JP5693728B2 - 患者のリソソーム酸リパーゼ欠乏症を治療するためのリソソーム酸リパーゼの使用 - Google Patents
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Description
特定の実施形態では、例えば以下が提供される:
(項目1)
リソソーム酸性リパーゼ(LAL)欠乏症を有するヒト患者を治療する方法であって、組み換えヒトLALを前記患者に投与することを含み、前記投与は、肝機能を改善するのに十分である、方法。
(項目2)
前記投与は、肝臓試験を正常化するのに十分である、項目1に記載の方法。
(項目3)
前記投与は、肝腫大を最小にするのに十分である、項目1または2に記載の方法。
(項目4)
前記投与は、肝臓の大きさを減少させるのに十分である、項目1〜3のいずれか一項に記載の方法。
(項目5)
前記投与は、肝臓トランスアミナーゼの血清レベルを減少させるのに十分である、項目1〜4のいずれか一項に記載の方法。
(項目6)
前記投与は、脂質レベルを減少させるのに十分である、項目1〜5のいずれか一項に記載の方法。
(項目7)
前記投与は、トリグリセリドレベルを減少させるのに十分である、項目1〜6のいずれか一項に記載の方法。
(項目8)
前記投与は、コレステリルエステルを減少させるのに十分である、項目1〜7のいずれか一項に記載の方法。
(項目9)
LAL欠乏症を有するヒト患者のLAL活性を増大させる方法であって、組み換えヒトLALを前記患者に投与することを含み、前記投与は、前記患者におけるLAL活性の増大を結果としてもたらす、方法。
(項目10)
前記投与は、前記患者のLAL活性を少なくとも約35pmol/mg/分だけ増大させるのに十分である、項目9に記載の方法。
(項目11)
治療を必要とする患者においてLAL欠乏症に関連する状態を治療する方法であって、有効量の外因性LALタンパク質を前記患者に5日に1回〜30日に1回投与することを含む、方法。
(項目12)
治療を必要とする患者においてLAL欠乏症に関連する状態を治療する方法であって、7日に1回〜14日に1回投与される、1キログラム当り0.1mg〜50mgの用量の外因性LALを前記患者に投与することを含む、方法。
(項目13)
治療を必要とする患者においてLAL欠乏症に関連する状態を治療する方法であって、1キログラム当り約0.1mg〜5.0mgの用量の外因性LALを前記患者に投与することを含む、方法。
(項目14)
治療を必要とするヒト患者においてウォルマン病またはCESDを治療する方法であって、5日に1回〜30日に1回投与される、1キログラム当り約0.1mg〜50mgの用量の外因性LALを前記患者に投与することを含む、方法。
(項目15)
前記外因性LALは、組み換えヒトLALである、項目11〜14のいずれか一項に記載の方法。
(項目16)
前記外因性LALは、少なくとも1つのマンノースまたはマンノース−6−リン酸塩を含む、項目11〜15のいずれか一項に記載の方法。
(項目17)
前記LALは、約0.10mg/kg〜約5.0mg/kgの量で投与される、項目1〜12または項目14〜16のいずれか一項に記載の方法。
(項目18)
前記量は約0.30mg/kgである、項目17に記載の方法。
(項目19)
前記量は約0.35mg/kgである、項目17に記載の方法。
(項目20)
前記量は約1.0mg/kgである、項目17に記載の方法。
(項目21)
前記量は約3.0mg/kgである、項目17に記載の方法。
(項目22)
前記投与は、ほぼ毎週のものである、項目1〜21のいずれか一項に記載の方法。
(項目23)
前記投与は、約2週間に一度のものである、項目1〜21のいずれか一項に記載の方法。
(項目24)
前記投与は、治療前のレベルから少なくとも50%だけ血清アスパラギン酸トランスアミナーゼ(AST)のレベルを減少させるのに十分である、項目1〜23のいずれか一項に記載の方法。
(項目25)
前記投与は、治療前のレベルから少なくとも50%だけ血清アラニントランスアミナーゼ(ALT)のレベルを減少させるのに十分である、項目1〜24のいずれか一項に記載の方法。
(項目26)
前記投与は、約17分未満のLAL半減期(t 1/2 )を達成するのに十分である、項目1〜25のいずれか一項に記載の方法。
(項目27)
前記投与は、約6分、約7分、約8分、約9分、約10分、約11分、約12分、約13分、約14分、約15分、約16分、または約17分のLAL半減期(t 1/2 )を達成するのに十分である、項目1〜26のいずれか一項に記載の方法。
(項目28)
前記投与は、血清1mL当り少なくとも約200ngのC max を達成するのに十分である、項目1〜27のいずれか一項に記載の方法。
(項目29)
前記投与は、血清1mL当り約200ng〜血清1mL当り約800ngのC max を達成するのに十分である、項目1〜28のいずれか一項に記載の方法。
(項目30)
前記LALは、線維芽細胞によって内在化される、項目1〜29のいずれか一項に記載の方法。
(項目31)
前記LALは、マクロファージによって内在化される、項目1〜30のいずれか一項に記載の方法。
(項目32)
前記LALは、遺伝子導入鳥類によって産生される、項目1〜31のいずれか一項に記載の方法。
(項目33)
前記LALは、哺乳類細胞系によって産生される、項目1〜31のいずれか一項に記載の方法。
(項目34)
前記哺乳類細胞系は、ヒト細胞系である、項目33に記載の方法。
(項目35)
前記投与は、静脈内のものである、項目1〜34のいずれか一項に記載の方法。
(項目36)
前記投与は、点滴によるものである、項目35に記載の方法。
(項目37)
前記点滴は、約2時間〜約4時間にわたるものである、項目36に記載の方法。
(項目38)
前記点滴は、約0.1mg/kg/時間〜約4mg/kg/時間の速度である、項目36または37に記載の方法。
(項目39)
前記投与は、前記組み換えヒトLALに対する免疫応答を最小にする、項目1〜38のいずれか一項に記載の方法。
(項目40)
前記投与は、リンパ節腫大を減少させる、項目1〜39のいずれか一項に記載の方法。
(項目41)
前記投与は、血清フェリチンレベルを減少させるのに十分である、項目1〜40のいずれか一項に記載の方法。
(項目42)
前記投与は、血清ヘモグロビンレベルを増大させるのに十分である、項目1〜41のいずれか一項に記載の方法。
(項目43)
前記投与は、小児患者の成長を増進させるのに十分である、項目1〜42のいずれか一項に記載の方法。
(項目44)
前記投与は、体重増加の速度を上昇させるのに十分である、項目1〜43のいずれか一項に記載の方法。
(項目45)
投与後の前記患者の成長速度は、前記投与前の前記患者の成長速度の少なくとも約2倍である、項目1〜44のいずれか一項に記載の方法。
(項目46)
前記投与は、脂肪組織を増大させるのに十分である、項目1〜45のいずれか一項に記載の方法。
