JP5728576B2 - 新規なフサリセチン化合物およびその用途 - Google Patents
新規なフサリセチン化合物およびその用途 Download PDFInfo
- Publication number
- JP5728576B2 JP5728576B2 JP2013520651A JP2013520651A JP5728576B2 JP 5728576 B2 JP5728576 B2 JP 5728576B2 JP 2013520651 A JP2013520651 A JP 2013520651A JP 2013520651 A JP2013520651 A JP 2013520651A JP 5728576 B2 JP5728576 B2 JP 5728576B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound
- cancer
- present
- fusaricetin
- fusarium
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 92
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 53
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 53
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 30
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 24
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 23
- 241001149959 Fusarium sp. Species 0.000 claims description 17
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 16
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 16
- 235000013402 health food Nutrition 0.000 claims description 15
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 13
- -1 fusarisetin A compound Chemical class 0.000 claims description 12
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 claims description 10
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 claims description 10
- 208000025113 myeloid leukemia Diseases 0.000 claims description 9
- UZVYFDUZOXCUAP-OZSUPTBDSA-N fusarisetin A Natural products C[C@H]1CC[C@H]2[C@H](C1)C=C[C@H]3[C@@H]2C(=O)[C@@]45[C@@H]3[C@@H](C)O[C@]4(O)[C@@H](CO)N(C)C5=O UZVYFDUZOXCUAP-OZSUPTBDSA-N 0.000 claims description 7
- UZVYFDUZOXCUAP-XUBZIESDSA-N fusarisetin B Natural products C[C@H]1CC[C@H]2[C@H](C1)C=C[C@H]3[C@@H]2C(=O)[C@@]45[C@@H]3[C@H](C)O[C@]4(O)[C@@H](CO)N(C)C5=O UZVYFDUZOXCUAP-XUBZIESDSA-N 0.000 claims description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 7
- 238000012258 culturing Methods 0.000 claims description 6
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 4
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 3
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 87
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 34
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 25
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 19
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 19
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 17
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 description 15
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 14
- UHPMCKVQTMMPCG-UHFFFAOYSA-N 5,8-dihydroxy-2-methoxy-6-methyl-7-(2-oxopropyl)naphthalene-1,4-dione Chemical compound CC1=C(CC(C)=O)C(O)=C2C(=O)C(OC)=CC(=O)C2=C1O UHPMCKVQTMMPCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 241000223218 Fusarium Species 0.000 description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 11
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 11
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 10
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 9
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 9
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 9
- 239000002689 soil Substances 0.000 description 8
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 7
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 7
- IIZSEOKGOHTBLK-BYAYHNKYSA-N (1R,2R,3R,5S,6R,9S,11R,12S,15S,17R)-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)-3,7,11,15-tetramethyl-4-oxa-7-azapentacyclo[9.8.0.02,9.05,9.012,17]nonadec-18-ene-8,10-dione Chemical compound C([C@@H]1C=C2)[C@@H](C)CC[C@@H]1[C@](C1=O)(C)[C@H]2[C@@H]2[C@@]31C(=O)N(C)[C@H](CO)[C@@]3(O)O[C@@H]2C IIZSEOKGOHTBLK-BYAYHNKYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 6
- 238000005016 nuclear Overhauser enhanced spectroscopy Methods 0.000 description 6
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 235000013361 beverage Nutrition 0.000 description 5
- 229930192570 fusarisetin Natural products 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 5
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 5
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 5
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 5
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000018233 Fibroblast Growth Factor Human genes 0.000 description 4
- 108050007372 Fibroblast Growth Factor Proteins 0.000 description 4
- 102100024025 Heparanase Human genes 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical group OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000012300 Sequence Analysis Methods 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical group OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-WFGJKAKNSA-N acetone d6 Chemical compound [2H]C([2H])([2H])C(=O)C([2H])([2H])[2H] CSCPPACGZOOCGX-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 4
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 4
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 4
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 4
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 4
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 4
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 4
- 229940126864 fibroblast growth factor Drugs 0.000 description 4
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 4
- 108010037536 heparanase Proteins 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 238000002114 high-resolution electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- 102000006495 integrins Human genes 0.000 description 4
- 108010044426 integrins Proteins 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001208371 Fusarium incarnatum Species 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 230000009702 cancer cell proliferation Effects 0.000 description 3
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 3
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 3
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 3
- 230000036541 health Effects 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 3
- 208000037819 metastatic cancer Diseases 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 3
- 238000001771 vacuum deposition Methods 0.000 description 3
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 description 3
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 2
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 2
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 2
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 2
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 2
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 2
- 241000223221 Fusarium oxysporum Species 0.000 description 2
- 101000573199 Homo sapiens Protein PML Proteins 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical group Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- 102000005741 Metalloproteases Human genes 0.000 description 2
- 108010006035 Metalloproteases Proteins 0.000 description 2
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 description 2
- DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N Nicotinamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CN=C1 DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N Zinc monoxide Chemical compound [Zn]=O XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 2
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 2
- 235000014121 butter Nutrition 0.000 description 2
