JP5721082B2 - 新規プレニルアレーン化合物およびその用途 - Google Patents
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Description
[1]一般式(C)
で示される化合物またはその薬学的に許容される塩。
[2]一般式(I)
で示される化合物またはその薬学的に許容される塩。
[3]R106が、メチル基、4−メチル−3−ペンテニル基または3−ブチニル基である前記[1]に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
[4]置換もしくは無置換の芳香族複素環基が、フリル基またはチエニル基である前記[1]〜[3]に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
[5]式(II)
[6]前記[1]〜[5]のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体を含有してなる医薬組成物。
[7]前記[1]〜[5]のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有するインスリン様成長因子2発現阻害剤。
[8]前記[1]〜[5]のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する低酸素環境選択的細胞増殖阻害剤。
[9]前記[1]〜[5]のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する癌の予防または治療薬。
[10]化学療法剤、免疫療法剤またはホルモン療法剤と併用することを特徴とする前記[9]に記載の癌の予防または治療薬。
[11]放射線療法と併用することを特徴とする前記[9]に記載の癌の予防または治療薬。
[12]哺乳動物に対して、前記[1]〜[5]のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を投与することを特徴とする癌の予防または治療方法。
[13]癌の予防または治療薬を製造するための、前記[1]〜[5]のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
[14]癌の予防または治療に使用するための、前記[1]〜[5]のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
で示される化合物またはその薬学的に許容される塩。
で示される化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
「炭素数1〜3のアルキル基」とは、メチル基、エチル基、プロピル基またはイソプロピル基である。
「炭素数1〜3のハロアルキル基」とは、上記炭素数1〜3のアルキル基が上記ハロゲン原子で置換されたものであり、例えば、クロロメチル基、ブロモメチル基、フルオロメチル基、トリフルオロメチル基、トリクロロメチル基、トリブロモメチル基、トリクロロエチル基、ペンタフルオロプロピル基などが挙げられる。
本発明の化合物は、公知の手段、例えば、転溶、濃縮、溶媒抽出、分溜、液性変換、晶出、再結晶、クロマトグラフィー等によって単離、精製することができる。本発明の化合物が遊離化合物として得られた場合には、公知の方法により目的とする塩に変換することができ、逆に塩で得られた場合には、公知の方法により遊離体または目的とする他の塩に変換することができる。
本発明の化合物は、水和物または溶媒和物であってもよい。また、同位元素等で標識されていてもよい。
以下のスキームに従って、式(II)で示される化合物(以下、「analog−k5」と記す。)を合成した。
3−Bromofuran(2.94 g, 20 mmol)のTHF(40 mL)溶液に、−78℃でn−BuLi(1.65 M in hexane, 13.3 mL, 22 mmol)をゆっくり滴下した。30分撹拌した後、trimethylene oxide(1.57 mL, 24 mmol)を加え、さらにBF3・Et2O(2.72 mL, 22 mmol)を15分かけてゆっくり滴下した。−78℃で2時間撹拌した後、飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を減圧留去して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(hexane/AcOEt = 3:1)で精製し、化合物2(1.41 g, 56%)を淡黄色油状物として得た。
1H−NMR(500 MHz, CDCl3)δ: 7.36 (1H, s), 7.23 (1H, s), 6.28 (1H, s), 3.68 (2H, t, J = 6.5 Hz), 2.52 (2H, t, J = 7.0 Hz), 1.86-1.80 (2H, m).