(項目47)
前記患者は、1歳未満である、項目1〜46のいずれか一項に記載の方法。
(項目48)
前記患者は、少なくとも1歳である、項目1〜46のいずれか一項に記載の方法。
(項目49)
前記患者は、ウォルマン病(WD)と診断された、項目1〜48のいずれか一項に記載の方法。
(項目50)
前記患者は、コレステリルエステル蓄積症(CESD)と診断された、項目1〜49のいずれか一項に記載の方法。
(項目51)
前記CESDは、10歳より前に診断された、項目50に記載の方法。
(項目52)
第2の治療薬を投与することをさらに含む、項目1〜51のいずれか一項に記載の方法。
(項目53)
前記第2の治療薬は、コレステロール減少剤である、項目52に記載の方法。
(項目54)
前記第2の治療薬は、スタチンである、項目53に記載の方法。
(項目55)
前記第2の治療薬は、エゼチミブである、項目53に記載の方法
(項目56)
前記第2の治療薬は、LALの免疫原性を減少させる、項目52に記載の方法。
(項目57)
前記第2の治療薬は、抗ヒスタミン剤である、項目52に記載の方法。
(項目58)
前記第2の治療薬は、免疫抑制剤である、項目52に記載の方法。
(項目59)
前記抗ヒスタミン剤は、前記LALが投与される前に投与される、薬学的有効用量のジフェンヒドラミンである、項目57に記載の方法。
(項目60)
前記ジフェンヒドラミンの用量は、1キログラム当たり約1mg〜約5mgである、項目59に記載の方法。
(項目61)
前記ジフェンヒドラミンは、LALの投与の約20分前〜約90分前に投与される、項目59または60に記載の方法。
(項目62)
前記患者の臨床的な提示および病理学的な提示を監視するための評価を完了することをさらに含む、項目1〜61のいずれか一項に記載の方法。
(項目63)
前記評価は、脂質分析、胸部X線、肝機能試験、糞便チャート、血漿メバロン酸分析、免疫原性試験、血漿リソソーム酸性リパーゼ分析、キトトリオシダーゼ分析、門脈圧亢進分析、人体測定、肝臓または脾臓の特徴づけ、胃腸管の画像化またはこれらの組み合わせである、項目62に記載の方法。
(項目64)
前記画像化の技術は、超音波、磁気共鳴画像法または核磁気共鳴分光である、項目63に記載の方法。
(項目65)
項目1〜64のいずれか一項に記載の方法にしたがってLALを投与するための組成物。
定義
便宜上、本明細書、実施例、および付属の特許請求の範囲に利用される特定の用語は、本発明を説明するために使用される様々な用語の意味および範囲を図示ならびに定義するために、本明細書に明記される。
不十分なLAL活性を有する患者
本発明をいずれかの特定の状態または状態の群の治療に制限するものではないが、本発明は、患者のリソソーム酸リパーゼ(LAL)欠乏症の治療を含む。本明細書で使用されるLAL欠乏症を有する患者は、不十分なLAL活性を有するあらゆる患者である。患者の不十分なLAL活性は、例えば、低RNAレベル、低タンパク質レベル、または低タンパク質活性の結果であり得る。不十分なLAL活性は、LALコード配列、LAL制御配列、または別の遺伝子(例えばLALを制御する遺伝子)の変異に起因してもよい。不十分なLAL活性はまた、環境要因の結果であってもよい。
外因性LALの投与
本発明は、患者に外因性LALを投与することを含む、外因性LALでヒト患者を治療する方法を提供し、投与は、成長を回復させる、肝機能を改善する、肝臓損傷を減少させる、LALの組織レベルを増加させる、および/または患者のLAL活性を増加させるのに十分である。本発明は、WDおよびCESDを含むLAL欠乏症により生じる状態を治療するのに有用かつ今までに特定されていない外因性LALの投与頻度(即ち投与スケジュール)、ならびにこれらの状態を治療するための今までに特定されていない投与量を提供する。
併用治療
本明細書に開示される治療用タンパク質は、他の治療剤と組み合わせて使用され得る。本発明は、本発明による外因性LALの投与によって生じ得るいかなるアナフィラキシー反応の可能性を最小にする、または予防するための前治療処置を提供する。一実施形態では、アナフィラキシー反応の可能性を前治療するために、抗ヒスタミン剤(例えばジフェンヒドラミン)としても知られるH−1受容体拮抗薬が患者に投与される。一実施形態では、H−1受容体拮抗薬は、体重1キログラム当り約1mg〜約10mgの用量で投与される。例えば、抗ヒスタミン剤は、1キログラム当り約5mgの用量で投与され得る。抗ヒスタミン剤の投与は、本発明による外因性LALの投与前であり得る。一実施形態では、H−1受容体拮抗薬は、外因性LALの約10〜約90分前、例えば約30〜約60分前に投与される。H−1受容体拮抗薬は、血管アクセスポートに接続された携帯型システムを使用して投与され得る。一実施形態では、抗ヒスタミン剤は、外因性LALの投与約90分前に投与される。一実施形態では、抗ヒスタミン剤は、外因性LALの投与約10〜約60分前に投与される。別の実施形態では、抗ヒスタミン剤は、外因性LALを投与する約20〜約40分前に投与される。例えば、抗ヒスタミン剤は、外因性LALの投与20、25、30、35、または40分前に投与され得る。一実施形態では、投与される抗ヒスタミン剤は、ジフェンヒドラミンである。あらゆる有用な抗ヒスタミン剤が使用され得る。そのような抗ヒスタミン剤は、非限定的に、クレマスチン、ドキシルアミン、ロラタジン、デスロラタジン、フェキソフェナジン、フェニラミン、セチリジン、エバスチン、プロメタジン、クロルフェニラミン、レボセチリジン、オロパタジン、クエチアピン、メクリジン、ジメンヒドリナート、エンブラミン、ジメチンデン、およびデキスクロルフェニルアミンを含む。
外因性LALの作用
本発明は、外因性LALでの治療後、疾患関連症状の補正または正常化のために提供される。外因性LALに応答する臨床的進行(即ち、状態の改善)は、いずれの有用な方法または手順により監視され得る。
外因性LALを含むLALおよび薬学的組成物