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000001460 carbon-13 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 238000005100 correlation spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 2
- 235000015872 dietary supplement Nutrition 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 238000000132 electrospray ionisation Methods 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N folic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 2
- 235000015203 fruit juice Nutrition 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 238000003919 heteronuclear multiple bond coherence Methods 0.000 description 2
- 102000054896 human PML Human genes 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical group I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 229940041476 lactose 100 mg Drugs 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N methyl benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1 QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 2
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000006201 parenteral dosage form Substances 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000010287 polarization Effects 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960003975 potassium Drugs 0.000 description 2
- 239000001965 potato dextrose agar Substances 0.000 description 2
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 2
- 239000013587 production medium Substances 0.000 description 2
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 238000011218 seed culture Methods 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N silver(1+) nitrate Chemical compound [Ag+].[O-]N(=O)=O SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VWDWKYIASSYTQR-UHFFFAOYSA-N sodium nitrate Chemical compound [Na+].[O-][N+]([O-])=O VWDWKYIASSYTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GGCZERPQGJTIQP-UHFFFAOYSA-N sodium;9,10-dioxoanthracene-2-sulfonic acid Chemical compound [Na+].C1=CC=C2C(=O)C3=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C3C(=O)C2=C1 GGCZERPQGJTIQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- XOAAWQZATWQOTB-UHFFFAOYSA-N taurine Chemical compound NCCS(O)(=O)=O XOAAWQZATWQOTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020004463 18S ribosomal RNA Proteins 0.000 description 1
- HCSBTDBGTNZOAB-UHFFFAOYSA-N 2,3-dinitrobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1[N+]([O-])=O HCSBTDBGTNZOAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 2-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC=CC=C1S([O-])(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical group NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHBMMWSBFZVSSR-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxybutyric acid Chemical compound CC(O)CC(O)=O WHBMMWSBFZVSSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 description 1
- OBKXEAXTFZPCHS-UHFFFAOYSA-N 4-phenylbutyric acid Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=CC=C1 OBKXEAXTFZPCHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000186361 Actinobacteria <class> Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 0 CC1(C(C(*)O)[C@]2*=CC)C(N(*)*(C*)C*)=*=C1C2(C1CCC(*)CC1)*=* Chemical compound CC1(C(C(*)O)[C@]2*=CC)C(N(*)*(C*)C*)=*=C1C2(C1CCC(*)CC1)*=* 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 description 1
- 244000131522 Citrus pyriformis Species 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- AUNGANRZJHBGPY-UHFFFAOYSA-N D-Lyxoflavin Natural products OCC(O)C(O)C(O)CN1C=2C=C(C)C(C)=CC=2N=C2C1=NC(=O)NC2=O AUNGANRZJHBGPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N D-erythro-ascorbic acid Natural products OCC1OC(=O)C(O)=C1O ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 239000004386 Erythritol Substances 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N Erythritol Natural products OCC(O)C(O)CO UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019733 Fish meal Nutrition 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M Glycolate Chemical compound OCC([O-])=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000005913 Maltodextrin Substances 0.000 description 1
- 229920002774 Maltodextrin Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- 102000002274 Matrix Metalloproteinases Human genes 0.000 description 1
- 108010000684 Matrix Metalloproteinases Proteins 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N N-Pteroyl-L-glutaminsaeure Natural products C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-N-methylprop-2-en-1-amine Chemical compound CN(CCC1=CNC2=C1C=CC=C2)CC=C GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical group O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-N Nitrous acid Chemical group ON=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- 229920002230 Pectic acid Polymers 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- AUNGANRZJHBGPY-SCRDCRAPSA-N Riboflavin Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)CN1C=2C=C(C)C(C)=CC=2N=C2C1=NC(=O)NC2=O AUNGANRZJHBGPY-SCRDCRAPSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019764 Soybean Meal Nutrition 0.000 description 1
- 244000228451 Stevia rebaudiana Species 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N Sulfurous acid Chemical compound OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000299461 Theobroma cacao Species 0.000 description 1
- 235000005764 Theobroma cacao ssp. cacao Nutrition 0.000 description 1
- 235000005767 Theobroma cacao ssp. sphaerocarpum Nutrition 0.000 description 1
- 235000021307 Triticum Nutrition 0.000 description 1
- 244000098338 Triticum aestivum Species 0.000 description 1
- 229930003451 Vitamin B1 Natural products 0.000 description 1
- 229930003779 Vitamin B12 Natural products 0.000 description 1
- 229930003471 Vitamin B2 Natural products 0.000 description 1
- 229930003268 Vitamin C Natural products 0.000 description 1
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 1
- ZZXDRXVIRVJQBT-UHFFFAOYSA-M Xylenesulfonate Chemical compound CC1=CC=CC(S([O-])(=O)=O)=C1C ZZXDRXVIRVJQBT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N acetic acid phenyl ester Natural products CC(=O)OC1=CC=CC=C1 IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YTIVTFGABIZHHX-UHFFFAOYSA-L acetylenedicarboxylate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C#CC([O-])=O YTIVTFGABIZHHX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N ammonium sulfate Chemical compound N.N.OS(O)(=O)=O BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052921 ammonium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011130 ammonium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000010775 animal oil Substances 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 159000000032 aromatic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 1
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 1
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 1
- 239000000022 bacteriostatic agent Substances 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 230000001851 biosynthetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001815 biotherapy Methods 0.000 description 1
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 1
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 239000007975 buffered saline Substances 0.000 description 1
