JP2021178874A - 患者におけるishak線維症ステージに基づいた肝線維症の軽減方法及びライソゾーム酸性リパーゼ欠損症の治療方法 - Google Patents
患者におけるishak線維症ステージに基づいた肝線維症の軽減方法及びライソゾーム酸性リパーゼ欠損症の治療方法 Download PDFInfo
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Abstract
Description
本出願は、2016年9月30日に出願された米国仮特許出願第62/402183号、2016年11月10日に出願された米国仮特許出願第62/420233号、及び2017年2月8日に出願された米国仮特許出願第62/456511号の利益を主張するものであり、これらの出願の内容は参照により本明細書に援用される。
本出願は配列表を含んでおり、該配列表はASCIIフォーマットで電子的に提出されたものであり、かつその全体が参照により本明細書に援用される。このASCIIコピーは2017年9月14日に作成され、AXJ−221PC_SL.txtという名称であり、サイズは3,958バイトである。
多くの場合、LAL欠損症の治療法には生涯にわたる治療が必要となる。したがって、患者の生活に質を改善することを目的に、投与頻度を最小限にした有効な治療法が大いに必要とされている。
(a)セベリパーゼアルファを該患者に投与することと、(b)該患者が、Ishak線維症ステージにおいて、セベリパーゼアルファの投与前に該患者から得たベースラインIshak線維症ステージと比較して、セベリパーゼアルファの投与後に少なくとも1ポイントの減少(例えば、1ポイント以上の減少又は2ポイント以上の減少)を有するか否かを判定することと、を含み、少なくとも1ポイントの減少が肝線維症の軽減を示す。
(a)患者由来の肝生検材料を採取し、該生検に基づいてベースラインIshak線維症ステージを割り当てることと、(b)該生検に続いてセベリパーゼアルファを該患者に投与することと、(c)該患者から第2の肝生検材料を採取し、セベリパーゼアルファ投与後のIshak線維症ステージを割り当てることと、(d)該患者が、Ishak線維症ステージにおいて、前述のベースラインIshak線維症ステージと比較して、セベリパーゼアルファの投与後に少なくとも1ポイントの減少を有するか否かを判定することと、を含み、少なくとも1ポイントの減少(例えば、1ポイント以上の減少又は2ポイント以上の減少)が肝線維症の軽減を示す。
(a)患者由来の肝生検材料を採取し、該生検に基づいてベースラインIshak線維症ステージを割り当てることと、(b)該生検に続いてセベリパーゼアルファを該患者に投与することと、(c)該患者から第2の肝生検材料を採取し、セベリパーゼアルファ投与後の第2のIshak線維症ステージを割り当てることと、(d)該患者が、Ishak線維症ステージにおいて、前述のベースラインIshak線維症ステージと比較して、セベリパーゼアルファの投与後に少なくとも1ポイントの減少を有するか否かを判定することと、を含み、少なくとも1ポイントの減少(例えば、1ポイント以上の減少又は2ポイント以上の減少)が治療を示す。
特定の実施形態では、例えば以下の項目が提供される。
(項目1)
ライソゾーム酸性リパーゼ(LAL)欠損症を有するヒト患者において肝線維症を軽減する方法であって、セベリパーゼアルファを前記患者に投与することを含み、前記患者が、Ishak線維症ステージにおいて、投与前に前記患者から得たベースラインIshak線維症ステージと比較して、投与後に少なくとも1ポイントの減少を有すると判定された、方法。
(項目2)
ライソゾーム酸性リパーゼ(LAL)欠損症を有するヒト患者を治療する方法であって、セベリパーゼアルファを前記患者に投与することを含み、前記患者が、Ishak線維症ステージにおいて、投与前に前記患者から得たベースラインIshak線維症ステージと比較して、投与後に少なくとも1ポイントの減少を有すると判定された、方法。