本発明は、本明細書に記載されるLAL欠乏症関連状態のいずれか、および治療から利益を受けるであろう前述されない他の状態を治療することを包含する。本発明に従い利用される外因性LALは、非限定的に、細胞培養物(例えばCHO細胞、COS細胞)、大腸菌等の細菌、哺乳類および鳥類(例えば、ニワトリ、アヒル、およびシチメンチョウ)等の遺伝子導入動物を含むいずれの有用なタンパク質発現系、および植物系(例えば、アオウキクサおよびタバコ植物)で産生され得る組み換えLALを含む。本発明の一態様は、2006年10月3日に発行された米国特許第7,524,626号、2007年10月10日に出願された米国仮特許第11/973,853号、2007年10月29日に出願された第11/978,360号、および2009年1月7日に出願された第12/319,396号に従い産生された組み換えLALに関し、その開示は、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。本発明の一態様は、Du et al.,(2005)Am.J.Hum.Genet.77:1061−1074およびDu et al.,(2008)J. Lipid Res.,49:1646−1657に記載されるように産生された組み換えLALに関し、その開示は、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。有用な実施形態の1つにおいて、外因性LALは、例えば、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる2011年4月23日に出願された第PCT/US2011/033699号に記載される方法により、遺伝子導入鳥(例えば遺伝子導入ニワトリ)の卵管で産生される。一部の実施形態では、組み換えLALは、鳥細胞系で産生される。一部の実施形態では、組み換えLALは、哺乳類(例えばヒト)細胞系で産生される。
実施例1
組み換えLALの投与による早発性LAL欠乏症(ウォルマン病)の治療
生まれたとき(出生時体重、3.88kg)から体重増加不良のため、15週齢の男児が入院した。乳児は、嘔吐、摂食問題、栄養状態の不良、下痢、腹部膨満の増加、および貧血を示した。患者はウォルマン病と診断された。
実施例2
早発性LAL欠乏症に対する研究設計
遺伝子導入ガルス属で産生されたrhLALであるSBC−102が、IV点滴により毎週投与された。研究は、IV点滴により毎週投与されるSBC−102の2用量レジメンの安全性、耐容性、および有効性を評価するために考案される。そのため、この研究における主な結果変数は、LAL欠乏症による成長阻害を有する小児におけるSBC−102の安全性および耐容性を決定し、生命徴候および身体検査所見、臨床実験試験、抗薬物抗体試験、ならびに併用薬物の使用を含む。成長阻害がLAL欠乏症/ウォルマン表現型の共通する臨床特徴であることを考えると、この疾患の良好な療法は、LAL欠乏症により影響を受けた小児に見られる成長阻害に対処することができるはずである。小児の成長および栄養状態に直接関連するパラメータは、二次または探索目的、例えば、漸進的な体重の成長速度、体重増加、および線形の成長速度として評価される。この研究は、薬物動態生物マーカーに対するSBC−102の作用、肝臓および脾臓の大きさ、リンパ節腫大、ヘモグロビンおよび血小板、肝機能および栄養の実験評価、腹囲、中上腕囲、および頭囲も調査する。この研究は、血漿Cmaxおよび推定クリアランスを含むLAL欠乏症による成長阻害を有する小児のSBC−102の予備薬物動態も説明する。
コホート1
最初の4人の対象は、コホート1を構成する研究に参加した。このコホートの最初の対象は、0.35mg・kg−1の単一用量のSBC−102を受け、少なくとも投与後24時間の間の安全性の検討に基づき投与の継続が許可されれば、対象は、次いで、0.35mg・kg−1の2回目の用量のSBC−102を1週間後に受ける。対象が2回目の用量のSBC−102を受けた後、全ての利用可能な安全データが検討され、その時点で、最初の対象の用量を1mg・kg−1に上げ、コホート1の他の対象の投与を開始するかどうかに関しての容認性が決定される。コホート1の他の対象3人の投与は、同様の様式で進める。安全性の検討は、0.35mg・kg−1から1mg・kg−1への対象の用量の増大を保障しないが、対象が開始用量での治療を継続することが安全であると考えられる場合、対象は、0.35mg・kg−1の用量を受けるのを継続してもよい。コホート1のいずれかの対象が、1mg・kg−1の少なくとも4用量のSBC−102を受けた後に、治療に対して最適以下の応答を示す場合、3mg・kg−1へのさらなる用量増大は考慮される。
コホート2
コホート2の投与開始は、コホート1が完全に参加し、安全性がコホート1で1mg・kg−1の2用量以上のSBC−102を受けた少なくとも2人の対象について検討された後である。研究に登録された最後の4人の対象が参加し、コホート2で投与された。このコホートの最初の対象は、1mg・kg−1の単一用量のSBC−102を受け、少なくとも投与後24時間の間の安全性の検討に基づき投与の継続が許可されれば、対象は、次いで、1mg・kg−1の2回目の用量のSBC−102を1週間後に受ける。対象が2回目の用量のSBC−102を受けた後、全ての利用可能な安全データが以下の容認性に対して検討される:最初の対象の用量を3mg・kg−1に上げ、コホート2の他の対象の投与を開始する。コホート2の他の対象3人の投与は、安全性の検討を用いて同様の様式で実施される。安全性の検討は、1mg・kg−1から3mg・kg−1への対象の用量の増大を容認しないが、対象が開始用量での治療を継続することが安全であると考えられる場合、対象は、1mg・kg−1の用量を受けるのを継続してもよい。対象が1mg・kg−1の開始用量に耐容性を示さない場合、0.35mg・kg−1の低用量が考慮され得る。
安全性
主要安全評価項目は、有害事象(AE)および点滴関連反応(IRR)の発生、生命徴候(血圧、心拍数、呼吸数、および体温)のベースラインからの変化、身体検査所見および臨床実験試験(CBC/血液学検査、血清化学、および尿検査)、併用薬物/療法の使用、ならびに血清転換率、血清転換まで時間、中央およびピーク免疫グロブリンG(IgG)ADA力価を含む抗SBC−102抗体(ADA)の特徴付け、およびピークIgG ADA力価までの時間を含む。
有効性
有効性評価項目は、(1)肝臓および脾臓の大きさ(超音波による)ならびに肝臓および脾臓の容量ならびに脂肪含量(磁気共鳴映像法[MRI]による)のベースラインからの変化および/またはパーセント変化、ならびに(2)血清トランスアミラーゼ、血清脂質(総コレステロール、トリグリセリド、高密度リポタンパク質[HDL]、および低密度リポタンパク質[LDL])、ヘモグロビン、および血小板数のベースラインからの変化を含む。パーセンタイルおよびzスコアのベースラインからの変化を含む成長パラメータも≦18歳の対象について評価される。これらの成長パラメータは、Centers for Disease Control(CDC)成長チャートに基づき、対象の年齢が<30ヶ月の年齢別体重(WFA)、身長別体重(WFL)、年齢別身長(LFA)、および年齢別頭囲(HCFA)、ならびに対象が≧36ヶ月〜18歳のWFA、年齢別背丈(stature−for−age)(SFA;注記:背丈とは対象の身長を指す)、および背丈別体重(WFS)、ならびに全対象の体重不足、衰弱(wasting)、および成長阻害の成長状態の指標を含む。
実施例3
早発性LAL欠乏症患者の身体評価