- 235000001046 cacaotero Nutrition 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- FAPWYRCQGJNNSJ-UBKPKTQASA-L calcium D-pantothenic acid Chemical compound [Ca+2].OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC([O-])=O.OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC([O-])=O FAPWYRCQGJNNSJ-UBKPKTQASA-L 0.000 description 1
- 229940037769 calcium carbonate 100 mg Drugs 0.000 description 1
- 229960002079 calcium pantothenate Drugs 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000005907 cancer growth Effects 0.000 description 1
- 229940041514 candida albicans extract Drugs 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 description 1
- 235000014171 carbonated beverage Nutrition 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- JOYKCMAPFCSKNO-UHFFFAOYSA-N chloro benzenesulfonate Chemical compound ClOS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 JOYKCMAPFCSKNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVSASDOGYIBWTA-UHFFFAOYSA-N chloro benzoate Chemical compound ClOC(=O)C1=CC=CC=C1 KVSASDOGYIBWTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940069647 citric acid 1000 mg Drugs 0.000 description 1
- 239000010941 cobalt Substances 0.000 description 1
- 229910017052 cobalt Inorganic materials 0.000 description 1
- GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N cobalt atom Chemical compound [Co] GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGVAZMGAQJOSFJ-WZHZPDAFSA-M cobalt(2+);[(2r,3s,4r,5s)-5-(5,6-dimethylbenzimidazol-1-yl)-4-hydroxy-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] [(2r)-1-[3-[(1r,2r,3r,4z,7s,9z,12s,13s,14z,17s,18s,19r)-2,13,18-tris(2-amino-2-oxoethyl)-7,12,17-tris(3-amino-3-oxopropyl)-3,5,8,8,13,15,18,19-octamethyl-2 Chemical compound [Co+2].N#[C-].[N-]([C@@H]1[C@H](CC(N)=O)[C@@]2(C)CCC(=O)NC[C@@H](C)OP(O)(=O)O[C@H]3[C@H]([C@H](O[C@@H]3CO)N3C4=CC(C)=C(C)C=C4N=C3)O)\C2=C(C)/C([C@H](C\2(C)C)CCC(N)=O)=N/C/2=C\C([C@H]([C@@]/2(CC(N)=O)C)CCC(N)=O)=N\C\2=C(C)/C2=N[C@]1(C)[C@@](C)(CC(N)=O)[C@@H]2CCC(N)=O AGVAZMGAQJOSFJ-WZHZPDAFSA-M 0.000 description 1
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000012136 culture method Methods 0.000 description 1
- 210000004748 cultured cell Anatomy 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-M decanoate Chemical compound CCCCCCCCCC([O-])=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N decanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M dihydrogenphosphate Chemical compound OP(O)([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 235000019414 erythritol Nutrition 0.000 description 1
- 229940009714 erythritol Drugs 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N erythritol Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)CO UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000011790 ferrous sulphate Substances 0.000 description 1
- 235000003891 ferrous sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004467 fishmeal Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 229960000304 folic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019152 folic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011724 folic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 229940050411 fumarate Drugs 0.000 description 1
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 235000013882 gravy Nutrition 0.000 description 1
- 229940116364 hard fat Drugs 0.000 description 1
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- SURQXAFEQWPFPV-UHFFFAOYSA-L iron(2+) sulfate heptahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.[Fe+2].[O-]S([O-])(=O)=O SURQXAFEQWPFPV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000359 iron(II) sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940035034 maltodextrin Drugs 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M mandelate Chemical compound [O-]C(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 108010082117 matrigel Proteins 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 125000005341 metaphosphate group Chemical group 0.000 description 1
- 208000011575 metastatic malignant neoplasm Diseases 0.000 description 1
- IZYBEMGNIUSSAX-UHFFFAOYSA-N methyl benzenecarboperoxoate Chemical compound COOC(=O)C1=CC=CC=C1 IZYBEMGNIUSSAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940095102 methyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 235000013379 molasses Nutrition 0.000 description 1
- 229940111688 monobasic potassium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 210000000066 myeloid cell Anatomy 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021096 natural sweeteners Nutrition 0.000 description 1
- 229960003966 nicotinamide Drugs 0.000 description 1
- 235000005152 nicotinamide Nutrition 0.000 description 1
- 239000011570 nicotinamide Substances 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M octanoate Chemical compound CCCCCCCC([O-])=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 1
- 150000002482 oligosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- LCLHHZYHLXDRQG-ZNKJPWOQSA-N pectic acid Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)O[C@H](C(O)=O)[C@@H]1OC1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC2[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O2)C(O)=O)O)[C@@H](C(O)=O)O1 LCLHHZYHLXDRQG-ZNKJPWOQSA-N 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- DYUMLJSJISTVPV-UHFFFAOYSA-N phenyl propanoate Chemical compound CCC(=O)OC1=CC=CC=C1 DYUMLJSJISTVPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940049953 phenylacetate Drugs 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950009215 phenylbutanoic acid Drugs 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000010318 polygalacturonic acid Substances 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 150000004804 polysaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 239000001508 potassium citrate Substances 0.000 description 1
- 229960002635 potassium citrate Drugs 0.000 description 1
- QEEAPRPFLLJWCF-UHFFFAOYSA-K potassium citrate (anhydrous) Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O QEEAPRPFLLJWCF-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000011082 potassium citrates Nutrition 0.000 description 1
- GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M potassium dihydrogen phosphate Chemical compound [K+].OP(O)([O-])=O GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- KCXFHTAICRTXLI-UHFFFAOYSA-N propane-1-sulfonic acid Chemical compound CCCS(O)(=O)=O KCXFHTAICRTXLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- HELXLJCILKEWJH-NCGAPWICSA-N rebaudioside A Chemical compound O([C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]([C@@H]1O[C@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)O[C@]12C(=C)C[C@@]3(C1)CC[C@@H]1[C@@](C)(CCC[C@]1([C@@H]3CC2)C)C(=O)O[C@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O HELXLJCILKEWJH-NCGAPWICSA-N 0.000 description 1
- 229960000342 retinol acetate Drugs 0.000 description 1
- QGNJRVVDBSJHIZ-QHLGVNSISA-N retinyl acetate Chemical compound CC(=O)OC\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C QGNJRVVDBSJHIZ-QHLGVNSISA-N 0.000 description 1
- 235000019173 retinyl acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011770 retinyl acetate Substances 0.000 description 1
- 229960002477 riboflavin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940116351 sebacate Drugs 0.000 description 1
- CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-L sebacate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCCCCCC([O-])=O CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001961 silver nitrate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000004317 sodium nitrate Substances 0.000 description 1