(項目3)
ライソゾーム酸性リパーゼ(LAL)欠損症を有するヒト患者において肝線維症を軽減する方法であって、
(a) セベリパーゼアルファを前記患者に投与することと、
(b) 前記患者が、Ishak線維症ステージにおいて、投与前に前記患者から得たベースラインIshak線維症ステージと比較して、投与後に少なくとも1ポイントの減少を有するか否かを判定することと、を含み、
少なくとも1ポイントの減少が肝線維症の軽減を示す、方法。
(項目4)
ライソゾーム酸性リパーゼ(LAL)欠損症を有するヒト患者を治療する方法であって、
(a) セベリパーゼアルファを前記患者に投与することと、
(b) 前記患者が、Ishak線維症ステージにおいて、投与前に前記患者から得たベースラインIshak線維症ステージと比較して、投与後に少なくとも1ポイントの減少を有するか否かを判定することと、を含み、
少なくとも1ポイントの減少が治療を示す、方法。
(項目5)
前記患者が2ポイント以上の減少を有すると判定された、項目1又は項目2に記載の方法。
(項目6)
前記患者が2ポイント以上の減少を有するか否かを判定することを含む、項目3又は項目4に記載の方法。
(項目7)
前記少なくとも1ポイントの減少が20週目か、又は20週目までに生じる、項目1から項目4のいずれか一項に記載の方法。
(項目8)
前記少なくとも1ポイントの減少が30週目か、又は30週目までに生じる、項目1から項目4のいずれか一項に記載の方法。
(項目9)
前記2ポイント以上の減少が52週目か、又は52週目までに生じる、項目5又は項目6に記載の方法。
(項目10)
前記Ishak線維症ステージが肝生検により評価される、項目1から項目9のいずれか一項に記載の方法。
(項目11)
セベリパーゼアルファが静脈内注入として投与される、項目1から項目10のいずれか一項に記載の方法。
(項目12)
セベリパーゼアルファが少なくとも二時間にわたって注入される、項目11に記載の方法。
(項目13)
セベリパーゼアルファが前記患者に隔週1回、1mg/kgの用量で投与される、項目1から項目12のいずれか一項に記載の方法。
(項目14)
セベリパーゼアルファが、
a) 1kg〜10.9kgの患者に対して10mL;
b) 11kg〜24.9kgの患者に対して25mL;
c) 25kg〜49.9kgの患者に対して50mL;
d) 50kg〜99.9kgの患者に対して100mL;又は
e) 100kg〜120.9kgの患者に対して250mLの総注入容量で投与される、項目13に記載の方法。
(項目15)
セベリパーゼアルファが前記患者に毎週1回、3mg/kgの用量で投与される、項目1から項目12のいずれか一項に記載の方法。
(項目16)
セベリパーゼアルファが、
a) 1kg〜10.9kgの患者に対して25mL;
b) 11kg〜24.9kgの患者に対して50mL;
c) 25kg〜49.9kgの患者に対して100mL;
d) 50kg〜99.9kgの患者に対して250mL;又は
e) 100kg〜120.9kgの患者に対して500mLの総注入容量で投与される、項目15に記載の方法。
(項目17)
前記患者がベースラインで肝硬変を有する、項目1から項目16のいずれか一項に記載の方法。
(項目18)
前記方法が、アラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT)、コラーゲン、マクロファージ、低比重リポタンパクコレステロール(LDL−C)、及び/又は肝脂肪含有量の正常レベルへの移行をもたらす、項目1から項目17のいずれか一項に記載の方法。
(項目19)
前記方法により、ベースラインと比較して、アラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT)、低比重リポタンパクコレステロール(LDL−C)、コラーゲン、門脈炎症、小葉炎症、大滴性脂肪症、微小胞脂肪症、マクロファージ、及び/又は全肝脂肪含有量のレベルが減少することになる、項目1から項目17のいずれか一項に記載の方法。