全身麻酔に耐えるのに十分な臨床的に安定である患者に対して、長期血管アクセスのための中心静脈カテーテル留置が考慮されるべきである。他の手順で全身麻酔および/または鎮静を受ける患者において、ベースライン腹部磁気共鳴映像法(MRI)スキャンが考慮される。全身麻酔および/または鎮静を必要とする新しい手順の事象において、それが1回目の点滴後3ヶ月以降である場合、調査MRIが考慮される。身体計測(体重、身長、腹囲、中上腕囲、および頭囲)が測定される。一般的な身体検査が実施される。詳細な身体検査が行われる。検査は、対象の一般的な外見、皮膚、頭、眼、耳、鼻、および喉の評価、心臓、肺、腹部、脚/関節、および精神状態を含む。全ての身体検査は以下も含む。
肝臓の大きさ:肝臓の大きさ(触診/非触診および肋骨縁からのセンチメートル)、規則性(平滑/結節性)、および感応性(敏感/非敏感)の臨床評価が行われる。
脾臓の大きさ:脾臓の大きさ(触診/非触診および肋骨縁からのセンチメートル)、規則性(平滑/結節性)、および感応性(敏感/非敏感)の臨床評価が行われる。
リンパ節腫大:大きさ、位置、およびあらゆる触診可能なリンパ節の特徴の評価が行われる。検査される領域は、頭部(後頭部、耳介前、耳後部、頤下、顎下)、頚部、鎖骨、腋窩、および鼠径部を含む。いずれの拡大した節は、敏感または非敏感として特徴付けされる。
撮影:仰臥位での対象のデジタル画像(全長および腹部拡大)が撮影される。
肝臓/脾臓超音波およびMRI
肝臓および脾臓の大きさを測定するために、腹部超音波検査が実施され得る。腹部MRIは、肝臓および脾臓の容量の良好な定量化を提供することができ、ベースラインおよび1回目の点滴の少なくとも3ヶ月後の来院で考慮される。
生命徴候
生命徴候は、脈拍数、呼吸数、収縮期および拡張期の血圧、ならびに深部体温(肛門および口腔)を含む。脈拍数および血圧の評価は、対象が仰臥位であった後に取られる。生命徴候は、全ての研究来院で測定される。投与日、生命徴候は、点滴前、点滴中および点滴後2時間の間15分(±10)毎、次いで、点滴が完了した後2〜4時間の間30分(±15)毎に記録される。
実施例4
実験評価
以下の実験評価は、診断試験および有効性として実施される。
1)CBC/血圧学検査:白血球数、赤血球数、ヘモグロビン、ヘマトクリット、平均赤血球容積(MCV)、平均赤血球ヘモグロビン量(MCH)、平均赤血球ヘモグロビン濃度(MCHC)、血小板数、好中球、リンパ球、単球、好酸球、好塩基球、細胞形態の検査のための末梢血塗沫標本
2)化学的パネル:グルコース、尿素窒素、クレアチニン、ナトリウム、カリウム、塩化物、カルシウム(総量およびイオン化)、マグネシウム、無機リン、総タンパク質、乳酸デヒドロゲナーゼ
3)肝機能試験:AST/血清グルタミン酸オキサロ酢酸トランスアミナーゼ(SGOT)、ALT/血清グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ(SGPT)、アルカリホスファターゼ、γ−グルタミルトランスペプチダーゼ(GGTP)、アルブミン、ビリルビン(直接、総量)
4)抗薬物抗体:抗SBC−102抗体
5)尿検査:pH、グルコース、ケトン、血液、タンパク質、亜硝酸塩
6)凝集研究:白血球(顕微鏡検査は、血液、亜硝酸塩、および/または白血球が異常である場合行われ得る)
7)実験栄養評価:血清αトコフェロール:コレステロール比、25OHビタミンD、血清レチノール、ジデヒドロレチノール、トランスサイレチン、血清フェリチン
8)脂質パネル:総コレステロール、トリグリセリド、HDL、LDL
9)遺伝子プロファイル
タンパク質コード配列ならびに遺伝子転写、メッセンジャーリボ核酸(mRNA)、安定性および認識され得るタンパク質の有効性を制御する配列の両方を含むDNA配列は、以下を含む:
1.リソソーム酸リパーゼ(LIPA遺伝子)
2.LAL欠乏症の疾患表現型の一因となる、および/またはそれを修飾してもよい脂質生物学に関与する他のタンパク質をコードする遺伝子、例えば、ABCA1
3.いずれかのSBC−102に対する脆弱性を修飾してもよい遺伝子
10)薬物動態評価
医原性貧血のリスクを低減するために、PK試料採取は制限され得る。重要度によって、試料は、以下のパラメータを導き出すために収集される:1)Cmaxおよび2)CLの推定。0日目(用量1)および105日目(用量16)のSBC−102の血清レベルの測定のために試料採取が収集される。全ての対象において、試料は、前用量(投与の30分以内)、点滴開始90(±5)分後、および点滴開始110(±5)分後に収集される。BP評価のために点滴をしない腕の加圧帯を膨らませる前に、生命徴候の評価と同じ時点で、全てのPK試料が採取される。他の時間点でのPK試料は、加圧帯の収縮の少なくとも5分後に採取される。
実施例5
用量調製および点滴
SBC−102は、透明な液体として単一用量の10mLのガラスバイアルで提供される。溶液(総量10.5mL、5%の過剰を含む)は、2mg・mL−1の濃度である。全てのSBC−102バイアルは、2〜8℃の調節温度で保管された。バイアルは凍結され、保管中、光から保護される。0.9%の生理食塩水に希釈されたSBC−102を含有するシリンジは、点滴直前に調製された。SBC−102のシリンジが、前もって調製されたときは、希釈された溶液にはラベルが貼られ、調製の4時間以内に使用された。
有害事象(AE)
臨床的に顕著な心血管、呼吸器、または他の作用を伴うAEまたは点滴関連反応(IRR)が認められる患者においては点滴を中断するべきであり、2歳未満の小児における重度の点滴反応管理のための協会のガイドラインにより、対象はアナフィラキシー反応について治療されなければならない。これは、必要な場合、静脈内抗ヒスタミン剤、コルチコステロイド、およびエピネフリンを含んでもよい。関連する生物学的産物において、大半の遅延性IRRは、点滴後24時間超で生じる。症状は、関節痛、筋肉痛、インフルエンザ様症状、頭痛、疲労、および発疹または蕁麻疹を含む。臨床的に示されるように、遅延性反応は、鎮痛剤または抗ヒスタミン剤で治療され得る。IRRは、急性(点滴開始24時間以内に生じる)または遅延性(点滴の1〜6日後に生じる)のいずれかに分類される。過敏反応の治療のための薬物および機器は、予想外の重度の過敏反応の場合の即時使用のために利用可能でなければならない。これらの供給品は、酸素、アセトアミノフェン、抗ヒスタミン剤(例えば、ジフェンヒドラミン、非経口、およびPO)、コルチコステロイド、エピネフリン、および心肺機能救急蘇生デバイスを含むが、これらに限定されない。類似する生物学的産物において、最も急性のIRRは、点滴の24時間以内に生じる(Cerezyme(登録商標)、VPRIV(登録商標)、Fabrazyme(登録商標)処方情報)。急性IRRの可能性の兆しは、軽度から中程度のIRRに分類され得る:充血、紅潮、発熱および/または悪寒、吐気、そう痒、蕁麻疹、胃腸症状(嘔吐、下痢、腹部痙攣)。軽度の反応は、一時的な中止または点滴速度の減少後の自己限定性の自然回復反応として定義される。中程度の反応は、単純な措置で回復しない、観察の延長を必要とする、および療法を中断する反応として定義される。重度のIRRは、胸痛、呼吸困難、喘鳴、喘音、低血圧もしくは高血圧、呼吸停止、無呼吸、呼吸困難、徐脈、または頻拍を伴う。上記の兆しおよび症状のいずれか点滴中に観察され、対象が血行動態的に安定している場合、点滴速度を遅くすることができ(事象の開始時に行われた速度の半分、例えば10mL・時間−1から5mL・時間−1に減少させる)、点滴時間を延長する。事象が解決されたら、点滴スケジュールの元の速度の75%に速度を増加させる前に、点滴は、最低30分間減速で継続するべきである。対象が過敏症の兆しを示し続ける場合、2歳未満の小児の点滴反応管理のための協会ガイドラインにより、IMまたは低IV用量の抗ヒスタミン剤が投与され得る。