- 235000010344 sodium nitrate Nutrition 0.000 description 1
- VSIVTUIKYVGDCX-UHFFFAOYSA-M sodium;4-[2-(2-methoxy-4-nitrophenyl)-3-(4-nitrophenyl)tetrazol-2-ium-5-yl]benzene-1,3-disulfonate Chemical compound [Na+].COC1=CC([N+]([O-])=O)=CC=C1[N+]1=NC(C=2C(=CC(=CC=2)S([O-])(=O)=O)S([O-])(=O)=O)=NN1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 VSIVTUIKYVGDCX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 1
- 239000004455 soybean meal Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 239000012128 staining reagent Substances 0.000 description 1
- 238000011301 standard therapy Methods 0.000 description 1
- 238000012916 structural analysis Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-L suberate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCCCC([O-])=O TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 229960003080 taurine Drugs 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- KKEYFWRCBNTPAC-UHFFFAOYSA-L terephthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=C(C([O-])=O)C=C1 KKEYFWRCBNTPAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ISIJQEHRDSCQIU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2,7-diazaspiro[4.5]decane-7-carboxylate Chemical group C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CCCC11CNCC1 ISIJQEHRDSCQIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000892 thaumatin Substances 0.000 description 1
- 235000010436 thaumatin Nutrition 0.000 description 1
- 229960003495 thiamine Drugs 0.000 description 1
- DPJRMOMPQZCRJU-UHFFFAOYSA-M thiamine hydrochloride Chemical compound Cl.[Cl-].CC1=C(CCO)SC=[N+]1CC1=CN=C(C)N=C1N DPJRMOMPQZCRJU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 235000010374 vitamin B1 Nutrition 0.000 description 1
- 239000011691 vitamin B1 Substances 0.000 description 1
- 235000019163 vitamin B12 Nutrition 0.000 description 1
- 239000011715 vitamin B12 Substances 0.000 description 1
- 235000019164 vitamin B2 Nutrition 0.000 description 1
- 239000011716 vitamin B2 Substances 0.000 description 1
- 235000019154 vitamin C Nutrition 0.000 description 1
- 239000011718 vitamin C Substances 0.000 description 1
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 1
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 1
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 1
- 229940033203 vitamin b6 0.5 mg Drugs 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 229940071104 xylenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 239000012138 yeast extract Substances 0.000 description 1
- 239000011787 zinc oxide Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
- C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
- C07D491/048—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being five-membered
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
- A23L31/00—Edible extracts or preparations of fungi; Preparation or treatment thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
- A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
- A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
- A23L33/105—Plant extracts, their artificial duplicates or their derivatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
- A23L5/00—Preparation or treatment of foods or foodstuffs, in general; Food or foodstuffs obtained thereby; Materials therefor
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/407—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. ketorolac, physostigmine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
- A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
- A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
- A23L33/125—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives containing carbohydrate syrups; containing sugars; containing sugar alcohols; containing starch hydrolysates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
- A23V2002/00—Food compositions, function of food ingredients or processes for food or foodstuffs
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Mycology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Botany (AREA)
- Hematology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
本発明は、抗癌活性を有する土壌から分離したカビ、前記カビから産生された癌細胞増殖阻害および癌細胞転移阻害の活性を有する化合物、前記化合物を有効成分として含有する抗癌用組成物、および前記化合物の分離方法に関するものである。
癌は、現代社会において死亡率の１位を占める主要な疾病であり、現在まで多くの研究にもかかわらず画期的な治療法がないのが実情である。現代医学の代表的癌治療法には、外科的手術療法、生物療法、放射線療法、抗癌物質投与による化学療法などがある。化学療法は、抗癌剤を経口や注射で投与して癌細胞の増殖を抑制する方法であり、転移した癌を治療することができるということから、現在、化学療法は転移性癌の治療における標準療法として使用されている。もちろん、転移した癌を化学療法で完治させることはできないが、症状を緩和させて寿命延長において重要な役割をする。
天然物由来の抗癌剤の中で最も広く使用されている抗癌剤は、タキソール（ｔａｘｏｌ）で、乳癌、卵巣癌の治療に使用されている。しかし、このような化学療法剤は、副作用および抗癌剤に対する耐性の発現などの問題点を有しており、今まで癌に対する多くの研究が進められているが、癌自体の多様性および多様な発病機序のため、より少ない副作用と耐性を克服することができる新しい抗癌剤の開発が求められている。
天然物の探索と利用に関する研究は、有機体の生合成能力を探索して利用することであり、今まで主に植物と微生物がその主な対象となってきた。特に微生物は、種の多様性と共に独特で興味深い生理活性物質を産生する例が多く、世代交代期間が短くて大量生産が容易で産業的利用の可能性が高くて魅力ある生理活性物質の探索源となってきた。微生物から探索された多くの生理活性物質は、放線菌、カビ、細菌から起因し、その中でも約２５％がカビから発見されており、抗癌物質を含めた生理活性物質の産生菌として、産業的または医学的な側面から非常に重要な微生物資源として知られている。
そこで、本発明者らは、抗癌活性に優れた物質に対して土壌微生物の代謝産物から探索中、土壌サンプルから抗癌活性が優れた物質を産生するカビ菌株フサリウム属（Ｆｕｓａｒｉｕｍ ｓｐ．）ＦＮ０８０３２６を選別し、それから新しい構造のフサリセチン（ｆｕｓａｒｉｓｅｔｉｎ）化合物を純粋に分離および精製し、前記フサリセチン化合物が乳癌細胞、肝癌細胞、骨髄白血病細胞のような癌細胞に対して、癌細胞増殖阻害および癌細胞の転移阻害活性を示すことを確認して本発明を完成した。
本発明の目的は、抗癌活性を有する土壌から分離したフサリウム属（Ｆｕｓａｒｉｕｍ ｓｐ．）ＦＮ０８０３２６カビ、前記カビから産生された癌細胞増殖阻害および癌細胞転移阻害活性を有する新規フサリセチン（ｆｕｓａｒｉｓｅｔｉｎ）化合物を提供することである。
本発明の他の目的は、本発明によるフサリセチン化合物を生産する方法を提供することである。
本発明のまた他の目的は、本発明によるフサリセチン化合物を生産する新規菌株を提供することである。
本発明のまた他の目的は、本発明によるフサリセチン化合物を含有する抗癌用組成物を提供することである。
本発明のまた他の目的は、本発明によるフサリセチン化合物を用いた癌の予防または治療方法を提供することである。
前記課題を解決するため、本発明は、下記化学式３で表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、アセチル、ベンジル、ハロゲン原子、水酸基またはカルボキシル基を有することができ、すべての非対称炭素での異性体を含有する。
また、本発明は前記化合物を有効成分として含有する癌の予防および治療用薬学的組成物を提供する。
また、本発明は前記化合物を有効成分として含有する癌の予防および改善用健康食品を提供する。
また、本発明は前記化合物を生産する方法を提供する。
また、本発明は受託番号ＫＣＴＣ１１９８５ＢＰで寄託された、前記化合物を生産するフサリウム属（Ｆｕｓａｒｉｕｍ ｓｐ．）ＦＮ０８０３２６菌株を提供する。
また、本発明は薬学的に有効な量の前記化合物またはその薬学的に許容可能な塩を癌にかかった個体に投与する工程を含む、癌の治療方法を提供する。
また、本発明は薬学的に有効な量の前記化合物またはその薬学的に許容可能な塩を個体に投与する工程を含む、癌の予防方法を提供する。
また、本発明は癌の予防および治療用薬学的組成物に使用するための、前記化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
また、本発明は癌の予防および改善用健康食品に使用するための、前記化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
以下、本発明を詳しく説明する。
本発明は、下記の化学式３で表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、アセチル、ベンジル、ハロゲン原子、水酸基またはカルボキシル基を有することができ、すべての非対称炭素での異性体を含有する。
前記の化学式３で表される化合物は、下記の化学式２で表されるフサリセチンＡ化合物であることが好ましいが、それに限定されない。
前記の化学式３で表される化合物は、下記の化学式２で表されるフサリセチンＢ化合物であることが好ましいが、それに限定されない。
前記フサリセチン化合物は、カビフサリウム属（Ｆｕｓａｒｉｕｍ ｓｐ．）ＦＮ０８０３２６から分離することが好ましいが、それに限定されない。
前記フサリセチン化合物は、乳癌細胞、肝癌細胞または骨髄性白血病細胞のような癌細胞に対して、増殖阻害および転移阻害の活性を有することが好ましいが、それに限定されない。
前記癌は、乳癌、肝癌または骨髄性白血病であることが好ましく、乳癌であることがさらに好ましいが、それに限定されない。
本発明は、前記の化学式３で表されるフサリセチン化合物またはその薬学的に許容される塩だけではなく、それから製造され得る可能な溶媒化物、水和物をすべて含有する。
本発明の化学式３のフサリセチン化合物は、薬学的に許容可能な塩の形態で使用することができ、塩としては薬学的に許容可能な遊離酸（ｆｒｅｅ ａｃｉｄ）によって形成された酸付加塩が有用である。酸付加塩は、塩酸、硝酸、リン酸、硫酸、ブロム化水素酸、ヨード化水素酸、亜硝酸または亜リン酸のような無機酸類と脂肪族モノおよびジカルボキシレート、フェニル置換されたアルカノエート、ヒドロキシアルカノエートおよびアルカンジオエート、芳香族酸類、脂肪族および芳香族スルホン酸類のような無毒性有機酸から得られる。このような薬学的に無毒な塩類では、スルファート、ピロスルファート、バイスルファート、サルファイト、バイサルファイト、ニトラート、ホスファート、モノヒドロゲンホスファート、ジヒドロゲンホスファート、メタホスファート、ピロホスファートクロライド、ブロマイド、アイオダイド、フルオライド、アセタート、プロピオネート、デカノエート、カプリレート、アクリレート、ホルマート、イソブチレート、カプレート、ヘプタノエート、プロピオネート、オキサレート、マロネート、サクシネート、スベラート、セバケート、フマレート、マリエート、ブチン−１，４−ジオエート、ヘキサン−１，６−ジオエート、ベンゾエート、クロロベンゾエート、メチルベンゾエート、ジニトロベンゾエート、ヒドロキシベンゾエート、メトキシベンゾエート、フタレート、テレフタレート、ベンゼンスルホナート、トルエンスルホナート、クロロベンゼンスルホナート、キシレンスルホナート、フェニルアセテート、フェニルプロピオネート、フェニルブチレート、シトラート、ラクタート、β−ヒドロキシブチレート、グリコラート、マレート、タートレート、メタンスルホナート、プロパンスルホナート、ナフタリン−１−スルホナート、ナフタリン−２−スルホナートまたはマンデレートを含有する。