(項目20)
前記方法により、ベースラインと比較して、アラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT)が約60%以上、低比重リポタンパクコレステロール(LDL−C)が約40%以上、及び/又は肝脂肪含有量が約30%以上減少することになる、項目19に記載の方法。
(項目21)
肝脂肪含有量のレベルが磁気共鳴映像法(MRI)により評価される、項目18から項目20のいずれか一項に記載の方法。
(項目22)
ライソゾーム酸性リパーゼ(LAL)欠損症を有するヒト患者における肝線維症を軽減するためのキットであって、
(a)ある用量のセベリパーゼアルファと、
(b)項目1から項目21のいずれか一項に記載の方法でセベリパーゼアルファを使用するための指示書と、を含む、キット。
便宜上、本明細書、実施例、及び添付の特許請求の範囲で使用される特定の用語を本明細書で明記して、本発明を説明するために使用される種々の用語の意味及び範囲を説明かつ定義する。
本発明は、ライソゾーム酸性リパーゼ(LAL)欠損症を有するヒト患者において肝線維症を軽減する方法であって、セベリパーゼアルファを該患者に投与することを含み、該患者が、Ishak線維症ステージにおいて、投与前に該患者から得たベースラインIshak線維症ステージと比較して、投与後に少なくとも1ポイントの減少(例えば、1ポイント以上の減少又は2ポイント以上の減少)を有すると判定された、方法を提供する。また、ライソゾーム酸性リパーゼ(LAL)欠損症を有するヒト患者を治療する方法であって、セベリパーゼアルファを該患者に投与することを含み、該患者が、Ishak線維症ステージにおいて、投与前に該患者から得たベースラインIshak線維症ステージと比較して、投与後に少なくとも1ポイントの減少(例えば、1ポイント以上の減少又は2ポイント以上の減少)を有すると判定された、方法を提供する。
本発明を用いて、対象又は患者における広範な状態を治療することができる。ゆえに、本発明に従って外因性LAL(例えば、セベリパーゼアルファ)により有益に治療をされ得る任意の状態が、本発明の範囲内に含まれる。
状態を治療するために、一般的には、投与される外因性LAL(例えば、セベリパーゼアルファ)の量は、受容者の年齢、健康状態、体重、併用療法の種類、治療頻度などの既知の因子によって変化し得る。通常、活性成分の投与量は、体重1キログラム当たり約0.01mg〜50mgであり得る。一実施形態では、本発明による外因性LALの投与量は、体重1キログラム当たり約0.1mg〜0.5mgである。一実施形態では、投与量は1キログラム当たり約0.1mg〜約5.0mgである。一実施形態では、投与量は1キログラム当たり約0.1mg〜約5.0mgである。一実施形態では、投与量は、1キログラム当たり約0.1mg、約0.2mg、約0.25mg、約0.30mg、約0.35mg、約0.40mg、約0.45mg、約0.50mgである。一実施形態では、投与量は1キログラム当たり約1mg〜約5mgである。一実施形態では、投与量は1キログラム当たり約1mgである。一実施形態では、投与量は1キログラム当たり約3mgである。例えば、体重1キログラム当たり0.1mg、体重1キログラム当たり0.2mg、体重1キログラム当たり0.3mg、体重1キログラム当たり0.4mg、体重1キログラム当たり0.5mg、体重1キログラム当たり1mg、体重1キログラム当たり2mg、体重1キログラム当たり3mg、体重1キログラム当たり4mg、又は体重1キログラム当たり5mgが投与され得る。一実施形態では、投与量は体重1キログラム当たり約1mg〜約20mgである。