Pyridinium chlorochromate(3.6 g, 16.5 mmol)およびセライト(4.0 g)をジクロロメタン(22 mL)に懸濁させ、撹拌しながら化合物2(1.41 g, 11 mmol)のジクロロメタン(11 mL)溶液をゆっくり滴下した。3時間撹拌した後、反応液をジエチルエーテルで希釈し、フロリジルでろ過した。ろ液を減圧留去して化合物3を得た。本化合物は精製せず、そのまま次の反応に用いた。
上記生成物(化合物3)のジクロロメタン(10 mL)溶液に(carbethoxymethylene)triphenylphosphorane(1.80 g, 12.1 mmol)を加え、室温で2時間撹拌した。反応液を減圧留去して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(hexane/AcOEt = 10:1)で精製し、化合物4(1.39 g, 65%)を無色油状物として得た。
1H−NMR(500 MHz, CDCl3)δ: 7.36 (1H, s), 7.23 (1H, s), 6.98 (1H, dt, J = 16.0, 6.5 Hz), 6.27 (1H, s), 5.84 (1H, dt, J = 16.0, 1.5 Hz), 4.18 (2H, q, J = 7.5 Hz), 2.60 (1H, t, J = 7.5 Hz), 2.49-2.45 (2H, m), 1.28 (3H, t, J = 7.5 Hz).
化合物4(1.39 g, 7.2 mmol)のジクロロメタン(14 mL)溶液に、0℃で撹拌しながらdiisobutylaluminum hydride(DIBAH)(1.0 M in hexane, 15 mL, 15 mmol)をゆっくり滴下した。30分撹拌した後、水(2.4 mL)および15% NaOH(0.6 mL)を加え、室温で30分撹拌し、セライトろ過した。ろ液を減圧留去して化合物5を得た。本化合物は精製せず、そのまま次の反応に用いた。
上記生成物(化合物5)のジクロロメタン(14 mL)溶液に、0℃で撹拌しながらCBr4(2.49 g, 7.5 mmol)およびPPh3(1.97 g, 7.5 mmol)を加えた。15分撹拌した後、飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を減圧留去して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(hexane/AcOEt = 20:1)で精製し、化合物6(1.16 g, 75%)を淡黄色油状物として得た。
1H−NMR(500 MHz, CDCl3)δ: 7.35 (1H, s), 7.22 (1H, s), 6.26 (1H, s), 5.82-5.72 (2H, m), 3.94 (2H, d, J = 7.5 Hz), 2.52 (2H, t, J = 8.0 Hz), 2.35-2.31 (2H, m).
化合物6(323 mg, 1.5 mmol)およびfarnesyl phenylsulfone(520 mg, 1.5 mmol)のTHF(3 mL)溶液に−20℃でカリウム−t−ブトキシド(202 mg, 1.8 mmol)を加え、−20℃で6時間撹拌した。反応液に飽和NH4Cl水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を減圧留去して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(hexane/AcOEt = 7:1)で精製し、化合物7(598 mg, 83%)を淡黄色油状物として得た。
1H−NMR(500 MHz, CDCl3)δ: 7.84-7.82 (2H, m), 7.61 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.50 (2H, t, J = 7.5 Hz), 7.31 (1H, s), 7.16 (1H, s), 6.22 (1H, s), 5.53 (1H, dt, J = 15.0, 7.0 Hz), 5.29 (1H, dt, J = 15.0, 6.7 Hz), 5.10-5.00 (2H, m), 4.95 (1H, d, J = 10.5 Hz), 3.73 (1H, td, J = 10.5, 3.0 Hz), 2.88-2.84 (1H, m), 2.43 (2H, t, J = 7.7 Hz), 2.38-2.19 (3H, m), 2.07-2.04 (2H, m), 1.99-1.95 (6H,m), 1.68 (3H, s), 1.59 (3H, s), 1.58 (3H, s), 1.16 (3H, s).
ナフタレン(1.53 g, 12 mmol)のTHF(20 mL)溶液に0℃でリチウム(70 mg, 10 mmol)を加え、0℃で4時間撹拌した。反応液を−20℃に冷却し、撹拌しながら化合物7(240 mg, 0.50 mmol)のTHF(1.5 mL)溶液を滴下した。10分撹拌した後、反応液に飽和NH4Cl水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を減圧留去して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(hexane/AcOEt = 50:1)で精製し、化合物1(62 mg, 36%)を無色油状物として得た。
1H−NMR(500 MHz, CDCl3)δ: 7.34 (1H, s), 7.21 (1H, s), 6.27 (1H, s), 5.47-5.44 (2H, m), 5.15-5.06 (3H, m), 2.48 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.28-2.24 (2H, m), 2.09-1.95 (12H, m), 1.68 (3H, s), 1.60 (9H, s).