本発明による酸付加塩は、通常の方法、例えば、化学式１のフサリセチン化合物を過量の酸水溶液中に溶解させて、その塩を水混和性有機溶媒、例えばメタノール、エチルアルコール、アセトンまたはアセトニトリルを使用して沈澱させて製造することができる。
同量の化学式３のフサリセチン化合物および水中の酸またはアルコールを加熱して、続いて、その混合物を蒸発させて乾燥させるか、または析出した塩を吸入ろ過して製造することもできる。
また、塩基を使用して薬学的に許容可能な金属塩を作ることができる。アルカリ金属またはアルカリ土類金属塩は、例えば化合物を過量のアルカリ金属水酸化物またはアルカリ土類金属水酸化物の溶液中に溶解して、非溶解化合物塩をろ過して、余液を蒸発、乾燥させて得る。ここで、金属塩としては、ナトリウム、カリウムまたはカルシウム塩を製造することが製薬上相応しい。また、それに対応する銀塩は、アルカリ金属またはアルカリ土類金属塩を適当な銀塩（例、硝酸銀）と反応させて得る。
本発明では、土壌試料から菌株を分離した後、前記菌株の配列分析を行なって得られた塩基配列をＧｅｎＢａｎｋ検索した結果、フサリウム・オキシスポルム（Ｆｕｓａｒｉｕｍ ｏｘｙｓｐｏｒｕｍ）（ＤＱ９１６１５０）に９９％、フサリウム・インカルナツム（Ｆｕｓａｒｉｕｍ ｉｎｃａｒｎａｔｕｍ）（ＥＵ１１１６５７）に９９％の相同性を示した。それで、本菌株をフサリウム属と同定し、それをフサリウム属（Ｆｕｓａｒｉｕｍ ｓｐ．）ＦＮ０８０３６２と名付けて、２０１１年７月１８日韓国生命工学研究院微生物資源センター（Ｋｏｒｅａｎ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ ｆｏｒ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ，ＫＣＴＣ）に寄託した（受託番号：ＫＣＴＣ１１９８５ＢＰ）。
本発明では、フサリウム属（Ｆｕｓａｒｉｕｍ ｓｐ．）ＦＮ０８０３２６菌株の培養液を同量のエチルアセテートで抽出して抽出液を得た後、前記抽出液を減圧蒸発方法で濃縮して濃縮液を得た後、カラムクロマトグラフィーを用いて活性分画を溶出した後、前記活性分画を減圧濃縮した後、高速液体クロマトグラフィーを用いて本発明の化合物１および２をそれぞれ分離した（図１参照）。
本発明では、前記のカビＦｕｓａｒｉｕｍ ｓｐ．ＦＮ０８０３２６の培養液から分離した化合物１および２を、ＥＳＩ質量分析機（Ｅｌｅｃｔｒｏｓｐｒａｙ Ｉｏｎｉｚａｔｉｏｎ ｍａｓｓ ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ）を使用して分子量および分子式を決定した。また、核磁気共鳴（ＮＭＲ）分析を通じて１Ｈ ＮＭＲ、１３Ｃ ＮＭＲ、ＣＯＳＹ（Ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ Ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙ）、ＨＭＱＣ（１Ｈ−Ｄｅｔｅｃｔｅｄ ｈｅｔｅｒｏｎｕｃｌｅａｒ Ｍｕｌｔｉｐｌｅ−Ｑｕａｎｔｕｍ Ｃｏｈｅｒｅｎｃｅ）、ＨＭＢＣ（Ｈｅｔｅｒｏｎｕｃｌｅａｒ Ｍｕｌｔｉｐｌｅ−Ｂｏｎｄ Ｃｏｈｅｒｅｎｃｅ）、ＤＥＰＴ（Ｄｉｓｔｏｒｔｉｏｎｌｅｓｓ Ｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ ｂｙ Ｐｏｌａｒｉｚａｔｉｏｎ）、ＮＯＥＳＹ（Ｎｕｃｌｅａｒ Ｏｖｅｒｈａｕｓｅｒ ｅｆｆｅｃｔ ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙ）スペクトルを得て、化合物１および２の分子構造を決定した結果、前記化合物１および２は下記化学式のような６−６−５−５−５員環が順に連続した新規な骨格の化合物と同定した（図２、図３、図４および図５）。そこで、前記化合物１および２をそれぞれフサリセチン（Ｆｕｓａｒｉｓｅｔｉｎ）ＡおよびＢと名付けた。フサリセチンＡおよびＢは、ＨＲＥＳＩＭＳ分析とＮＭＲ分析を通じて、分子量３８９、分子式Ｃ２２Ｈ３１ＮＯ５であることを確認し、同一な分子量と分子式を有する化合物であり、１Ｈ ＮＭＲの結合定数値およびＮＯＥＳＹ結果から、化合物１および２は５番の炭素の立体配位が異なる異性体であることを確認した。
本発明では、フサリセチンＡおよびＢが癌細胞増殖阻害活性を有するかどうかを調べるため、ヒト乳癌細胞株（ＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞）、ラット線維芽細胞株（３Ｙ１細胞）、ヒト肝癌細胞株（Ｈｅｐ３Ｂ）、ヒト慢性骨髄性白血病細胞株（Ｋ５６２細胞）およびヒト前骨髄性白血病細胞株（ＨＬ−６０細胞）をフサリセチンＡおよびＢを多様な濃度で添加した培地に培養した後、前記細胞の生存率を測定した。その結果、本発明のフサリセチンＡおよびＢは、それぞれＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞、３Ｙ１細胞、Ｈｅｐ３Ｂ細胞、Ｋ５６２細胞、およびＨＬ−６０細胞株すべてに対して５０％増殖阻害濃度であるＩＣ５０値を濃度依存的に減少させた（図７および図８参照）。したがって、本発明のフサリセチンＡおよびＢは、優れた癌細胞増殖阻害活性を有することが分かる。
本発明では、フサリセチンＡおよびＢが癌細胞転移阻害活性を有するかどうかを調べるため、ヒト乳癌細胞（ＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞）をフサリセチンＡおよびＢを多様な濃度で添加した培地に培養した後、トランスウェルチャンバーを用いて前記細胞の転移程度を測定した。その結果、本発明のフサリセチンＡおよびＢはそれぞれＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞に対して、１００％転移阻害濃度を示すＥＤ１００を顕著に減少させた。したがって、本発明のフサリセチンＡおよびＢは、癌細胞に対する癌転移抑制活性を有することが理解される。かかる結果を通じて、フサリセチンＡおよびＢは、１０％濃度の牛胎児血清（ＦＢＳ）に誘導された細胞の転移を阻害することからみて、癌細胞転移に関与する因子群、例えばインテグリン（Ｉｎｔｅｇｒｉｎ）、マトリックスメタロプロテアーゼ（Ｍｅｔｒｉｘ ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅｓ；ＭＮＰｓ）、ヘパラナーゼ（Ｈｅｐａｒａｎａｓｅ）、線維芽細胞増殖因子（Ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ Ｇｒｏｗｔｈ Ｆａｃｔｏｒ；ＦＧＦ）などを阻害するものであることが分かる。
また、本発明は、受託番号ＫＣＴＣ１１９８５ＢＰで寄託された、前記フサリセチンＡまたはＢの化合物を生産するフサリウム属ＦＮ０８０３２６菌株を提供する。
また、本発明は、本発明のフサリウム属ＦＮ０８０３２６菌株からフサリセチンＡまたはＢの化合物を分離する方法を提供する。
具体的に、
１）フサリウム属ＦＮ０８０３２６菌株を培養する工程、および
２）前記１）工程で得られた菌株培養物からフサリセチン化合物を分離する工程を含む、本発明によるフサリセチン化合物の分離方法を提供する。
１）フサリウム属ＦＮ０８０３２６菌株を培養する工程、および
２）前記１）工程で得られた菌株培養物からフサリセチン化合物を分離する工程を含む、本発明によるフサリセチン化合物の分離方法を提供する。
本発明の実施例では、
１）フサリウム属ＦＮ０８０３２６菌株を培養する工程、
２）前記１）工程で得られた菌株培養物をエチルアセテートで抽出する工程、および
３）前記２）工程で得られたエチルアセテート抽出物をカラムクロマトグラフィーで分離する工程を含む、分離方法を行なった。
１）フサリウム属ＦＮ０８０３２６菌株を培養する工程、
２）前記１）工程で得られた菌株培養物をエチルアセテートで抽出する工程、および
３）前記２）工程で得られたエチルアセテート抽出物をカラムクロマトグラフィーで分離する工程を含む、分離方法を行なった。
前記方法において、工程１）は、カビフサリウム属ＦＮ０８０３２６菌株を培養する工程であって、前記菌株は受託番号ＫＣＴＣ１１９８５ＢＰに寄託されたフサリウム属ＦＮ０８０３２６菌株であることが好ましい。
菌株培養は、通常の微生物に使用することができる栄養源を含有した培地で培養することができる。栄養源では、従来カビの培養に用いられている公知の栄養源を使用することができる。例えば、炭素源ではグルコース、水飴、デキストリン、澱粉、糖蜜、動物油、植物油などを使用することができ、窒素源では、ふすま、大豆粕、小麦、麦芽、綿実粕、魚粕、コーン・スティープ・リカー、肉汁、酵母抽出物、硫酸アンモニウム、硝酸ソーダ、尿素などを使用することができる。必要によって、食塩、カリウム、マグネシウム、コバルト、塩素、リン酸、硫酸およびその他イオン生成を促進する無機塩類を添加すると非常に効果的である。培養方法では好気的条件では振盪培養または定置培養が好ましいがそれに限定されない。
培養温度は、前記の各条件で培養する場合、条件によって少しずつ相異してはいるが、普通２０〜３７℃で培養することが好ましく、２５〜３０℃で培養するのがさらに好ましいが、それに限定されない。
前記方法において、工程２）は前記工程１）で得られた菌株培養物をエチルアセテートで抽出する工程であり、本発明のフサリセチンＡまたはＢの化合物は菌株の培養液だけではなく菌糸体部分にも存在し得る。したがって、菌株の培養液および菌糸体にエチルアセテートなどの有機溶媒を加えて、培養液および菌糸体から有効成分を抽出した後、得られた抽出液を減圧蒸発方法で濃縮することが好ましいが、それに限定されない。
前記方法において、工程３）は本発明のフサリセチンＡまたはＢの化合物を分離する工程であり、前記工程２）で得たエチルアセテート濃縮液をメタノール：水混合溶媒を用いてフラッシュカラムクロマトグラフィーを実施した後、高速液体クロマトグラフィーで精製して分離することができる。
また、本発明は、本発明のフサリセチンＡまたはＢの化合物を有効成分として含有する癌予防および治療用薬学的組成物を提供する。
本発明のフサリセチンＡまたはＢの化合物は、乳癌細胞、肝癌細胞または骨髄性白血病細胞のような癌細胞に対して増殖阻害および転移阻害活性を有しているので、前記フサリセチンＡまたはＢの化合物を抗癌剤の有効成分として有用に使用することができることが理解される。
本発明によるフサリセチンＡまたはＢ、またはその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含有する組成物は、一般的な医薬品製剤の形態で使用することができる。
すなわち、本発明のフサリセチンＡまたはＢは、実際の臨床投与時に経口および非経口のさまざまな剤形で投与することができる。また、製剤化する場合には有効成分であるフサリセチンＡまたはＢ以外に追加で薬剤学的で許容可能な担体を１種以上含んで製造することができる。薬剤学的に許容可能な担体は、食塩水、滅菌水、リンゲル液、緩衝食塩水、デキストロース溶液、マルトデキストリン溶液、グリセロール、エチルアルコールおよびそれら成分の中で１成分以上を混合して使用することができ、必要によって抗酸化剤、緩衝液、静菌剤など他の通常の添加剤を添加することができる。
経口投与のための固形製剤では、錠剤、丸薬、散剤、顆粒剤、カプセル剤などが挙げられ、このような固形製剤はフサリセチンＡまたはＢに少なくとも一つ以上の賦形剤、例えば、澱粉、炭酸カルシウム、スクロースまたはラクトース、ゼラチンなどを混合し調剤される。また、単純な賦形剤以外にステアリン酸マグネシウムタルクのような滑剤も使用できる。
また、経口投与のための液状製剤では、懸濁剤、内用液剤、乳剤、シロップ剤などが該当し、よく使用される単純希釈剤である水、流動パラフィン以外にさまざまな賦形剤、例えば湿潤剤、甘味料、芳香剤、保存剤などを含むことができる。非経口投与のための製剤では、滅菌された水溶液、非水性溶剤、懸濁剤、乳剤、凍結乾燥製剤、坐剤が含まれる。非水性溶剤および懸濁剤としては、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブオイルのような植物性油、オレイン酸エチルのような注射可能なエステルなどを使用することができる。坐剤の基材には、ハードファット（ｗｉｔｅｐｓｏｌ）、マクロゴ−ル、ツイーン６１、カカオ脂、ラウリン脂、グリセロゼラチンなどを使用することができる。
さらに、本発明の薬学的組成物は、非経口で投与することができ、非経口投与は、皮下注射、静脈注射または筋肉内注射による。非経口投与用剤形に製剤化するためには、前記フサリセチンＡまたはＢを安定剤または緩衝剤とともに水で混合して溶液または懸濁液に製造し、それをアンプルまたはバイアルの単位投与型に製剤する。
本発明によるフサリセチンＡまたはＢは、組成物総重量に対して０．１〜５０重量％で含むことが好ましい。しかし、前記のような組成は必ずそれに限定されるのではなく、患者の状態、疾患の種類および進行程度によって変わり得る。
本発明によるフサリセチンＡまたはＢの好ましい投与量は、患者の状態および体重、疾病の程度、薬物形態、投与経路および期間によって異なるが、当業者によって適切に選択され得る。しかし、好ましい効果のためには、１日に０．０１ｍｇ／ｋｇないし１０ｇ／ｋｇで、好ましくは１ｍｇ／ｋｇないし１ｇ／ｋｇで投与した方が良い。投与は、一日に一度投与することもでき、数回に分けて投与することもできる。したがって、前記投与量はどのような面においても本発明の範囲を限定するものではない。
また、本発明は本発明のフサリセチンＡまたはＢの化合物を有効成分として含有する癌の予防および改善用健康食品を提供する。
本発明のフサリセチンＡまたはＢの化合物は、乳癌細胞、肝癌細胞または骨髄性白血病細胞のような癌細胞に対して増殖阻害および転移阻害活性を有しているので、前記フサリセチンＡまたはＢの化合物を抗癌用健康食品の有効成分として有用に使用できる。
前記食品の種類には特別な制限はない。前記物質を添加することができる食品の例では、飲料、ガム、ビタミン複合剤または健康補助食品などがあり、通常的な意味での健康食品をすべて含有する。
本発明の飲料組成物は、通常の飲料のようにさまざまな香味剤または天然炭水化物などを追加成分として含有することができる。上述した天然炭水化物は、ブドウ糖、果糖のようなモノサッカライド、マルトース、スクロースのようなジサッカライド、およびデキストリン、シクロデキストリンのようなポリサッカライド、キシリトール、ソルビトール、エリスリトールなどの糖アルコールである。甘味料としては、タウマチン、ステビア抽出物のような天然甘味料や、サッカリン、アスパルテームのような合成甘味料などを使用することができる。前記天然炭水化物の割合は、本発明の健康食品１００ｍｌ当たり０．０１〜０．０４ｇ、好ましくは約０．０２〜０．０３ｇである。
その他、本発明の組成物は様々な営養剤、ビタミン、電解質、風味剤、着色剤、ペクチン酸およびその塩、アルギン酸およびその塩、有機酸、保護性コロイド増粘剤、ｐＨ調節剤、安定化剤、防腐剤、グリセリン、アルコール、炭酸飲料に使用される炭酸化剤などを含むことができる。その他に本発明の組成物は、天然果物ジュース、果物ジュース飲料および野菜飲料製造のための果肉を含むことができる。このような成分は独立的にまたは組み合わせて使用することができる。このような添加剤の割合はそれほど重要ではないが、本発明の組成物１００重量部当り０．０１〜 ０．１重量部の範囲で選択することが一般的である。
また、本発明は、薬学的に有効な量の前記化合物またはその薬学的に許容可能な塩を癌にかかった個体に投与する工程を含む癌の治療方法を提供する。
また、本発明は、薬学的に有効な量の前記化合物またはその薬学的に許容可能な塩を個体に投与する工程を含む癌の予防方法を提供する。
本発明のフサリセチンＡまたはＢの化合物は、乳癌細胞、肝癌細胞または骨髄性白血病細胞のような癌細胞に対して増殖阻害および転移阻害活性を有しているので、前記フサリセチンＡまたはＢの化合物は癌の予防または治療に有用に使用できる。
また、本発明は、癌の予防および治療用薬学的組成物に使用するための、前記化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