本明細書に開示される治療用タンパク質を、他の治療剤と併用して使用することができる。本発明は、外因性LAL(例えば、セベリパーゼアルファ)の投与によって生じる可能性がある、任意の起こり得るアナフィラキシー反応を最小化又は予防するための前処置手順を提供する。一実施形態では、起こり得るアナフィラキシー反応の前処置のために、抗ヒスタミン薬(例えば、ジフェンヒドラミン)としても知られるH−1受容体アンタゴニストを、患者に投与する。一実施形態では、H−1受容体アンタゴニストは、体重1キログラム当たり約1mg〜約10mgの用量で投与される。例えば、抗ヒスタミン薬は、体重1キログラム当たり約5mgの用量で投与され得る。抗ヒスタミン薬の投与は、本発明の外因性LAL(例えば、セベリパーゼアルファ)の投与前であり得る。一実施形態では、H−1受容体アンタゴニストは、外因性LAL(例えば、セベリパーゼアルファ)の投与の約10分〜90分前、例えば、約30分〜60分前に投与される。H−1受容体アンタゴニストは、血管アクセスポートに接続した歩行システムを用いて投与され得る。一実施形態では、抗ヒスタミン薬は、外因性LALの投与の約90分前に投与される。一実施形態では、抗ヒスタミン薬は、外因性LAL(例えば、セベリパーゼアルファ)の投与の約10分〜約60分前に投与される。別の実施形態では、抗ヒスタミン薬は、外因性LAL(例えば、セベリパーゼアルファ)の投与の約20分〜約40分前に投与される。例えば、抗ヒスタミン薬は、外因性LAL(例えば、セベリパーゼアルファ)の投与の20分前、25分前、30分前、35分前、又は40分前に投与され得る。一実施形態では、投与される抗ヒスタミン薬はジフェンヒドラミンである。任意の有用な抗ヒスタミン薬を使用することができる。こうした抗ヒスタミン薬として、以下に限定されないが、クレマスチン、ドキシルアミン、ロラタジン、デスロラタジン、フェキソフェナジン、フェニラミン、セチリジン、エバスチン、プロメタジン、クロルフェニラミン、レボセチリジン、オロパタジン、クエチアピン、メクリジン、ジメンヒドリナート、エンブラミン、ジメチンデン、及びデキスクロルフェニルアミンが挙げられる。
本発明は、治療後の疾患関連症状の是正又は正常化をもたらす。外因性LAL(例えば、セベリパーゼアルファ)に応答する臨床的進行(すなわち、状態の改善)は、任意の有用な方法又は手順によりモニタリングされ得る。
一実施形態では、臨床的進行を画像技術を用いてモニタリングする。例えば、以下に限定されないが、使用される画像技術は、超音波、CTスキャン、磁気共鳴映像法、及び核磁気共鳴分光法であり得る。
本発明は、本明細書に記載のLAL欠損症関連状態及び上述していないが治療効果を得られる他の状態のいずれかを治療することを包含する。本発明に従って使用される外因性LAL(例えば、セベリパーゼアルファ)として、任意の有用なタンパク質発現システム、例えば、以下に限定されないが、細胞培養(例えば、CHO細胞、COS細胞)、大腸菌(E.coli)などのバクテリア、哺乳類及び鳥類(例えば、ニワトリ、アヒル、及びシチメンチョウ)などのトランスジェニック動物、並びに植物システム(例えば、アオウキクサ及びタバコ)で産生され得る、組換えLALが挙げられる。本発明の一態様は、2006年10月3日に発行された米国特許第7,524,626号、2007年10月10日に出願された米国特許出願公開第11/973,853号、2007年10月29日に出願された米国特許出願公開第11/978,360号、及び2009年1月7日に出願された米国特許出願公開第12/319,396号に従って産生された組換えLALに関し、これらの特許文献の開示は、その全体が参照により本明細書に援用される。本発明の一態様は、Du et al.,(2005)Am.J.Hum.Genet.77:1061−1074、及びDu et al.,(2008)J.Lipid Res.,49:1646−1657に記載の通りに産生された組換えLALに関し、これらの文献の開示はその全体が参照により本明細書に援用される。有用な一実施形態では、外因性LALはトランスジェニック鳥類(例えば、トランスジェニックニワトリ)の卵管で、例えば、2011年4月23日に出願された国際公開第2011/133960号(PCT/US2011/033699号)に記載の方法に従って産生されており、この特許文献は、その全体が参照により本明細書に明示的に援用される。一部の実施形態では、組換えLALは鳥類細胞株で産生される。一部の実施形態では、組換えLALは哺乳類(例えば、ヒト)細胞株で産生される。