13C−NMR(125 MHz, CDCl3)δ: 142.5, 138.8, 135.2, 134.9, 131.3, 130.8, 129.5, 124.8, 124.4, 124.2, 124.0, 111.1, 39.7, 33.0, 32.8, 30.3, 28.0, 26.8, 26.6, 25.7, 25.0, 17.7, 16.05, 16.00.
式(III)で示される化合物(以下、「analog−k6」と記す。)は、実施例1のanalog−k5の合成方法の(1)において、3−Bromofuranを3−Bromothiopheneに変更して合成した。
以下のスキームに従って、式(CI)で示される化合物(以下、「analog−k13」と記す。)を合成した。
化合物3(198 mg, 1.59 mmol)のトルエン溶液(16 mL)に、Ph3P=C(Me)CO2Et(665 mg, 1.91 mmol)を加えた後、60℃で8時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-hexane : AcOEt = 5 : 1)にて精製し、化合物8(247 mg, 80%)を無色油状物として得た。
1H−NMR(500 MHz, CDCl3)δ: 7.35 (1H, dd, J = 2.4, 1.2 Hz), 7.23 (1H, d, J = 1.8 Hz), 6.79-6.75 (1H, m), 6.28 (1H, s), 4.19 (2H, q, J = 7.1 Hz), 2.57 (2H, t, J = 7.3 Hz), 2.43 (2H, q, J = 7.5 Hz), 1.81 (3H, s), 1.29 (3H, t, J = 7.3 Hz).
化合物8(96 mg, 0.46 mmol)のジクロロメタン溶液(1.0 mL)に0℃でDIBAH(1.0 M in n-hexane, 1.6 mL, 1.62 mmol)を加え、20分撹拌した。反応液に5%HClを加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥後ろ過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-hexane : AcOEt = 5 : 1)にて精製し、化合物9(77 mg, quant.)を無色油状物として得た。
1H−NMR(500 MHz, CDCl3)δ: 7.35 (1H, s), 7.22 (1H, s), 6.28 (1H, s), 5.45 (1H, td, J = 7.0, 1.4 Hz), 4.00 (2H, s), 2.49 (2H, t, J = 7.6 Hz), 2.30 (2H, q, J = 7.5 Hz), 1.66 (3H, s).
化合物9(78 mg, 0.46 mmol)のジクロロメタン溶液(2.3 mL)に0℃でPPh3(147 mg, 0.55 mmol)、CBr4(186 mg, 0.55 mmol)を加え、30分撹拌した。反応液に水を加え ジクロロメタンで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥後ろ過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-hexane : AcOEt = 30 : 1)にて精製し、化合物10(97 mg, quant.)を無色油状物として得た。
1H−NMR(500 MHz, CDCl3)δ: 7.35 (1H, s), 7.21 (1H, s), 6.27 (1H, s), 5.63 (1H, td, J = 7.0, 1.0 Hz), 3.97 (2H, s), 2.49 (2H, t, J = 7.6 Hz), 2.29 (2H, q, J = 7.3 Hz), 1.74 (3H, s).