また、本発明は、癌の予防および改善用健康食品に使用するための、前記化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
本発明のフサリセチンＡまたはＢの化合物は、乳癌細胞、肝癌細胞または骨髄性白血病細胞のような癌細胞に対して増殖阻害および転移阻害活性を有しているので、前記フサリセチンＡまたはＢの化合物を抗癌剤の製造に有効成分として有用に使用できる。
前記食品の種類には、特別な制限はない。前記物質を添加することができる食品の例では、飲料、ガム、ビタミン複合剤または健康補助食品などがあり、通常的な意味での健康食品をすべて含む。
本発明の新規なフサリセチン化合物は、多様な癌細胞に対する優れた増殖阻害および癌細胞の転移阻害活性を示すので、前記フサリセチン化合物を抗癌剤として有用に用いることができる。
以下、本発明を実施例、実験例および製造例によって詳しく説明する。
但し、下記の実施例、実験例および製造例は、本発明を例示するだけのものであって、本発明の内容が下記の実施例、実験例および製造例に限定されるのではない。
＜実施例１＞フサリウム属（Ｆｕｓａｒｉｕｍ ｓｐ．）ＦＮ０８０３２６菌株の分離
本菌株は、２００８年３月に大田市近隣の土壌試料から分離した。採集した土壌試料は採集後直ちに滅菌したプラスチック容器に入れて、実験に使用するまで冷凍保管した。土壌試料は、滅菌した蒸留水を用いて、１０倍に希釈した。希釈液１ｍｌをポテトデキストロースアガー培地に塗抹して、２８℃で５日間培養して現れた集落を純粋分離した。
本菌株は、２００８年３月に大田市近隣の土壌試料から分離した。採集した土壌試料は採集後直ちに滅菌したプラスチック容器に入れて、実験に使用するまで冷凍保管した。土壌試料は、滅菌した蒸留水を用いて、１０倍に希釈した。希釈液１ｍｌをポテトデキストロースアガー培地に塗抹して、２８℃で５日間培養して現れた集落を純粋分離した。
＜実施例２＞菌株の同定および命名
本菌株の胞子に対する顕微鏡観察（図６）とｒＲＮＡ配列分析を行なった。前記配列分析の結果、菌株のＩＴＳ、２６Ｓおよび１８Ｓ ｒＲＮＡ配列は下記のように示された。
本菌株の胞子に対する顕微鏡観察（図６）とｒＲＮＡ配列分析を行なった。前記配列分析の結果、菌株のＩＴＳ、２６Ｓおよび１８Ｓ ｒＲＮＡ配列は下記のように示された。
ＩＴＳ（５０６ｂｐ）
AGGGATCATTACCGAGTTTACAACTCCCAAACCCCTGTGAACATACCTATACGTTGCCTCGGCGGATCAGCCCGCGCCCCGTAAAACGGGACGGCCCGCCCGAGGACCCTAAACTCTGTTTTTAGTGGAACTTCTGAGTAAAACAAACAAATAAATCAAAACTTTCAACAACGGATCTCTTGGTTCTGGCATCGATGAAGAACGCAGCAAAATGCGATAAGTAATGTGAATTGCAGAATTCAGTGAATCATCGAATCTTTGAACGCACATTGCGCCCGCCAGTATTCTGGCGGGCATGCCTGTTCGAGCGTCATTTCAACCCTCAAGCTCAGCTTGGTGTTGGGACTCGCGGTAACCCGCGTTCCCCAAATCGATTGGCGGTCACGTCGAGCTTCCATAGCGTAGTAATAATACACCTCGTTACTGGTAATCGTCGCGGCCACGCCGTAAAACCCCAACTTCTGAATGTTGACCTCGGATCAGGTAGGAATACCCGCTGAACTTAA（配列番号１）
AGGGATCATTACCGAGTTTACAACTCCCAAACCCCTGTGAACATACCTATACGTTGCCTCGGCGGATCAGCCCGCGCCCCGTAAAACGGGACGGCCCGCCCGAGGACCCTAAACTCTGTTTTTAGTGGAACTTCTGAGTAAAACAAACAAATAAATCAAAACTTTCAACAACGGATCTCTTGGTTCTGGCATCGATGAAGAACGCAGCAAAATGCGATAAGTAATGTGAATTGCAGAATTCAGTGAATCATCGAATCTTTGAACGCACATTGCGCCCGCCAGTATTCTGGCGGGCATGCCTGTTCGAGCGTCATTTCAACCCTCAAGCTCAGCTTGGTGTTGGGACTCGCGGTAACCCGCGTTCCCCAAATCGATTGGCGGTCACGTCGAGCTTCCATAGCGTAGTAATAATACACCTCGTTACTGGTAATCGTCGCGGCCACGCCGTAAAACCCCAACTTCTGAATGTTGACCTCGGATCAGGTAGGAATACCCGCTGAACTTAA（配列番号１）
２６Ｓ（５６３ｂｐ）
AAACCAACAGGGATTGCCCTAGTAACGGCGAGTGAAGCGGCAACAGCTCAAATTTGAAATCTGGCTCTCGGGCCCGAGTTGTAATTTGTAGAGGATGCTTTTGATGCGGTGCCTTCCGAGTTCCCTGGAACGGGACGCCATAGAGGGTGAGAGCCCCGTCTGGTTGGATACCAAATCTCTGTAAAGCTCCTTCGACGAGTCGAGTAGTTTGGGAATGCTGCTCTAAATGGGAGGTATATGTCTTCTAAAGCTAAATACTGGCCAGAGACCGATAGCGCACAAGTAGAGTGATCGAAAGATGAAAAGCACTTTGAAAAGAGAGTTAAAAAGTACGTGAAATTGTTGAAAGGGAAGCGTTTATGACCAGACTTGGGCTTGGATAATCATCTGGGGTTCTCCCCAGTGCACTTTTCCAGTCCAGGCCAGCATCAGTTTTCGCCGGGGGATAAAGGCTTCGGGAATGTGGCTCCCTCCGGGGAGTGTTATAGCCCGTTGCGTAATACCCTGGCGGGGACTGAGGTTCGCGCATCTGCAAGGATGCTGGCGTAATGGTCATCAACGAC（配列番号２）
AAACCAACAGGGATTGCCCTAGTAACGGCGAGTGAAGCGGCAACAGCTCAAATTTGAAATCTGGCTCTCGGGCCCGAGTTGTAATTTGTAGAGGATGCTTTTGATGCGGTGCCTTCCGAGTTCCCTGGAACGGGACGCCATAGAGGGTGAGAGCCCCGTCTGGTTGGATACCAAATCTCTGTAAAGCTCCTTCGACGAGTCGAGTAGTTTGGGAATGCTGCTCTAAATGGGAGGTATATGTCTTCTAAAGCTAAATACTGGCCAGAGACCGATAGCGCACAAGTAGAGTGATCGAAAGATGAAAAGCACTTTGAAAAGAGAGTTAAAAAGTACGTGAAATTGTTGAAAGGGAAGCGTTTATGACCAGACTTGGGCTTGGATAATCATCTGGGGTTCTCCCCAGTGCACTTTTCCAGTCCAGGCCAGCATCAGTTTTCGCCGGGGGATAAAGGCTTCGGGAATGTGGCTCCCTCCGGGGAGTGTTATAGCCCGTTGCGTAATACCCTGGCGGGGACTGAGGTTCGCGCATCTGCAAGGATGCTGGCGTAATGGTCATCAACGAC（配列番号２）
１８Ｓ（１６７５ｂｐ）
CATTATACCGCGAAACTGCGAATGGCTCATTATATAAGTTATCGTTTATTTGATAGTACCTTACTACTTGGATAACCGTGGTAATTCTAGAGCTAATACATGCTAAAAATCCCGACTTCGGAAGGGATGTATTTATTAGATTAAAAACCAATGCCCTTCGGGGCTCACTGGTGATTCATGATAACTCCTCGAATCGCATGGCCTTGTGCCGGCGATGGTTCATTCAAATTTCTTCCCTATCAACTTTCGATGTTTGGGTATTGGCCAAACATGGTTGCAACGGGTAACGGAGGGTTAGGGCTCGACCCCGGAGAAGGAGCCTGAGAAACGGCTACTACATCCAAGGAAGGCAGCAGGCGCGCAAATTACCCAATCCCGACACGGGGAGGTAGTGACAATAAATACTGATACAGGGCTCTTTTGGGTCTTGTAATTGGAATGAGTACAATTTAAATCCCTTAACGAGGAACAATTGGAGGGCAAGTCTGGTGCCAGCAGCCGCGGTAATTCCAGCTCCAATAGCGTATATTAAAGTTGTTGTGGTTAAAAAGCTCGTAGTTGAACCTTGGGCCTGGCCGTCCGGTCCGCCTCACCGCGTGTACTGGCTCGGCCGGGCCTTTCCCTCTGTGGAACCCCATGCCCTTCACTGGGCGTGGCGGGGAAACAGGACTTTTACTGTGAAAAAATTAGAGTGCTCCAGGCAGGCCTATGCTCGAATACATTAGCATGGAATAATAGAATAGGACGTGTGGTTCTATTTTGTTGGTTTCTAGGACCGCCGTAATGATTAATAGGGACAGTCGGGGGCATCAGTATTCAATTGTCAGAGGTGAAATTCTTGGATTTATTGAAGACTAACTACTGCGAAAGCATTTGCCAAGGATGTTTTCATTAATCAGGAACGAAAGTTAGGGGATCGAAGACGATCAGATACCGTCGTAGTCTTAACCATAAACTATGCCGACTAGGGATCGGACGGTGTTATTTTTTGACCCGTTCGGCACCTTACGAGAAATCAAAGTGCTTGGGCTCCAGGGGGAGTATGGTCGCAAGGCTGAAACTTAAAGAAATTGACGGAAGGGCACCACCAGGGGTGGAGCCTGCGGCTTAATTTGACTCAACACGGGGAAACTCACCAGGTCCAGACACAATGAGGATTGACAGATTGAGAGCTCTTTCTTGATTTTGTGGGTGGTGGTGCATGGCCGTTCTTAGTTGGTGGAGTGATTTGTCTGCTTAATTGCGATAACGAACGAGACCTTAACCTGCTAAATAGCCCGTATTGCTTTGGCAGTACGCTGGCTTCTTAGAGGGACTATCGGCTCAAGCCGATGGAAGTTTGAGGCAATAACAGGTCTGTGATGCCCTTAGATGTTCTGGGCCGCACGCGCGCTACACTGACGGAGCCAGCGAGTACTTCCTTGTCCGAAAGGTCCGGGTAATCTTGTTAAACTCCGTCGTGCTGGGGATAGAGCATTGCAATTATTGCTCTTCAACGAGGAATCCCTAGTAAGCGCAAGTCATCAGCTTGCGTTGATTACGTCCCTGCCCTTTGTACACACCGCCCGTCGCTACTACCGATTGAATGGCTCAGTGAGGCGTCCGGACTGGCCCAGAGAGGTGGGCAACTACCACTCAGGGCCGGAAAGCTCTCCAAACTCGGTCATTAGAGAAG（配列番号３）
CATTATACCGCGAAACTGCGAATGGCTCATTATATAAGTTATCGTTTATTTGATAGTACCTTACTACTTGGATAACCGTGGTAATTCTAGAGCTAATACATGCTAAAAATCCCGACTTCGGAAGGGATGTATTTATTAGATTAAAAACCAATGCCCTTCGGGGCTCACTGGTGATTCATGATAACTCCTCGAATCGCATGGCCTTGTGCCGGCGATGGTTCATTCAAATTTCTTCCCTATCAACTTTCGATGTTTGGGTATTGGCCAAACATGGTTGCAACGGGTAACGGAGGGTTAGGGCTCGACCCCGGAGAAGGAGCCTGAGAAACGGCTACTACATCCAAGGAAGGCAGCAGGCGCGCAAATTACCCAATCCCGACACGGGGAGGTAGTGACAATAAATACTGATACAGGGCTCTTTTGGGTCTTGTAATTGGAATGAGTACAATTTAAATCCCTTAACGAGGAACAATTGGAGGGCAAGTCTGGTGCCAGCAGCCGCGGTAATTCCAGCTCCAATAGCGTATATTAAAGTTGTTGTGGTTAAAAAGCTCGTAGTTGAACCTTGGGCCTGGCCGTCCGGTCCGCCTCACCGCGTGTACTGGCTCGGCCGGGCCTTTCCCTCTGTGGAACCCCATGCCCTTCACTGGGCGTGGCGGGGAAACAGGACTTTTACTGTGAAAAAATTAGAGTGCTCCAGGCAGGCCTATGCTCGAATACATTAGCATGGAATAATAGAATAGGACGTGTGGTTCTATTTTGTTGGTTTCTAGGACCGCCGTAATGATTAATAGGGACAGTCGGGGGCATCAGTATTCAATTGTCAGAGGTGAAATTCTTGGATTTATTGAAGACTAACTACTGCGAAAGCATTTGCCAAGGATGTTTTCATTAATCAGGAACGAAAGTTAGGGGATCGAAGACGATCAGATACCGTCGTAGTCTTAACCATAAACTATGCCGACTAGGGATCGGACGGTGTTATTTTTTGACCCGTTCGGCACCTTACGAGAAATCAAAGTGCTTGGGCTCCAGGGGGAGTATGGTCGCAAGGCTGAAACTTAAAGAAATTGACGGAAGGGCACCACCAGGGGTGGAGCCTGCGGCTTAATTTGACTCAACACGGGGAAACTCACCAGGTCCAGACACAATGAGGATTGACAGATTGAGAGCTCTTTCTTGATTTTGTGGGTGGTGGTGCATGGCCGTTCTTAGTTGGTGGAGTGATTTGTCTGCTTAATTGCGATAACGAACGAGACCTTAACCTGCTAAATAGCCCGTATTGCTTTGGCAGTACGCTGGCTTCTTAGAGGGACTATCGGCTCAAGCCGATGGAAGTTTGAGGCAATAACAGGTCTGTGATGCCCTTAGATGTTCTGGGCCGCACGCGCGCTACACTGACGGAGCCAGCGAGTACTTCCTTGTCCGAAAGGTCCGGGTAATCTTGTTAAACTCCGTCGTGCTGGGGATAGAGCATTGCAATTATTGCTCTTCAACGAGGAATCCCTAGTAAGCGCAAGTCATCAGCTTGCGTTGATTACGTCCCTGCCCTTTGTACACACCGCCCGTCGCTACTACCGATTGAATGGCTCAGTGAGGCGTCCGGACTGGCCCAGAGAGGTGGGCAACTACCACTCAGGGCCGGAAAGCTCTCCAAACTCGGTCATTAGAGAAG（配列番号３）
前記配列分析を通じて得られた塩基配列のＧｅｎＢａｎｋ検索の結果、フサリウム・オキシスポルム（Ｆｕｓａｒｉｕｍ ｏｘｙｓｐｏｒｕｍ）（ＤＱ９１６１５０）に９９％、フサリウム・インカルナツム（Ｆｕｓａｒｉｕｍ ｉｎｃａｒｎａｔｕｍ）（ＥＵ１１１６５７）に９９％の相同性を示した。それで本菌株をフサリウム属と同定し、それをフサリウム属（Ｆｕｓａｒｉｕｍ ｓｐ．）ＦＮ０８０３６２と命名し、２０１１年７月１８日に韓国生命工学研究院微生物資源センター（ＫＣＴＣ）に寄託した（受託番号：ＫＣＴＣ１１９８５ＢＰ）。
＜実施例３＞フサリウム属（Ｆｕｓａｒｉｕｍ ｓｐ．）ＦＮ０８０３２６菌株の培養
本発明のカビ菌株を培養するために、一般的に微生物に用いる栄養源を含有する培地を準備した。カビ菌株の粗培養培地および産生培地としてポテトデキストロースアガー培地を使用した。
本発明のカビ菌株を培養するために、一般的に微生物に用いる栄養源を含有する培地を準備した。カビ菌株の粗培養培地および産生培地としてポテトデキストロースアガー培地を使用した。
前記種培地１５０ｍｌを入れた５００ｍｌ容量の三角フラスコ二つを１２１℃で２０分間滅菌した後、フサリウム属（Ｆｕｓａｒｉｕｍ ｓｐ．）ＦＮ０８０３２６菌株の保管プレートから白金で接種して３日間振盪培養して種培養にした。本培養のために、容量１４リットルの醗酵槽二つにそれぞれ生産培地８ｌを入れて滅菌した後、それぞれの醗酵槽に種培養液１５０ｍｌずつを接種して２８℃、撹拌速度１６５ｒｐｍ、空気注入量１０ｌ／分の条件で６日間培養した。
＜実施例４＞フサリウム属ＦＮ０８０３２６菌株から化合物の分離および精製