実施例7
遅発性LAL欠乏症を有するヒト患者へのrhLALの投与
研究の主な目的は、遅発性LAL欠乏症による肝不全を有する患者におけるSBC−102の安全性および耐容性(生命徴候、身体検査、臨床実験試験、免疫原性試験、有害事象評価、併用療法)を評価することである。第2の目的は、単一用量および複数用量(点滴前および点滴後、0日目および21日目)後にIV点滴により送達されたSBC−102の薬物動態を特徴付けするためである。遅発性LAL欠乏症の対象の採択基準は、以下を含む:
1.患者がリスクおよび副作用を含む研究の完全な性質および目的を理解し、全ての研究手順に従う意思があり、かつそれに従うことができ、同意を提出する;
2.≧18歳から≦65歳の男性または女性;
3.アッセイを実施するラボの正常範囲に対して文書化されたLAL活性の低下、またはLAL欠乏症の診断を確認する分子遺伝子試験の文書化された結果、
4.臨床像(肝腫大)および/または実験試験結果(ALTまたはAST≧1.5xULN)に基づく肝臓関与の証明、
5.スタチンまたはエゼチミブを受けている場合、患者は、スクリーニング前の少なくとも4週間の間、安定した用量を受けていなければならない、
6.女性は全員、スクリーニング時、血清妊娠試験が陰性でなければならず、また授乳をすることができない、および
7.妊娠の可能性がある女性患者は、研究期間中、高度に有効で承認された避妊法(複数可)を使用することに同意し、最終用量後30日間使用を継続しなければならない。
臨床評価は、身体検査、尿検査、臨床化学分析、CBC/血液検査、急性期反応物、凝集研究、12誘導ECG、抗SBC−102抗体、およびCmaxを導き出すためのPK、AUCinf、T1/2、Cl、およびVSSを含む。
薬物動態
PKデータは、少なくとも1用量の研究薬物を受けた、研究に参加した全ての対象を使用して分析されるが、主なプロトコルの逸脱により影響を受けた可能性がある、あらゆるデータ点を除外する。PK分析は、1つのコンパートメント点滴モデルを使用して実施される。以下のPKパラメータが導き出され、コホートにより提示される(Cmax、AUCinf、T1/2、Cl、およびVSS)。単一用量および複数用量のPKパラメータは、来院2回目および来院6回目のデータを使用して比較される。
研究設計
この状態の患者の希少性を考えると、この研究の標的数は、9人の評価可能な対象である。対象は、コホート当り対象3人の3つの遂次コホートに参加する。コホート1に割り当てられた対象は、最初に投与を開始し、続いて、コホート2に割り当てられたもの、次いでコホート3のものが続く。
3人の対象が0.35mg・kg−1のSBC−102のIV点滴を受ける。最初の対象が投与され、コホートの他の2人の対象への投与を進める前に少なくとも24時間、耐容性について監視される。各対象は、最初のSBC−102の点滴後、24時間入院する。対象は、0.35mg・kg−1の3回のさらなるIV点滴を継続するが、但し、耐容性および安全性が許容可能であることを条件とする。
コホート2
3人の対象が1mg・kg−1のSBC−102のIV点滴を受ける。コホート2の最初の対象が投与され、コホートの他の2人の対象への投与を進める前に少なくとも24時間、耐容性について監視される。各対象は、最初のSBC−102の点滴後、24時間入院する。対象は、1mg・kg−1の3回のさらなるIV点滴を継続するが、但し、耐容性および安全性が許容可能であることを条件とする。
コホート3
3人の対象が3mg・kg−1のSBC−102のIV点滴を受ける。コホート3の最初の対象が投与され、コホートの他の対象への投与を進める前に少なくとも24時間、耐容性について監視される。各対象は、最初のSBC−102の点滴後、24時間入院する。対象は、3mg・kg−1のさらなる3用量の毎週1回のIV点滴を継続するが、但し、耐容性および安全性が許容可能であることを条件とする。
研究期間
研究は、安全性の評価、および後続の臨床試験のための投与スケジュールを支持するために、4週間のSBC−102での投与、および休薬期を伴う。この研究の完了後、対象は、LAL欠乏症/CESD表現型を有する患者のSBC−102の長期安全性および有効性を評価するための別個のプロトコルのもと、SBC−102を再開する対象であってもよい。
身体検査
一般的な身体検査は医学資格保有者によって実施される。系(心血管、呼吸器、胃腸、および神経系を含むがこれらに限定されない)が特定され、記録される。検査が行われる各時点で、いかなる異常も記述されるべきである。新しい異常の診断は、適切な場合、有害事象として記録されるべきである。
a)肝臓の大きさ:肝臓の大きさ(触診/非触診および肋骨縁からのセンチメートル)、規則性(平滑/結節性)、および感応性(敏感/非敏感)の臨床評価が行われる。
b)リンパ節腫大:大きさ、位置、およびいずれの触診可能なリンパ節の特徴の評価が行われる。検査される領域は、頭部(後頭部、耳介前、耳後部、頤下、顎下)、頚部、鎖骨、腋窩、および鼠径部を含む。いずれの肥大した節は、敏感または非敏感として特徴付けされる。
c)動脈疾患:右側および左側の後脛骨筋および足背動脈の脈拍が臨床的に評価され、右側および左側の足関節上腕血圧比(ABI)が記録される。ABIは、右側または左側の腕の上腕収縮期圧(どちらか高い方)で割った足背動脈または後部脛骨動脈の収縮期圧の比として定義される。
生命徴候
脈拍数、呼吸数、収縮期および拡張期の血圧、および体温を含む生命徴候が測定される。脈拍数および血圧の評価は、対象が少なくとも5分間半仰臥位であった後に取られた。投与日、生命徴候は、点滴前、点滴中および点滴後2時間の間15分(±5)毎、ならびに点滴が完了した後2〜4時間の間30分(±10)毎に記録される。点滴関連反応(IRR)の場合には、治験担当医師の判断でさらなる数値が取られてもよい。対象が少なくとも5分間、仰臥であった後、正式記録値を含む12誘導心電図(ECG)が取られる。
実験評価
実験試験の試料は、評価スケジュールに示される時間点で収集される。以下の分析(ESR、凝集研究、および抗SBC−102抗体を除く)が実施される。