化合物10(35 mg, 0.15 mmol)と化合物11(70 mg, 0.14 mmol)のTHF溶液(0.75 mL)に、−30℃でt−BuOK(1.0 M in THF, 0.18 mL, 0.18 mmol)を加え、1時間撹拌した。反応液を0℃にした後飽和NH4Cl水溶液を加え、Et2O で抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥後ろ過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-hexane : AcOEt = 10 : 1)にて精製し、化合物12(96 mg, 95%)を無色油状物として得た。
1H−NMR(500 MHz, CDCl3)δ: 7.84 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.61 (1H, t, J = 7.0 Hz), 7.51 (2H, t, J = 7.5 Hz), 7.31 (1H, s), 7.15 (1H, s), 6.22 (1H, s), 5.41 (1H, t, J = 6.8 Hz), 5.19 (1H, t, J = 7.0 Hz), 5.05 (1H, t-like), 4.90 (1H, d, J = 10.5 Hz), 4.07 (2H, s), 3.88 (1H, td, J = 10.5, 3.0 Hz), 2.90 (1H, d, J = 13.5 Hz), 2.39 (2H, t, J = 7.8 Hz), 2.29 (1H, t, J = 12.5 Hz), 2.22-2.2.09 (4H, m), 2.00 (2H, t, J = 7.5 Hz), 1.93-1.92 (4H, s-like), 1.59 (3H, s), 1.58 (3H, s), 1.52 (3H, s), 1.15 (3H, s), 1.45-1.05 (21H, m).
化合物12(236 mg, 0.35 mmol)のTHF溶液(1.8 mL)に、Pd(dppp)Cl2(42 mg, 0.071 mmol)を加え、0℃でLiBHEt3(1.0 M in THF, 1.24 mL, 1.24 mmol)を加え30分撹拌した。反応液に飽和NaHCO3水溶液を加え、AcOEtで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥後ろ過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-hexane : AcOEt = 50 : 1)にて精製し、化合物13(160 mg, 86%)を無色油状物として得た。
1H−NMR(500 MHz, CDCl3)δ: 7.33 (1H, s), 7.21 (1H, s), 6.27 (1H, s). 5.42 (1H, t, J = 6.5 Hz), 5.17 (1H, t, J = 7.0 Hz), 5.12-5.09 (2H, m), 4.07 (2H, s), 2.45 (2H, t, J = 7.8 Hz), 2.24 (2H, q, J = 7.0 Hz), 2.15-1.95 (12H, m), 1.60 (9H, s), 1.59 (3H, s), 1.10-1.05 (21H, m).
化合物13(23 mg, 0.043 mmol)のTHF溶液(0.4 mL)に、TBAF(1.0 M in THF, 0.065 mL, 0.065 mmol)を加え3時間撹拌した。反応液に飽和NH4Cl水溶液を加え、AcOEtで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥後ろ過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-hexane : AcOEt = 8 : 1)にて精製し、化合物14(16 mg, 99%)を無色油状物として得た。
1H−NMR(500 MHz, CDCl3)δ: 7.36 (1H, s), 7.21 (1H, s), 6.28 (1H, s), 5.39 (1H, t, J = 7.0 Hz), 5.17 (1H, t, J = 6.8 Hz), 5.15-5.09 (2H, m), 4.00 (2H, s), 2.45 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.25 (2H, q, J = 7.5 Hz), 2.15-1.97 (12H, m), 1.67 (3H, s), 1.61 (9H, s).
化合物14(349 mg, 0.94 mmol)のジクロロメタン溶液(9.4 mL)に−40℃でEt3N(0.31 mL, 2.26 mmol)、MsCl(0.09 mL, 1.13 mmol)を順次加え、3時間撹拌した。反応液に水を加え、AcOEtで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥後ろ過し、減圧濃縮して化合物15を得た。本化合物は精製せず、そのまま次の反応に用いた。
1H−NMR(500 MHz, CDCl3)δ: 7.34 (1H, s), 7.21 (1H, s), 6.28 (1H, s), 5.59 (1H, t, J = 7.0 Hz), 5.17 (1H, t, J = 6.8 Hz), 5.11 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.60 (2H, s), 2.98 (3H, s), 2.45 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.24 (2H, q, J = 7.5 Hz), 2.16 (2H, q, J = 7.5 Hz), 2.10-1.96 (9H, m), 1.72 (3H, s), 1.60 (9H, s).
上記生成物のTHF溶液(15 mL)にLiBr(459 mg, 4.71 mmol)を加え室温で1時間撹拌した。反応液に飽和NH4Cl水溶液を加え、Et2Oで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥後ろ過し、減圧濃縮して化合物16を得た。本化合物は精製せず、そのまま次の反応に用いた。
1H−NMR(500 MHz, CDCl3)δ: 7.34 (1H, s), 7.21 (1H, s), 6.28 (1H, s), 5.58 (1H, t, J = 7.0 Hz), 5.17 (1H, t, J = 6.8 Hz), 5.14-5.09 (2H, m), 3.97 (2H, s), 2.45 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.23 (2H, q, J = 7.5 Hz), 2.16-1.96 (12H, m), 1.75 (3H, s), 1.59 (9H, s).
n−BuLi(1.67 M in hexane, 1.13 mL, 1.88 mmol)をTHF(3.6 mL)で希釈した後、−40℃で1−trimethylsilyl−1−propyne(0.28 mL, 1.88 mmol)を加え、撹拌しながら15分かけて−20℃まで昇温した。再度−40℃まで冷却し、上記生成物のTHF溶液(3.6 mL)をゆっくり滴下した。徐々に昇温しながら終夜撹拌した後、反応液に飽和NH4Cl水溶液を加え、Et2Oで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥後ろ過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-hexane : AcOEt = 50 : 1)にて精製し、化合物17(296 mg, 68%)を無色油状物として得た。
1H−NMR(500 MHz, CDCl3)δ: 7.34 (1H, s), 7.21 (1H, s), 6.28 (1H, s), 5.18-5.09 (4H, m), 2.45 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.29 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.25 (2H, q, J = 7.5 Hz), 2.18 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.10-1.96 (12H, m), 1.60 (12H, s), 0.14 (9H, s).
化合物17(290 mg, 0.62 mmol)のTHF溶液(6.2 mL)に、TBAF(1.0 M in THF, 0.75 mL, 0.75 mmol)を加え終夜撹拌した。反応液に飽和NH4Cl水溶液を加え、AcOEtで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥後ろ過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-hexane : toluene = 10 : 1)にて精製し、化合物18(244 mg, quant.)を無色油状物として得た。
1H−NMR(500 MHz, CDCl3)δ: 7.33 (1H, s), 7.21 (1H, s), 6.28 (1H, s), 5.18-5.09 (4H, m), 2.45 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.29-2.18 (6H, m), 2.10-1.96 (12H, m), 1.94 (1H, t, J = 2.5 Hz), 1.60 (12H, s).
SeO2(55 mg, 0.50 mmol)とsalicylic acid(68 mg, 0.50 mmol)のジクロロメタン溶液(1.9 mL)に、0℃で70%TBHP水溶液(2.55 mL, 17.8 mmol)を加え、10分間撹拌した後、Farnesyl phenylsulfone(1.72 g, 4.95 mmol)のジクロロメタン溶液(1.9 mL)を0℃でゆっくり滴下し、4℃で終夜撹拌した。トルエンで希釈した後、AcOEtで抽出した。有機層を飽和NaHCO3水溶液、Na2S2O3水溶液で順次洗浄し、Na2SO4で乾燥後ろ過し、減圧濃縮し、化合物19を含む粗生成物を得た。
上記粗生成物のMeOH溶液(5.0 mL)に0℃でNaBH4(105 mg, 2.48 mmol)を加え2時間撹拌した。反応液に飽和NH4Cl水溶液を加え、AcOEtで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥後ろ過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-hexane : AcOEt = 2 : 1)にて精製し、化合物19(658 mg, 38%)を無色油状物として得た。
1H−NMR(500 MHz, CDCl3)δ: 7.87-7.85 (2H, m), 7.63 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.55-7.50 (2H, m), 5.38 (1H, td, J = 7.0, 1.5 Hz), 5.19 (1H, dd, J = 8.0, 2.0 Hz), 5.06-5.04 (1H, m), 3.98 (2H, s), 3.80 (2H, d, J = 8.0 Hz), 2.14-1.96 (8H, m), 1.65 (3H, s), 1.58 (3H, s), 1.31 (3H, s), 0.87 (1H, t, J = 7.0 Hz).