前記の実施例３で培養したフサリウム属（Ｆｕｓａｒｉｕｍ ｓｐ．）ＦＮ０８０３２６菌株の培養液（１６ｌ）を同量のエチルアセテートで三度抽出して、得られた抽出液を減圧乾燥器を用いて減圧蒸発方法で濃縮した。この濃縮液をＯＤＳ ＲＰ−１８に吸着させてＯＤＳ ＲＰ−１８フラッシュカラムクロマトグラフィーを実施し、ここでメタノール／水（１：９−１０／０、ｖ／ｖ）を混合溶媒にして段階的にメタノール濃度を増加させながら溶出した。ここで、化合物１および２を含んだ活性分画は、８０％メタノールで溶出した。その活性分画を減圧濃縮した後、化合物１および２を含んだ分画を高速液体クロマトグラフィー（カラム：ＲＳ ｔｅｃｈ Ｏｐｔｉｍａ Ｐａｋ Ｃ１８、長さ２５０ｍｍ、直径１０ｍｍ）を用いて溶媒に４８％アセトニトリル、溶出流速３ｍｌ／分の条件で溶出して、２０３および２５４ｎｍのＵＶ吸収ピークで検出された化合物１（保持時間４２分）および化合物２（保持時間４５分）をそれぞれ分離した（図１）。
前記の実施例３で培養したフサリウム属（Ｆｕｓａｒｉｕｍ ｓｐ．）ＦＮ０８０３２６菌株の培養液（１６ｌ）を同量のエチルアセテートで三度抽出して、得られた抽出液を減圧乾燥器を用いて減圧蒸発方法で濃縮した。この濃縮液をＯＤＳ ＲＰ−１８に吸着させてＯＤＳ ＲＰ−１８フラッシュカラムクロマトグラフィーを実施し、ここでメタノール／水（１：９−１０／０、ｖ／ｖ）を混合溶媒にして段階的にメタノール濃度を増加させながら溶出した。ここで、化合物１および２を含んだ活性分画は、８０％メタノールで溶出した。その活性分画を減圧濃縮した後、化合物１および２を含んだ分画を高速液体クロマトグラフィー（カラム：ＲＳ ｔｅｃｈ Ｏｐｔｉｍａ Ｐａｋ Ｃ１８、長さ２５０ｍｍ、直径１０ｍｍ）を用いて溶媒に４８％アセトニトリル、溶出流速３ｍｌ／分の条件で溶出して、２０３および２５４ｎｍのＵＶ吸収ピークで検出された化合物１（保持時間４２分）および化合物２（保持時間４５分）をそれぞれ分離した（図１）。
＜実施例５＞フサリウム属ＦＮ０８０３２６菌株から化合物の構造分析
前記のカビフサリウム属ＦＮ０８０３２６の培養液から分離した化合物１および２は、ＥＳＩ質量分析機（Ｅｌｅｃｔｒｏｓｐｒａｙ Ｉｏｎｉｚａｔｉｏｎ ｍａｓｓ ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ）を使用して分子量および分子式を決定した。また、核磁気共鳴（ＮＭＲ）分析を通じて１Ｈ ＮＭＲ、１３Ｃ ＮＭＲ、ＣＯＳＹ（Ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ Ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙ）、ＨＭＱＣ（１Ｈ−Ｄｅｔｅｃｔｅｄ ｈｅｔｅｒｏｎｕｃｌｅａｒ Ｍｕｌｔｉｐｌｅ−Ｑｕａｎｔｕｍ Ｃｏｈｅｒｅｎｃｅ）、ＨＭＢＣ（Ｈｅｔｅｒｏｎｕｃｌｅａｒ Ｍｕｌｔｉｐｌｅ−Ｂｏｎｄ Ｃｏｈｅｒｅｎｃｅ）、ＤＥＰＴ（Ｄｉｓｔｏｒｔｉｏｎｌｅｓｓ Ｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ ｂｙ Ｐｏｌａｒｉｚａｔｉｏｎ）、ＮＯＥＳＹ（Ｎｕｃｌｅａｒ Ｏｖｅｒｈａｕｓｅｒ ｅｆｆｅｃｔ ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙ）スペクトルを得て、化合物の分子構造を決定した（図２、図３、図４および図５）。
前記のカビフサリウム属ＦＮ０８０３２６の培養液から分離した化合物１および２は、ＥＳＩ質量分析機（Ｅｌｅｃｔｒｏｓｐｒａｙ Ｉｏｎｉｚａｔｉｏｎ ｍａｓｓ ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ）を使用して分子量および分子式を決定した。また、核磁気共鳴（ＮＭＲ）分析を通じて１Ｈ ＮＭＲ、１３Ｃ ＮＭＲ、ＣＯＳＹ（Ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ Ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙ）、ＨＭＱＣ（１Ｈ−Ｄｅｔｅｃｔｅｄ ｈｅｔｅｒｏｎｕｃｌｅａｒ Ｍｕｌｔｉｐｌｅ−Ｑｕａｎｔｕｍ Ｃｏｈｅｒｅｎｃｅ）、ＨＭＢＣ（Ｈｅｔｅｒｏｎｕｃｌｅａｒ Ｍｕｌｔｉｐｌｅ−Ｂｏｎｄ Ｃｏｈｅｒｅｎｃｅ）、ＤＥＰＴ（Ｄｉｓｔｏｒｔｉｏｎｌｅｓｓ Ｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ ｂｙ Ｐｏｌａｒｉｚａｔｉｏｎ）、ＮＯＥＳＹ（Ｎｕｃｌｅａｒ Ｏｖｅｒｈａｕｓｅｒ ｅｆｆｅｃｔ ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙ）スペクトルを得て、化合物の分子構造を決定した（図２、図３、図４および図５）。
前記測定の結果、図２ないし図５にみられるように、前記フサリウム属ＦＮ０８０３２６菌株の培養液から分離した物質は、下記化学式のように６−６−５−５−５員環が順に連結された新規な骨格の化合物と同定し、それぞれフサリセチン（Ｆｕｓａｒｉｓｅｔｉｎ）ＡおよびＢ（化合物１、２）と名付けた。
フサリセチンＡおよびＢは、ＨＲＥＳＩＭＳ分析とＮＭＲ分析を通じて、分子量３８９、分子式Ｃ２２Ｈ３１ＮＯ５であることを確認し、同一な分子量と分子式を有する化合物であり、１Ｈ ＮＭＲの結合定数値およびＮＯＥＳＹ結果から、化合物１および２は５番の炭素の立体配位が異なる異性体であることを確認した。
[化学式１]
フサリセチンＡ（Ｆｕｓａｒｉｓｅｔｉｎ Ａ）（化合物１）：白粉末；
［α］Ｄ＋８４．６（ｃ０．２，ＭｅＯＨ）；ＵＶ（ＭｅＯＨ）λｍａｘ（ｌｏｇ ε）２０８（２．３４），２８２（２．３６）；ＩＲ（ｎｅａｔ）νｍａｘ３３２５，２９２５，１７３４，１６６６，１４５１，１４０２，１３７６，１１７２，１０７５ｃｍ−１；１Ｈ，１３Ｃ ＮＭＲデータは下記の表１に示した；ＨＲＥＳＩＭＳ ｍ／ｚ４１２．２０８５［Ｍ＋Ｎａ］＋（ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２２Ｈ３１ＮＯ５Ｎａ，４１２．２１００）。
［α］Ｄ＋８４．６（ｃ０．２，ＭｅＯＨ）；ＵＶ（ＭｅＯＨ）λｍａｘ（ｌｏｇ ε）２０８（２．３４），２８２（２．３６）；ＩＲ（ｎｅａｔ）νｍａｘ３３２５，２９２５，１７３４，１６６６，１４５１，１４０２，１３７６，１１７２，１０７５ｃｍ−１；１Ｈ，１３Ｃ ＮＭＲデータは下記の表１に示した；ＨＲＥＳＩＭＳ ｍ／ｚ４１２．２０８５［Ｍ＋Ｎａ］＋（ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２２Ｈ３１ＮＯ５Ｎａ，４１２．２１００）。
[化学式２]
フサリセチンＢ（Ｆｕｓａｒｉｓｅｔｉｎ Ｂ）（化合物２）：白粉末；
［α］Ｄ＋８４．９（ｃ０．２，ＭｅＯＨ）；ＵＶ（ＭｅＯＨ）λｍａｘ（ｌｏｇ ε） ２０８（２．３４），２８１（３．１８）；ＩＲ（ｎｅａｔ）νｍａｘ３３２５，２９２５，１７３４，１６６６，１４５１，１４０２，１３７６，１１７２，１０７５ｃｍ−１；１Ｈ，１３Ｃ ＮＭＲデータは下記の表１に示した；ＨＲＥＳＩＭＳ ｍ／ｚ４１２．２０９４［Ｍ＋Ｎａ］＋（ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２２Ｈ３１ＮＯ５Ｎａ，４１２．２１００）。
［α］Ｄ＋８４．９（ｃ０．２，ＭｅＯＨ）；ＵＶ（ＭｅＯＨ）λｍａｘ（ｌｏｇ ε） ２０８（２．３４），２８１（３．１８）；ＩＲ（ｎｅａｔ）νｍａｘ３３２５，２９２５，１７３４，１６６６，１４５１，１４０２，１３７６，１１７２，１０７５ｃｍ−１；１Ｈ，１３Ｃ ＮＭＲデータは下記の表１に示した；ＨＲＥＳＩＭＳ ｍ／ｚ４１２．２０９４［Ｍ＋Ｎａ］＋（ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２２Ｈ３１ＮＯ５Ｎａ，４１２．２１００）。
ａ １００ＭＨｚで測定。ｂ ４００ＭＨｚで測定。
＜実験例１＞本発明のフサリセチン化合物の癌細胞増殖阻害活性測定
本発明で導出した化合物１および２の癌細胞増殖阻害活性を調べるため、次の実験を行なった。
本発明で導出した化合物１および２の癌細胞増殖阻害活性を調べるため、次の実験を行なった。
ヒト乳癌細胞株（ＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞、５．０×１０３ ｃｅｌｌｓ ｐｅｒ ｗｅｌｌ）、ラット線維芽細胞株（３Ｙ１細胞、５．０×１０３ ｃｅｌｌｓ ｐｅｒ ｗｅｌｌ）、ヒト肝癌細胞株（Ｈｅｐ３Ｂ、５．０×１０３ ｃｅｌｌｓ ｐｅｒ ｗｅｌｌ）をＤＭＥＭ培地（Ｄｕｌｂｅｃｃｏｓ ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｅａｇｌｅｓ ｍｅｄｉｕｍ，１０％牛胎児血清含有）でそれぞれ培養した。また、ヒト慢性骨髄性白血病細胞株（Ｋ５６２細胞、３．０×１０４ ｃｅｌｌｓ ｐｅｒ ｗｅｌｌ）とヒト前骨髄白血病細胞株（ＨＬ−６０細胞、１．０×１０５ ｃｅｌｌｓ ｐｅｒ ｗｅｌｌ）をＲＰＭＩ１６４０（Ｒｏｓｗｅｌｌ Ｐａｒｋ Ｍｅｍｏｒｉａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ １６４０培地、１０％牛胎児血清含有）でそれぞれ培養した。それぞれ培養された細胞株に化合物１および２を１００μｇ／ｍｌ、３０μｇ／ｍｌ、１０μｇ／ｍｌ、３μｇ／ｍｌ、１μｇ／ｍｌの濃度でそれぞれ添加して３７℃、４８時間、５％ＣＯ２培養器で培養した後、高感度水溶性ホルマザンを生成するＷＳＴ−８試薬（２−（２−メトキシ−４−ニトロフェニル）−３−（４−ニトロフェニル）−５−（２，４−ジスルホフェニル）−２Ｈ−テトラゾリウム，モノナトリウム塩）を添加して２４時間培養した後、４５０ｎｍの吸光度で測定して細胞生存率を算出した。
その結果、図７および図８にみられるように、本発明で導出した化合物１のＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞、３Ｙ１細胞、Ｈｅｐ３Ｂ細胞、Ｋ５６２細胞およびＨＬ−６０細胞株に対する、５０％増殖阻害濃度であるＩＣ５０値は、それぞれ６９．５μｇ／ｍｌ、６７．５μｇ／ｍｌ、３４．７μｇ／ｍｌ、６１．３μｇ／ｍｌおよび５７．７μｇ／ｍｌの濃度で示された。また、化合物２はそれぞれの細胞株に対して、７６．５μｇ／ｍｌ、６２．２μｇ／ｍｌ、２７．２μｇ／ｍｌ、４９．３μｇ／ｍｌおよび２９．４μｇ／ｍｌの濃度を示した（図７および図８）。したがって、本発明の化合物１および２は、癌細胞増殖阻害活性を有することが理解される。
＜実験例２＞本発明のフサリセチン化合物の癌細胞転移阻害活性測定
癌細胞転移阻害活性実験は、トランスウェルチャンバー（ＢｉｏＣｏａｔ（商標） Ｍａｔｒｉｇｅｌ（商標） Ｉｎｖａｓｉｏｎ Ｃｈａｍｂｅｒ，有功サイズ８μｍ，ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｂｅｄｆｏｒｄ，ＭＡ）を用いて実施した。ヒト乳癌細胞（ＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞）は、チャンバー上端に１．０×１０５ ｃｅｌｌｓ ｐｅｒ ｗｅｌｌの濃度で塗布した。使用した培地は、ＤＭＥＭ培地（無血清）を使用し、細胞を塗布して３０分後にチャンバー上端に化合物１および２を３０μｇ／ｍｌ、１０μｇ／ｍｌ、３μｇ／ｍｌの濃度でそれぞれ添加した。３０分経過後、チャンバー下端に１０％濃度で牛胎児血清（ＦＢＳ）を添加して、３７℃、２４時間５％ＣＯ２培養器で培養した。２４時間経過した時点でチャンバー下端部の１０％濃度牛胎児血清に誘導されて多孔膜を通じて転移した細胞を１００％ＭｅＯＨで固定した後、ライト染色試液で染色した。染色後、顕微鏡を用いて転移した細胞数を計算した。
癌細胞転移阻害活性実験は、トランスウェルチャンバー（ＢｉｏＣｏａｔ（商標） Ｍａｔｒｉｇｅｌ（商標） Ｉｎｖａｓｉｏｎ Ｃｈａｍｂｅｒ，有功サイズ８μｍ，ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｂｅｄｆｏｒｄ，ＭＡ）を用いて実施した。ヒト乳癌細胞（ＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞）は、チャンバー上端に１．０×１０５ ｃｅｌｌｓ ｐｅｒ ｗｅｌｌの濃度で塗布した。使用した培地は、ＤＭＥＭ培地（無血清）を使用し、細胞を塗布して３０分後にチャンバー上端に化合物１および２を３０μｇ／ｍｌ、１０μｇ／ｍｌ、３μｇ／ｍｌの濃度でそれぞれ添加した。３０分経過後、チャンバー下端に１０％濃度で牛胎児血清（ＦＢＳ）を添加して、３７℃、２４時間５％ＣＯ２培養器で培養した。２４時間経過した時点でチャンバー下端部の１０％濃度牛胎児血清に誘導されて多孔膜を通じて転移した細胞を１００％ＭｅＯＨで固定した後、ライト染色試液で染色した。染色後、顕微鏡を用いて転移した細胞数を計算した。
その結果、図９でヒト乳癌細胞株（ＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞）の１００％転移阻害濃度を示すＥＤ１００は、それぞれ１０μｇ／ｍｌの濃度で示された（図９）。この結果を通じて、化合物１および２は、１０％濃度の牛胎児血清（ＦＢＳ）で誘導された細胞の転移を阻害することからして、癌細胞転移に関与する因子群、例えばインテグリン（Ｉｎｔｅｇｒｉｎ）、マトリックスメタロプロテアーゼ（Ｍｅｔｒｉｘ ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅｓ；ＭＮＰｓ）、ヘパラナーゼ（Ｈｅｐａｒａｎａｓｅ）、繊維芽細胞増殖因子（Ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ Ｇｒｏｗｔｈ Ｆａｃｔｏｒ；ＦＧＦ）などを阻害することが予測される。したがって、本発明の化合物１および２は癌細胞に対する癌転移抑制活性を有することが分かる。
＜製剤例１＞散剤の製造
フサリセチンＡ ２０ｍｇ
乳糖 １００ｍｇ
タルク １０ｍｇ
前記の成分を混合して気密包装に充填して散剤を製造する。
フサリセチンＡ ２０ｍｇ
乳糖 １００ｍｇ
タルク １０ｍｇ
前記の成分を混合して気密包装に充填して散剤を製造する。
＜製剤例２＞錠剤の製造
フサリセチンＡ １０ｍｇ
とうもろこし澱粉 １００ｍｇ
乳糖 １００ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ２ｍｇ
前記の成分を混合した後、通常の錠剤の製造方法にしたがって打錠して錠剤を製造する。
フサリセチンＡ １０ｍｇ
とうもろこし澱粉 １００ｍｇ
乳糖 １００ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ２ｍｇ
前記の成分を混合した後、通常の錠剤の製造方法にしたがって打錠して錠剤を製造する。
＜製剤例３＞カプセル剤の製造
フサリセチンＡ １０ｍｇ
結晶性セルロース ３ｍｇ
ラクトース １４．８ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ０．２ｍｇ
通常のカプセル剤の製造方法によって前記の成分を混合して、ゼラチンカプセルに充填してカプセル剤を製造する。
フサリセチンＡ １０ｍｇ
結晶性セルロース ３ｍｇ
ラクトース １４．８ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ０．２ｍｇ
通常のカプセル剤の製造方法によって前記の成分を混合して、ゼラチンカプセルに充填してカプセル剤を製造する。
＜製剤例４＞注射剤の製造
フサリセチンＢ １０ｍｇ
マンニトール １８０ｍｇ
注射用滅菌蒸留水 ２９７４ｍｇ
Ｎａ２ＨＰＯ４，１２Ｈ２Ｏ ２６ｍｇ
通常の注射剤の製造方法によって、１アンプル当り（２ｍｌ）前記の成分含量で製造する。
フサリセチンＢ １０ｍｇ
マンニトール １８０ｍｇ
注射用滅菌蒸留水 ２９７４ｍｇ
Ｎａ２ＨＰＯ４，１２Ｈ２Ｏ ２６ｍｇ
通常の注射剤の製造方法によって、１アンプル当り（２ｍｌ）前記の成分含量で製造する。
＜製剤例５＞液剤の製造
フサリセチンＢ ２０ｍｇ
異性化糖 １０ｇ
マンニトール ５ｇ
精製水適量
通常の液剤の製造方法によって精製水にそれぞれの成分を加えて溶解させてレモン香を適量加えた後、前記の成分を混合した後、精製水を加えて全体を１００ｍｌに調節した後、茶色ビンに充填して滅菌して液剤を製造する。
フサリセチンＢ ２０ｍｇ
異性化糖 １０ｇ
マンニトール ５ｇ
精製水適量
通常の液剤の製造方法によって精製水にそれぞれの成分を加えて溶解させてレモン香を適量加えた後、前記の成分を混合した後、精製水を加えて全体を１００ｍｌに調節した後、茶色ビンに充填して滅菌して液剤を製造する。
＜製剤例６＞健康食品の製造
フサリセチンＡ １０００ｍｇ
ビタミン混合物 適量
ビタミンＡアセテート ７０μｇ
ビタミンＥ １．０ｍｇ
ビタミンＢ１ ０．１３ｍｇ
ビタミンＢ２ ０．１５ｍｇ