CBC/血液学検査:白血球数、赤血球数、ヘモグロビン、ヘマトクリット、平均赤血球容積(MCV)、平均赤血球ヘモグロビン量(MCH)、平均赤血球ヘモグロビン濃度(MCHC)、血小板数、好中球、リンパ球、単球、好酸球、好塩基球
化学的パネル:グルコース、尿素窒素、クレアチニン、ナトリウム、カリウム、塩化物、カルシウム、マグネシウム、無機リン、総タンパク質、乳酸デヒドロゲナーゼ、尿酸
肝機能試験:AST/SGOT、ALT/SGPT、アルカリホスファターゼ、GGTP、アルブミン、ビリルビン(直接、総量)
脂質パネル:総コレステロール、トリグリセリド、HDL、LDL
凝集研究:プロトロンビン時間(PT)国際標準率(INR)、活性化部分トロンボプラスチン時間(aPTT)
尿検査:グルコース、ケトン、血液、pH、タンパク質、亜硝酸塩、および白血球(顕微鏡検査は、血液、タンパク質、亜硝酸塩、および/または白血球が異常である場合にのみ行われる)
ウイルス性肝炎スクリーニング:HBsAgおよびHCV血清学検査(スクリーニング時、または試験中に臨床的に示される場合)
自己免疫肝炎スクリーニング:抗平滑筋抗体(ASMA)、抗核抗体(ANA)、抗LKM1抗体、抗SLA抗体
抗薬物抗体:抗SBC−102抗体
急性期反応物:高感受性C反応性タンパク質(CRP)、赤血球沈降速度(ESR)、および血清フェリチン
妊娠試験:女性は全員、最低でも月に1回妊娠試験を行う。これらは、来院1日目および来院8日目に血清、ならびに来院2日目および来院6日目に尿を使用して実施される。
薬物動態(PK)評価:PK試料は点滴カニューレとは反対の腕から採取される。0日目(用量1、来院2回目)および21日目(用量4、来院6日目)のSBC−102血清レベルを測定するための詳細な試料採取が収集される:前投与直前(投与の30分以内)、点滴中10(±1)、15(±1)、20(±1)、40(±2)、60(±2)、および90(±2)分、ならびに点滴の終わり(約120分)、ならびに点滴の完了5(±1)、10(±1)、20(±1)、30(±1)、40(±2)、60(±2)、および120(±2)分後。
SBC−102の調製
来院1日目に記録された対象の体重は、各点滴のSBC−102量を計算するために使用される。IV点滴用のSBC−102医薬品は、以下のステップを使用して、希釈により調製される。
1.バイアルが冷蔵庫から取り出される。
2.バイアルの使用期限が過ぎていないことを確認する。
3.投与に必要な計算されたSBC−102の総量が決定される。
例:
対象の体重(kg):70kg
対象の用量レベル:3mg・kg−1
薬物の濃度:2.0mg・mL−1
6.0.9%の生理食塩水に対する計算されたSBC−102の総量が作製され、移される(即ち、上記の例を使用すると、105mLのSBC−102溶液が作製され、点滴袋に移される)。
7.袋を混合するために、ゆっくりした反転を使用する。
rhLALの投与
1.IV点滴管類が希釈されたSBC−102の袋に取り付けられる。
2.管類を準備し、全ての空気を排出する。
3.約100分にわたり以下の速度で総量を投与するために、流動制御デバイス上の点滴速度を設定する。
5.IV管類が血管カテーテルに取り付けられる。開通性を評価し、生理食塩水が容易に流れるかを検証するために、生理食塩水がIV路に注入される。
6.IV路は、テープで固定される。
7.流動制御でデバイスを使用して、SBC−102点滴が開始される。
8.点滴は、定期的に監視される。
9.袋が空になったら、注入ポートを使用して、25mLの0.9%生理食塩水を直ぐに点滴袋に注入する。
10.点滴が完了するまで、ラインを同じ点滴速度で流す(0.35mg・kg−1および1mg・kg−1用量において、1時間当り60mL[1分当り1mL]、そして3mg・kg−1用量において、1時間当り150mL[1分当り2.5mL])。点滴の終了は、点滴および流しが完了し、文書化されたときと定義される。
点滴反応
点滴関連反応(IRR)は、少なくとも点滴におそらく関連する免疫学的に媒介される有害事象として定義される。IRRは、急性(点滴の開始の24時間以内に生じる)または遅延性(点滴後1〜14日の間に生じる)のいずれかとして分類される。
実施例8
ラットモデルにおける組み換えLALの投与
組み換えヒトLALの反復投与の体重、組織トリグリセリドおよびコレステロール、肝腫大、脾腫大、リンパ節腫大、腸管重量、および他のパラメータに対する作用が、Yoshida and Kuriyama(1990)Laboratory Animal Science,vol 40,p486−489に記載されるLAL欠乏ドンリュウラットにおいて評価され(Kuriyama et al(1990)Journal of Lipid Research,vol31,p1605−1611、Nakagawa et al,(1995)Journal of Lipid Research,vol 36,p2212−2218も参照)、その開示は、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。
LAL欠失(LAL−/−)にホモ接合性である4週齢のドンリュウラットは、遺伝子導入ニワトリの卵管系で産生された組み換えヒトLALまたは生理食塩水プラセボのいずれかを用いて投与される群に割り当てられた。野生型の同年齢の同腹仔のラットを対照として使用した。LAL−/−ラットは、単一用量として、または30分の間隔をあけて与えられる2等用量で、尾血管注入により、4週間の間、週に1回(合計4用量)または4週間の間、2週に1回(合計2用量)を投与された。組み換えLALの用量は、1mg/kgまたは5mg/kgであった。投与スケジュールを表5に示す。アナフィラキシー反応の可能性を相殺するために、ラットをジフェンヒドラミン(5mg/kg)を用いて前治療されたが、これは、リソソーム蓄積症の治療のための酵素置換療法の動物モデルにおける以前の経験に基づく手順であり(Shull et al.(1994)Proceedings of the National Academy of Science,vol91,p.12937、Bielicki et al.(1999)The Journal of Biological Chemistry,274,p.36335、Vogler et al.(1999)Pediatric Research,45,p.838.)、それらの開示は、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。
組み換えLALを用いて治療されたLAL−/−ラットの病理検査
実施例8に記載される研究の終了時、研究動物は、人道的に安楽死され、肉眼による病理像、組織病理像、および臨床化学を検査するために剖検された。肉眼による剖検は、身体の外表面、全ての開口部、ならびに頭部、胸部、および腹部空洞、ならびにそれらの内容物の検査を含んだ。内部臓器および組織の塊は、ラットに対して決定され、臓器および組織は、採取され、10%の中性−緩衝ホルマリンで固定された。固定後、組織を処理し、ヘマトキシリンおよびエオシン染色切片の組織学的スライドを準備し、評価した。
実施例10
マクロファージおよび線維芽細胞リソソームにおける組み換えヒトLALの内在化
遺伝子導入鳥由来の組み換えヒトLAL(「SBC−102」)が細胞に結合する、およびリソソームコンパートメントに内在化される能力は、マクロファージおよび線維芽細胞の細胞を使用して、生体外で検証された。マクロファージ細胞と共にインキュベートされるとき、蛍光的に標識されたSBC−102は、リソソームに局在化することが分かった。この作用は、マンノース多糖競合物を使用する、N−アセチルグルコサミン/マンノース(GlcNAc/マンノース)受容体を認識の機構として関係付ける、およびこれらの細胞による取り込みにより弱毒化され得る。SBC−102は、生体外でインキュベートした後、LAL欠乏ヒト線維芽細胞および正常なマウス線維芽細胞の両方において、細胞関連LAL活性を増加させ、SBC−102への露出が欠乏した酵素活性の実質的な置換をもたらすことができることを示す。
実施例11
治療された細胞におけるLAL活性の増加
LALは、コレステロール、グリセロール、および遊離脂肪酸を取り除くために、コレステロールエステルおよびトリグリセリドの加水分解を触媒する。よって、LAL活性は、例えば、蛍光基質であるオレイン酸4−メチルウンベリフェリル(4MUO)の切断により測定され得る。
線維芽細胞
遺伝子導入鳥由来LALの曝露が細胞のLAL活性を増加させる能力が、生体外で正常細胞およびLAL欠乏細胞の両方を使用して検査された。線維芽細胞をウォルマン患者から単離し、0、0.16、または0.5マイクログラム/mLのいずれかの濃度の遺伝子導入鳥由来LALの存在下で、正常なマウス線維芽細胞(NIH−3T3)を5時間インキュベートした。次いで、非特異的シグナルを取り除くために細胞を洗浄し、オレイン酸4−メチルインベリフェリル(4−MUO)基質を使用して、LAL活性について細胞溶解物をアッセイした。図13は、内因性細胞関連LAL活性が、NIH−3T3と比較して、ウォルマン線維芽細胞で低く、遺伝子導入鳥由来LALと共にインキュベートした後のLAL活性の用量依存増加が両方の細胞種において観察されたことを示す(図13)。
白血球
血清単核白血球は、投与前および投与後のLAL欠乏症患者から得た。血液試料は、酵素活性を損失することなく冷蔵庫で保管された。単核白血球(リンパ球)は、フィコールおよびジアトリゾ酸ナトリウムの調製物を使用して、血液から単離された。ハンクス平衡塩溶液で1:1に事前に希釈した4〜8mLの血液を、3mLのフィコール−パック上に静かに重ね、遠心分離した。単核細胞環を吸引し、ハンクス溶液で1回、次いで、1〜2mLの水にペレットを再懸濁することにより少なくとも2回洗浄した。使用前に−20℃でペレットを凍結させた。アッセイ前に、ペレットを解凍し、蒸留水に再懸濁し、氷上で超音波処理した。次いで、調製物を20,000×gで15分間、4℃で遠心分離した。アッセイ前に、上清(0.5〜1.5mgのタンパク質/mLを含有する)を氷上に維持した。
実施例12
組み換えヒトLAL(SBC−102)の生体内分析
LAL欠乏ヨシダラット(即ち、ホモ接合)(Kuriyama et al.(1990),Journal of Lipid Research,vol.31,p1605−1611、Nakagawa et al.,(1995)Journal of Lipid Research,vol.36,p2212−2218、およびYoshida and Kuriyama(1990)Laboratory Animal Science,vol.40,p486−489を参照)は、4週齢から4週間の間、1回/週でSBC−102(5mg/kg、IV)またはプラセボのいずれかで治療された。各投与において、SBC−102は、30分の間隔をあけて2等用量(2.5mg/kg)でラットの尾血管に注入された。ラットおよび同年齢野生型対照は、最終用量の1週間後に検査された。分析は三つ組で行われた。
実施例13
トリグリセリド分析
トリグリセリド分析は、野生型のホモ接合プラセボおよびホモ接合SBC−102治療された動物からの肝臓および脾臓組織に対して実施された。トリグリセリド分析は、標準的な方法論(即ち、MBL Internationalのトリグリセリド定量化キット、カタログ#JM−K622−100)を使用して実施され、三つ組で行われた。
図16は、4週間、5mg・kg−1のビヒクルまたはSBC−102を毎週投与された後のWTおよびLAL欠乏ラットにおける、8週齢で決定された肝臓コレステロール、コレステリルエステル、およびトリグリセリドのレベルを示す。
実施例14
ラット用量反応研究
上記で実施された研究に基づき、LAL−/−ラットにおいて、用量の範囲および投与スケジュール(qwおよびqow)の薬物動態(PD)作用を検査した。これらの研究において、4週齢から1ヶ月間、SBC−102が、0.2、1、3、および5mg/kg(qow)、または0.35、1.0、および5.0mg/kg(qw)の投与量で、IV注入により投与された。結果は、体重(BW)増加(図17)、臓器巨大症(図18)、および組織基質レベル(図19)の改善を示す。SBC−102の用量が増加すると、血清トランスアミナーゼレベルも低下し、より高い用量で、レベルは、実質的に野生型レベルに達した。
実施例15
SBC−102の薬物動態
a.試料採取
PK試料は、遅発性LAL欠乏症に罹患する成人患者から得た。患者は、2時間、0.35mg/kgを投与された。0日目(用量1、来院2回目)および21日目(用量4、来院6日目)の血清試料が、用量直前(投与の30分以内)、点滴中(DI)10(±1)、15(±1)、20(±1)、40(±2)、60(±2)、および90(±2)分、ならびに点滴の終わり(EOI)(点滴の開始から約120分)、ならびに点滴の完了(AI)5(±1)、10(±1)、20(±1)、30(±1)、40(±2)、60(±2)、および120(±2)分後に収集される。
b.血清酵素アッセイ
−20℃の冷凍庫に保持された4−MUO(4mM)を、使用前に、暗所で、4℃の冷蔵庫で解凍し、暗所で1.5時間、25℃のインキュベータに設置した。SBC−102医薬品を1.56ng/mLに希釈することにより標準物を調製した。ブランクアッセイ緩衝液を含んだ。第1希釈用に、全ての試料を50ng/mLに希釈した。希釈物を作製した直後に標準物および試料を平板培養した。標準物および試料を調製した後、62.5uLのアッセイ緩衝液(0.2mol/L酢酸ナトリウム三水和物、pH5.5)を各ウェルに添加した。二つ組で、12.5uLの標準物および試料を各ウェルに添加した。4%のトリトンX−100を用いて4−MUO(4mM)を1.6×に希釈し、ウェル当り25uLを添加した。多穴プレートを軽く数回たたいて混合し、きつく密封し、30分間、37℃のインキュベータに設置した。インキュベート後、50uLの停止溶液(0.77Mトリス、pH8.0)を各ウェルに添加し、150uL/ウェルの最終容量を作製した。プレートをマイクロプレートリーダーに設置し、360nmの励起および460nmの発光で、プレートの底部から蛍光のレベルを測定した。
免疫原性分析:抗SBC−102の測定
各不明の陽性および陰性試料を、1×PBS中の5%の粉ミルクに1:20に希釈し、回転器(500rpm)上で12〜18時間、4℃でインキュベートした。アッセイ前に、試料を2000×gで20分間遠心分離し、上清を新しい1.5ml管に移した。
組み換えLALの投与によるウォルマン病(WD)の治療
生後以来体重増加困難および発育不良のため、7週齢の女子の患者が入院した。最初の身体検査で、患者の体重は、3.6kg(出生時体重3.7kg)であり、痩せており、皮下脂肪は緩い。腹部は膨満し、6cmの堅い肝腫大および4cmの脾腫大を伴う。肥大したリンパ節が鼠径部で認められ、筋活動は弱い。
実施例18
組み換えLALの投与によるコレステリルエステル蓄積症(CESD)の治療
そう痒性腹部皮疹を伴う3歳の男子が、彼の小児科医によって検査される。腹部検査時、肝腫大が医師によって認められ、超音波によって確認される。この時点では、診断は行われず、患者は定期的に監視される。
***
上記明細書の各実施例は、本発明の説明のために提供され、本発明を制限するものではない。実際、様々な修正、組み合せ、追加、除去、および変形が本発明の範囲または趣旨から逸脱することなく本発明になされてもよいことは、当業者には明らかであろう。例えば、一実施形態の一部として図示または説明される特色は、またさらなる実施形態を得るために、別の実施形態に使用されてもよい。本発明は、そのような修正、組み合わせ、追加、除去、および変形を網羅することが意図される。
Claims (34)
- 肝臓トランスアミナーゼの血清レベルまたは血液レベルを正常レベルへと減少させて、リソソーム酸性リパーゼ(LAL)欠乏症に罹患しているヒト患者を治療するための組成物であって、組み換えヒトLALを含み、前記組成物は、体重1キログラム当り0.5〜20mgのLALの用量で7日に1回〜30日に1回投与されることを特徴とし、ここで、前記肝臓トランスアミナーゼが血清アスパラギン酸トランスアミナーゼ(AST)であり、前記正常レベルが10〜45U/Lの間である、組成物。
- 肝臓トランスアミナーゼの血清レベルまたは血液レベルを正常レベルへと減少させて、リソソーム酸性リパーゼ(LAL)欠乏症に罹患しているヒト患者を治療するための組成物であって、組み換えヒトLALを含み、前記組成物は、体重1キログラム当り0.5〜20mgのLALの用量で7日に1回〜30日に1回投与されることを特徴とし、ここで、前記肝臓トランスアミナーゼが血清アラニントランスアミナーゼ(ALT)であり、前記正常レベルが10〜50U/Lの間である、組成物。
- 体重1キログラム当り1〜5mgのLALの用量で投与されることを特徴とする、請求項1または2に記載の組成物。
- 前記投与は、肝腫大を改善するのに十分である、請求項1または2に記載の組成物。
- 前記投与は、血清ヘモグロビンレベルを増大させるのに十分である、請求項1または2に記載の組成物。
- 前記投与は、肝臓の大きさを減少させるのに十分である、請求項1または2に記載の組成物。
- 前記投与は、血清フェリチンレベルを減少させるのに十分である、請求項1または2に記載の組成物。
- 前記組成物は、7日に1回投与されることを特徴とする、請求項1または2に記載の組成物。
- 前記組成物は、14日に1回投与されることを特徴とする、請求項1または2に記載の組成物。
- 前記ヒト患者は、ウォルマン病に罹患している、請求項1または2に記載の組成物。
- 前記ヒト患者は、コレステリルエステル蓄積症に罹患している、請求項1または2に記載の組成物。
- 前記組み換えヒトLALは、少なくとも1つの末端マンノースまたは少なくとも1つの末端マンノース−6−リン酸塩を含む、請求項1または2に記載の組成物。
- 前記ヒト患者の体重1キログラムあたり1mgの用量で投与されることを特徴とする、請求項1または2に記載の組成物。
- 前記組み換えヒトLALの血清半減期(t1/2)は、20分未満である、請求項1または2に記載の組成物。
- 前記組み換えヒトLALの血清半減期(t1/2)は、6分、7分、8分、9分、10分、11分、12分、13分、14分、15分、16分、または17分である、請求項1または2に記載の組成物。
- 前記組み換えヒトLALのCmaxは、血清1mL当り200ng〜血清1mL当り800ngである、請求項1または2に記載の組成物。
- 前記組み換えヒトLALのCmaxは、血清1mL当り少なくとも200ngである、請求項1または2に記載の組成物。
- 前記組成物が静脈内投与されることを特徴とする、請求項1または2に記載の組成物。
- 前記組成物が点滴により投与されることを特徴とする、請求項18に記載の組成物。
- 前記ヒト患者は、1時間〜4時間にわたって点滴されることを特徴とする、請求項19に記載の組成物。
- 前記投与は、リンパ節腫大を減少させるに十分である、請求項1または2に記載の組成物。
- 前記ヒト患者は、1歳未満であり、前記投与は、前記ヒト患者の成長速度を増加させるに十分である、請求項1または2に記載の組成物。
- 前記組成物は、第2の治療薬と組み合わせて投与されることを特徴とする、請求項1または2に記載の組成物。
- 前記第2の治療薬は、コレステロール低下剤である、請求項23に記載の組成物。
- 前記第2の治療薬は、スタチンである、請求項23に記載の組成物。
- 前記第2の治療薬は、エゼチミブである、請求項23に記載の組成物。
- 前記第2の治療薬は、免疫抑制剤である、請求項23に記載の組成物。
- 前記第2の治療薬は、抗ヒスタミン剤である、請求項23に記載の組成物。
- 前記抗ヒスタミン剤は、ジフェンヒドラミンである、請求項28に記載の組成物。
- 前記ジフェンヒドラミンは、前記ヒト患者の体重1キログラム当たり1mg〜5mgの量で投与されることを特徴とする、請求項29に記載の組成物。
- 前記ジフェンヒドラミンは、前記組成物の前記投与の20分前〜90分前に投与されることを特徴とする、請求項30に記載の組成物。
- 体重1キログラムあたり3mgのLALの用量で投与されることを特徴とする、請求項1または2に記載の組成物。
- 体重1キログラムあたり5mgのLALの用量で投与されることを特徴とする、請求項1または2に記載の組成物。
- 体重1キログラムあたり1〜3mgのLALの用量で投与されることを特徴とする、請求項1または2に記載の組成物。
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