化合物19(622 mg, 1.72 mmol)のDMF溶液(4.3 mL)に、imidazole(467 mg, 6.86 mmol)、TIPSCl(1.10 mL, 5.15 mmol)を0℃で加え、徐々に室温まで昇温しながら終夜撹拌した。反応液に飽和NH4Cl水溶液を加え、Et2Oで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥後ろ過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-hexane : AcOEt = 10 : 1)にて精製し、化合物11(841 mg, 98%)を無色油状物として得た。
1H−NMR(500 MHz, CDCl3)δ: 7.87 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.63 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.53 (2H, t, J = 7.5 Hz), 5.41 (1H, t, J = 7.0 Hz), 5.19 (1H, t, J = 8.0 Hz), 5.06 (1H, brs), 4.07 (2H, s), 3.81 (2H, d, J = 8.0 Hz), 2.15-1.96 (8H, m), 1.60 (3H, s), 1.59 (3H, s), 1.32 (3H, s), 1.15-1.05 (21H).
以下のスキームに従って、式(VI)で示される化合物(以下、「analog−f9」と記す。)を合成した。
3−Thiophenecarboxaldehyde(313 mg, 2.79 mmol)のジクロロメタン溶液(14 mL)に、Ph3P=CHCO2Et(1.17 g, 3.35 mmol)を加えた後、室温で2時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-hexane : AcOEt = 20 : 1)にて精製し、エステル体(486 mg, 95%)を無色油状物として得た。
1H−NMR(500 MHz, CDCl3)δ: 7.67 (1H, d, J = 15.9 Hz), 7.49 (1H, dd, J = 2.7, 0.7 Hz), 7.32 (1H, dd, J = 5.1, 2.9 Hz), 7.27 (1H, dd, J = 5.1, 1.1 Hz), 6.26 (1H, d, J = 15.9 Hz), 4.25 (2H, q, J = 7.1 Hz), 1.33 (3H, t, J = 7.1 Hz).
1H−NMR(500 MHz, CDCl3)δ: 7.21-7.19 (1H, m), 7.14 (1H, dd, J = 5.2, 1.5 Hz), 7.09 (1H, d, J = 3.1 Hz), 6.55 (1H, d, J = 15.2 Hz), 6.15 (1H, dt, J = 15.5, 5.8 Hz), (1H, m), 4.22 (2H, t, J = 5.2 Hz), 1.38 (1H, brs).
1H−NMR(500 MHz, CDCl3)δ: 7.24 (1H, t, J = 4.0 Hz), 6.94 (2H, m), 3.67 (2H, t, J = 6.4 Hz), 2.72 (2H, t, J = 7.6 Hz), 1.90-1.87 (2H, m), 1.25 (1H, brs).
セライト(2.47 g)とPCC(2.47 g, 11.5 mmol)のジクロロメタン溶液(19 mL)に、室温で化合物20(1.36 g, 9.57 mmol)を滴下した後、10時間撹拌した。反応液にエーテルを加えた後SiO2ろ過し減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-hexane : Et2O = 8 : 1)にて精製し、化合物21(900 mg, 67%)を無色油状物として得た。
1H−NMR(500 MHz, CDCl3)δ: 9.81 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.25 (1H, dd, J = 4.9, 3.1 Hz), 6.97 (1H, dd, J = 3.1, 1.2 Hz), 6.94 (1H, dd, J = 4.9, 1.2 Hz), 2.97 (2H, t, J = 7.6 Hz), 2.77 (2H, td, J = 7.3, 1.4 Hz).