ビタミンＢ６ ０．５ｍｇ
ビタミンＢ１２ ０．２μｇ
ビタミンＣ １０ｍｇ
ビオチン １０μｇ
ニコチン酸アミド １．７ｍｇ
葉酸 ５０μｇ
パントテン酸カルシウム ０．５ｍｇ
ミネラル混合物 適量
硫酸第１鉄 １．７５ｍｇ
酸化亜鉛 ０．８２ｍｇ
炭酸マグネシウム ２５．３ｍｇ
第１リン酸カリウム １５ｍｇ
第２リン酸カルシウム ５５ｍｇ
クエン酸カリウム ９０ｍｇ
炭酸カルシウム １００ｍｇ
塩化マグネシウム ２４．８ｍｇ
前記のビタミンおよびミネラルの混合物の組成比は、比較的健康食品に相応しい成分を好ましい実施例として混合組成したが、その配合比を任意に変形して実施しても構わず、通常の健康食品製造方法によって前記の成分を混合した後、顆粒を製造して、通常の方法によって健康食品組成物製造に使用することができる。
フサリセチンＡ １０００ｍｇ
ビタミン混合物 適量
ビタミンＡアセテート ７０μｇ
ビタミンＥ １．０ｍｇ
ビタミンＢ１ ０．１３ｍｇ
ビタミンＢ２ ０．１５ｍｇ
ビタミンＢ６ ０．５ｍｇ
ビタミンＢ１２ ０．２μｇ
ビタミンＣ １０ｍｇ
ビオチン １０μｇ
ニコチン酸アミド １．７ｍｇ
葉酸 ５０μｇ
パントテン酸カルシウム ０．５ｍｇ
ミネラル混合物 適量
硫酸第１鉄 １．７５ｍｇ
酸化亜鉛 ０．８２ｍｇ
炭酸マグネシウム ２５．３ｍｇ
第１リン酸カリウム １５ｍｇ
第２リン酸カルシウム ５５ｍｇ
クエン酸カリウム ９０ｍｇ
炭酸カルシウム １００ｍｇ
塩化マグネシウム ２４．８ｍｇ
前記のビタミンおよびミネラルの混合物の組成比は、比較的健康食品に相応しい成分を好ましい実施例として混合組成したが、その配合比を任意に変形して実施しても構わず、通常の健康食品製造方法によって前記の成分を混合した後、顆粒を製造して、通常の方法によって健康食品組成物製造に使用することができる。
＜製剤例７＞健康飲料の製造
フサリセチンＢ １０００ｍｇ
クエン酸 １０００ｍｇ
オリゴ糖 １００ｇ
梅濃縮液 ２ｇ
タウリン １ｇ
精製水 全体９００ｍｌ
通常の健康飲料の製造方法によって前記の成分を混合した後、約１時間８５℃で撹拌加熱した後、作られた溶液をろ過して滅菌された２ｌの容器に入れて密封滅菌した後、冷蔵保管した後、本発明の健康飲料組成物の製造に使用する。
フサリセチンＢ １０００ｍｇ
クエン酸 １０００ｍｇ
オリゴ糖 １００ｇ
梅濃縮液 ２ｇ
タウリン １ｇ
精製水 全体９００ｍｌ
通常の健康飲料の製造方法によって前記の成分を混合した後、約１時間８５℃で撹拌加熱した後、作られた溶液をろ過して滅菌された２ｌの容器に入れて密封滅菌した後、冷蔵保管した後、本発明の健康飲料組成物の製造に使用する。
前記組成比は、比較的に嗜好飲料に相応しい成分を好ましい実施例として混合組成したが、需要者層、需要国、使用用途など、地域的、民族的嗜好度によってその配合比を任意に変形して実施しても構わない。
前記のとおり、本発明を通じてフサリウム属（Ｆｕｓａｒｉｕｍ ｓｐ．）ＦＮ０８０３２６菌株を用いて本発明の新規なフサリセチン化合物を大量産生することができ、本発明の新規なフサリセチン化合物を用いて、抗癌剤または抗癌用健康食品を開発するために使用することができる。
Claims (10)
- 下記の化学式３で表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩：
- 請求項１において、下記の化学式１で表されるフサリセチン（ｆｕｓａｒｉｓｅｔｉｎ）Ａ化合物または薬学的に許容可能な塩：
- 請求項１において、下記の化学式２で表されるフサリセチン（ｆｕｓａｒｉｓｅｔｉｎ）Ｂ化合物または薬学的に許容可能な塩：
- 前記フサリセチン化合物が、受託番号ＫＣＴＣ１１９８５ＢＰで寄託されたフサリウム属（Ｆｕｓａｒｉｕｍ ｓｐ．）ＦＮ０８０３２６から分離されたことを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
- 請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含有する癌の予防および治療用薬学的組成物。
- 前記癌が、乳癌、肝癌または骨髄性白血病であることを特徴とする、請求項５に記載の癌の予防および治療用薬学的組成物。
- 請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含有する、癌の予防および改善用健康食品。
- 前記癌が、乳癌、肝癌または骨髄性白血病であることを特徴とする、請求項７に記載の癌の予防および改善用健康食品。
- １）受託番号ＫＣＴＣ１１９８５ＢＰで寄託されたフサリウム属（Ｆｕｓａｒｉｕｍ ｓｐ．）ＦＮ０８０３２６菌株を培養する工程、および
２）前記１）工程で得られた菌株培養物からフサリセチン化合物を分離する工程を含む、請求項１に記載のフサリセチン化合物の産生方法。 - 受託番号ＫＣＴＣ１１９８５ＢＰで寄託された、請求項１に記載の化合物を生産するフサリウム属（Ｆｕｓａｒｉｕｍ ｓｐ．）ＦＮ０８０３２６菌株。
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR10-2010-0070131 | 2010-07-20 | ||
| KR20100070131 | 2010-07-20 | ||
| KR1020110072017A KR101308539B1 (ko) | 2010-07-20 | 2011-07-20 | 신규한 푸사리세틴 화합물 및 이의 용도 |
| PCT/KR2011/005348 WO2012011741A2 (ko) | 2010-07-20 | 2011-07-20 | 신규한 푸사리세틴 화합물 및 이의 용도 |
| KR10-2011-0072017 | 2011-07-20 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2013534216A JP2013534216A (ja) | 2013-09-02 |
| JP5728576B2 true JP5728576B2 (ja) | 2015-06-03 |
Family
ID=45497299
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2013520651A Active JP5728576B2 (ja) | 2010-07-20 | 2011-07-20 | 新規なフサリセチン化合物およびその用途 |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US8916602B2 (ja) |
| JP (1) | JP5728576B2 (ja) |
| KR (1) | KR101308539B1 (ja) |
| CN (1) | CN103443103B (ja) |
| WO (1) | WO2012011741A2 (ja) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103524513A (zh) * | 2013-09-26 | 2014-01-22 | 华东师范大学 | 两类3-酰基-2,4-吡咯烷-二酮类化合物及其合成方法 |
| WO2019070087A1 (ko) * | 2017-10-02 | 2019-04-11 | 한국생명공학연구원 | 푸사리세틴 화합물을 포함하는 피부 미백용 조성물 |
| CN111196815B (zh) * | 2019-05-08 | 2022-04-29 | 中国农业科学院烟草研究所 | 一种海洋真菌来源新型fusarisetin类除草剂、制备方法及应用 |
| WO2024048755A1 (ja) * | 2022-09-01 | 2024-03-07 | 島津ダイアグノスティクス株式会社 | 迅速無菌試験法 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0986960A1 (en) * | 1998-09-15 | 2000-03-22 | Dsm N.V. | Mucorales fungi for use in preparation of textured products for foodstuffs |
| CA2565235A1 (en) * | 2004-04-30 | 2006-03-16 | Nereus Pharmaceuticals, Inc. | [3.2.0] heterocyclic compounds and methods of using the same |
| RU2453150C2 (ru) * | 2008-02-14 | 2012-06-20 | Барли Энд Оутс Ко., Лтд | Способ получения ферментированного продукта с использованием природного материала и пищевой продукт или продукт медицинского назначения, содержащий ферментированный продукт, полученный этим способом |
-
2011
- 2011-07-20 JP JP2013520651A patent/JP5728576B2/ja active Active
- 2011-07-20 US US13/811,133 patent/US8916602B2/en active Active
- 2011-07-20 CN CN201180045301.0A patent/CN103443103B/zh active Active
- 2011-07-20 WO PCT/KR2011/005348 patent/WO2012011741A2/ko active Application Filing
- 2011-07-20 KR KR1020110072017A patent/KR101308539B1/ko active IP Right Grant
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN103443103A (zh) | 2013-12-11 |
| KR101308539B1 (ko) | 2013-09-23 |
| US8916602B2 (en) | 2014-12-23 |
| CN103443103B (zh) | 2016-06-22 |
| WO2012011741A2 (ko) | 2012-01-26 |
| JP2013534216A (ja) | 2013-09-02 |
| WO2012011741A9 (ko) | 2012-07-05 |
| KR20120010175A (ko) | 2012-02-02 |
| US20130116297A1 (en) | 2013-05-09 |
| WO2012011741A3 (ko) | 2012-05-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5728576B2 (ja) | 新規なフサリセチン化合物およびその用途 | |
| CN108640968B (zh) | 一种混源萜类化合物及其在制备抗炎药物中的用途 | |
| KR20090097440A (ko) | 들깻잎으로부터 γ―ＧＣＳ의 활성을 증가시키는카페인산을 제조하는 방법, 그로부터 제조된 카페인산, 및상기 카페인산을 포함하는 식품 조성물 및 약학 조성물 | |
| KR20110064910A (ko) | 다시마 정유 추출물 또는 이로부터 분리된 화합물을 유효성분으로 함유하는 항균 조성물 | |
| JP6628204B2 (ja) | キサンチンオキシダーゼ阻害剤及びその製造方法 | |
| US20100029918A1 (en) | Novel polyphenol glycoside isolated from acerola | |
| KR101182053B1 (ko) | 미역 정유 추출물을 유효성분으로 함유하는 항균 조성물 | |
| KR20180118413A (ko) | 밀리타리스 동충하초 부탄올 분획물을 유효성분으로 하는 간암의 예방 또는 치료용 조성물 | |
| KR102092729B1 (ko) | 강황 추출물을 포함하는 간손상 예방 및 치료용 약학 조성물 | |
| JP2011502532A (ja) | スピンゴモナス属バクテリア菌株とアスペルギルス属カビ菌株の混合培養方法、それに由来した新規な抗癌抗生物質であるグリオニトリン（ｇｌｉｏｎｉｔｒｉｎｓ）、及び前記グリオニトリンまたはその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含む製薬組成物 | |
| KR20150054392A (ko) | 항암활성 방선균 추출물 １０６４５ｄｍ 및 이로부터 분리된 분획을 포함하는 항암용 약학적 조성물 | |
| KR101444209B1 (ko) | 신규한 프로투복세핀 ａ, ｂ 및 프로투보닌 ａ 화합물 및 이를 함유하는 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물 | |
| KR101470613B1 (ko) | 라티폴린을 유효성분으로 포함하는 염증성 질환의 예방 또는 치료용 조성물 | |
| KR20180118412A (ko) | 밀리타리스 동충하초 에틸아세테이트 분획물을 유효성분으로 하는 간암의 예방 또는 치료용 조성물 | |
| KR102521125B1 (ko) | 푸코잔틴을 포함하는 식품조성물 | |
| KR20090092862A (ko) | 해양심층수 배지로 배양된 테트라셀미스(Ｔｅｔｒａｓｅｌｍｉｓ ｓｐ．)로부터 분리된분획물을 유효성분으로 함유하는 만성화농증 또는 칸디다증예방 및 치료용 조성물 | |
| KR20120058413A (ko) | 산초 추출물을 포함하는 항균 조성물 | |
| KR100912290B1 (ko) | 신규6,8-디(γ,γ-디메틸알릴)-3,5,7,2',4',6'-헥사히드록시플라바논 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 숙취 해소용조성물 | |
| KR101089178B1 (ko) | 가리비 성분을 유효성분으로 함유하는 세균성 감염 질환의 예방 및 치료용 조성물 | |
| KR20170065117A (ko) | 3-카페오일-4-디히드로카페오일 퀴닉산을 유효성분으로 함유하는 혈관질환의 예방, 개선 또는 치료용 조성물 | |
| KR20170092975A (ko) | 김 추출물을 함유하는 지방간 질환의 개선, 예방 또는 치료용 조성물 | |
| JP2020172474A (ja) | 破骨細胞分化抑制剤並びに骨吸収性疾患の予防・治療・改善用の内服剤又は飲食品組成物 | |
| KR101351799B1 (ko) | 서덜취 추출물을 포함하는 항균 조성물 | |
| KR20190142674A (ko) | 강황 추출물을 포함하는 간손상 예방 및 치료용 약학 조성물 | |
| KR20100099511A (ko) | 개느삼 추출물, 개느삼 분획물, 이로부터 분리한 개느사논 ｈ 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 항암제용 약학적 조성물 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20140729 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20141028 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20150331 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20150406 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 5728576 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| S111 | Request for change of ownership or part of ownership |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313113 |
|
| R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |