記マイクロ波照射によって、２６５℃〜３０５℃の温度に加熱する、請求項１〜７のいずれか一つに記載の方法。
  9. 前記マイクロ波照射を大気圧より高い圧力で行う、請求項１〜８のいずれか一つに記載の方法。
  10. Ｒ ３ が、ベンゼン、ナフタレン、フェナントレン、フラン、ピリジン、ピロール、チオフェンおよびチアゾールから選択される非置換もしくは置換された芳香族炭化水素基を表す、請求項１〜９のいずれか一つに記載の方法。
  11. 式（Ｉ）の化合物が、芳香族カルボン酸と１〜４個のＣ原子を有するモノアルコールとのエステルである、請求項１〜１０のいずれか一つに記載の方法。
  12. Ｒ１および／またはＲ２が互いに独立に、非置換もしくは置換された、２〜２４個のＣ原子を有する脂肪族基である、請求項１〜１１のいずれか一つに記載の方法。
  13. Ｒ１および／またはＲ２が互いに独立に、非置換もしくは置換されたＣ６〜Ｃ１２−アリール基、または５〜１２員の環員を有する、非置換もしくは置換されたヘテロ芳香族基を表す、請求項１〜１１のいずれか一つに記載の方法。
  14. 前記式（ＩＩ）のアミンが第一級アミンである、請求項１〜１３のいずれか一つに記載の方法。
  15. 前記式（ＩＩ）のアミンが第二級アミンである、請求項１〜１３のいずれか一つに記載の方法。
  16. 芳香族カルボン酸のアミドがＮ，Ｎ−ジメチルベンズアミド、Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミド、Ｎ，Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンズアミド、Ｎ−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルアミノ）プロピルベンズアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルニコチン酸アミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルトルイル酸アミドおよびＮ−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルアミノ）プロピルトルイル酸アミドならびにこれらの混合物から選択される、請求項１〜１５のいずれか一つに記載の方法。
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