化合物21(164 mg, 1.17 mmol)のジクロロメタン溶液(1.17 mL)に、Ph3P=C(Me)CO2Et(637 mg, 1.76 mmol)を加えた後、室温で30分撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-hexane : AcOEt = 20 : 1)にて精製し、化合物22(233 mg, 89%)を無色油状物として得た。
1H−NMR(500 MHz, CDCl3)δ: 7.24 (1H, dd, J = 4.8, 3.0 Hz), 6.93 (2H, m), 6.79-6.75 (1H, m), 4.17 (2H, q, J = 7.1 Hz), 2.76 (2H, t, J = 7.6 Hz), 2.48 (2H, q, J = 7.5 Hz), 1.78 (3H, s), 1.27 (3H, t, J = 7.0 Hz).
化合物22(233 mg, 1.04 mmol)のジクロロメタン溶液(5.2 mL)に0℃でDIBAH(1.0 M in n-hexane, 2.60 mL, 2.60 mmol)を加え、20分撹拌した。反応液に5%HClを加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥後ろ過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-hexane : AcOEt = 3 : 1)にて精製し、化合物23(175 mg, 92%)を無色油状物として得た。
1H−NMR(500 MHz, CDCl3)δ: 7.22 (1H, dd, J = 4.9, 3.1 Hz), 6.93 (2H, m), 5.44 (1H, td, J = 7.2, 1.4 Hz), 3.98 (2H, s), 2.68 (2H, t, J = 7.9 Hz), 2.35 (2H, q, J = 7.5 Hz), 1.62 (3H, s), 1.22 (1H, brs).
化合物23(173 mg, 0.95 mmol)のジクロロメタン溶液(4.7 mL)に0℃でPPh3(323 mg, 1.23 mmol)、CBr4(409 mg, 1.23 mmol)を加え、15分撹拌した。反応液に水を加えジクロロメタンで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥後ろ過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-hexane : AcOEt = 30 : 1)にて精製し、化合物24(208 mg, 89%)を無色油状物として得た。
1H−NMR(500 MHz, CDCl3)δ: 7.26 (1H, t, J = 4.0 Hz), 6.95 (2H, m), 5.65 (1H, t, J = 7.0 Hz), 3.98 (2H, s), 2.72 (2H, t, J = 7.3 Hz), 2.37 (2H, q, J = 7.3 Hz), 1.74 (3H, s).
化合物24(99 mg, 0.40 mmol)とgeranylgeranyl phenylsulfone(153 mg, 0.37 mmol)のTHF溶液(1.8 mL)に、−40℃で、t−BuOK(1 0 M in THF, 0.44 mL, 0.44 mmol)を加え、30分撹拌した。反応液を0℃にした後、飽和NH4Cl水溶液を加え、AcOEtで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥後ろ過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n- hexane : AcOEt = 10 : 1)にて精製し、化合物25(162 mg, 76%)を無色油状物として得た。
1H−NMR(500 MHz, CDCl3)δ: 7.84 (2H, d, J = 7.0 Hz), 7.61 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.51 (2H, t, J = 7.6 Hz), 7.21 (1H, dd, J = 5.0, 3.0 Hz), 6.89-6.88 (2H, m), 5.20 (1H, t, J = 7.0 Hz), 5.10-5.02 (3H, m), 4.91 (1H, d, J = 10.0 Hz), 3.88 (1H, td, J = 10.7, 2.9 Hz), 2.89 (1H, d, J = 12.8 Hz), 2.60 (2H, t, J = 7.6 Hz), 2.30-2.26 (3H, m), 2.09-1.90 (12H, m), 1.68 (3H, s), 1.60 (3H, s), 1.59 (3H, s), 1.58 (3H, s), 1.50 (3H, s), 1.15 (3H, s).
化合物25(166 mg, 0.29 mmol)のTHF溶液(1.44 mL)に、Pd(dppp)Cl2(34 mg, 0.057 mmol)を加え、0℃でLiBHEt3(1.0 M in THF, 1.0 mL, 1.0 mmol)を加え20分撹拌した。反応液に飽和NH4Cl水溶液を加え、AcOEtで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥後ろ過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n- hexane : AcOEt = 20 : 1)にて精製し、化合物26(110 mg, 87%)を無色油状物として得た。
1H−NMR(500 MHz, CDCl3)δ: 7.23 (1H, dd, J = 4.9, 3.1 Hz), 6.95 (1H, dd, J = 4.9, 1.2 Hz), 6.93 (1H, dd, J = 3.1, 1.1 Hz), 5.18 (1H, td, J = 6.9, 1.0 Hz), 5.13-5.09 (4H, m), 2.66 (2H, t, J = 7.6 Hz), 2.31 (2H, q, J = 7.5 Hz), 2.10-1.96 (16H, m), 1.68 (3H, s), 1.61 (12H, s), 1.58 (3H, s).
式(II)で示されるanalog−k5および式(III)で示されるanalog−k6を被験化合物とし、対照化合物にfurospinosulin−1を用いた。被験化合物および対照化合物は、EtOHに溶解し、所定の濃度に調製した。細胞には、ヒト前立腺癌DU145細胞を使用した。なお、analog−k6は、実施例1のanalog−k5の合成方法において、3−Bromofuranを3−Bromothiopheneに変更して合成し、取得した。
この結果から、analog−k5およびanalog−k6は、高用量における通常酸素環境下の細胞増殖阻害活性が低く、furospinosulin−1と比較して、高用量における副作用が小さいことが示唆された。
被験化合物のanalog−k5は、1%CMCを用いて所定の濃度に調製した。コントロール群には溶媒(1%CMC)を投与した。
式(VI)で示されるanalog−f9および式(CI)で示されるanalog−k13を被験化合物とし、実施例5に記載の方法と同様の方法で低酸素環境選択的癌細胞増殖阻害活性を評価した。
式(VI)で示されるanalog−f9および式(CI)で示されるanalog−k13を被験化合物とし、実施例6に記載の方法と同様の方法で癌細胞移植モデルマウスでの抗腫瘍活性を評価した。ただし、1群の匹数を4匹に変更し、被験化合物の用量を、3mg/kg、10mg/kg、25mg/kgに変更した。
Claims (13)
- 一般式(C)
で示される化合物またはその薬学的に許容される塩。 - 一般式(I)
(式中、R1は、環上に1個以上の置換基を有していてもよいフリル基またはチエニル基を表し、置換基はフッ素原子、塩素原子およびメチル基から選択される基である。R2、R3、R4およびR5は、同一または異なって水素原子、ハロゲン原子、炭素数1〜3のアルキル基、炭素数1〜3のハロアルキル基を表す。R6は、水素原子またはプレニル基を表す。ただし、R1が3−フリル基で、R2、R3、R4およびR5が全てメチル基の場合を除く。)
で示される化合物またはその薬学的に許容される塩。 - R106が、メチル基、4−メチル−3−ペンテニル基または3−ブチニル基である請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- 環上に1個以上の置換基を有していてもよいフリル基またはチエニル基が、フリル基またはチエニル基である請求項1〜3のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- 式(II)
- 請求項1〜5のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体を含有してなる医薬組成物。
- 請求項1〜5のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有するインスリン様成長因子2発現阻害剤。
- 請求項1〜5のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する低酸素環境選択的細胞増殖阻害剤。
- 請求項1〜5のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する癌の予防または治療薬。
- 化学療法剤、免疫療法剤またはホルモン療法剤と併用することを特徴とする請求項9に記載の癌の予防または治療薬。
- 放射線療法と併用することを特徴とする請求項9に記載の癌の予防または治療薬。
- 癌の予防または治療薬を製造するための、請求項1〜5のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
- 癌の予防または治療に使用するための、請求項1〜5のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
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