SGGKLTAVDPETNMNVSEIISYWGFPSEEYLVETEDGYILCLNRIPHGRKNHSDKGPKPVVFLQHGLLADSSNWVTNLANSSLGFILADAGFDVWMGNSRGNTWSRKHKTLSVSQDEFWAFSYDEMAKYDLPASINFILNKTGQEQVYYVGHSQGTTIGFIAFSQIPELAKRIKMFFALGPVASVAFCTSPMAKLGRLPDHLIKDLFGDKEFLPQSAFLKWLGTHVCTHVILKELCGNLCFLLCGFNERNLNMSRVDVYTTHSPAGTSVQNMLHWSQAVKFQKFQAFDWGSSAKNYFHYNQSYPPTYNVKDMLVPTAVWSGGHDWLADVYDVNILLTQITNLVFHESIPEWEHLDFIWGLDAPWRLYNKIINLMRKYQ (配列番号1)を有する。
前述の方法おける使用に適した治療有効量でセベリパーゼアルファを含むキットが更に、本明細書で提供される。キットには、任意で、例えば投与スケジュールを含めた、従事者(例えば、医師、看護師、又は患者)がセベリパーゼアルファを患者に投与できるようにする指示書が含まれる場合もある。キットはまた、シリンジを含む。
ライソゾーム酸性リパーゼ欠損症を有する小児及び成人における肝線維症のセベリパーゼアルファ52週後の変化(ARISE試験)
A.プロトコール
ライソゾーム酸性リパーゼ欠損症(LAL−D)は稀な遺伝性進行性疾患であり、線維症、小結節性肝硬変、及び最終的に肝不全を招くことが多い。LAL−Dの動物モデルにおいて、セベリパーゼアルファ(SA)は肝臓病変を改善し、肝腫大、肝線維症の消散、及び正常構造の回復をもたらした。
肝生検を、ベースライン、20週目(二重盲検治療期の完了時)、及び52週目(非盲検期)で得た。また、任意の肝生検を104週目〜152週目から得た。図2はSA群及びPBO群の患者における肝生検の頻度を示す。肝生検は、医学的に禁忌とならない限り18歳以上の対象で得られ、また任意の基準で、親又は後見人からの同意(及び該当する場合には対象からの承諾)がある場合には18歳未満の対象で得られた。
・ 33対象が少なくとも1回の肝生検を行った
・ 32対象がベースラインでの肝生検生検を有した
・ 31対象はベースラインでの有効な生検データを有した(20週目の肝生検が治験薬の22週目の投与1日後に取られたため、1対象からの肝生検データを分析から除いた):
o SAに無作為化された18対象
o PBOに無作為化された13対象
・ 30対象が、ベースラインでの有効な生検データと、少なくとも1回の有効な投与後肝生検とを有した(表2を参照):
o SAに無作為化された18対象
o PBOに無作為化された12対象
・ SA/SA群に無作為化された対象のうち:
o 10対象は、ベースライン、20週目、及び52週目で生検データを有した
o 6対象は、ベースライン、及び20週目でのみ生検データを有した
o 2対象は、ベースライン、及び52週目でのみ生検データを有した
・ PBO/SA群に無作為化された対象のうち:
o 6対象は、ベースライン、20週目、及び52週目で生検データを有した
o 4対象は、ベースライン、及び20週目でのみ生検データを有した
o 2対象は、ベースライン、及び52週目でのみ生検データを有した
期間による割り付けは以下の通りにした:
・ 26対象は二重盲検期に関して対応のある肝生検データ(ベースライン及び20週目)を有した:
o SA群の16対象
o PBO群の10対象
・ 20対象は、ベースライン及び52週目で対応のある肝生検データを有した:
o SA/SA群の12対象
o PBO/SA群の8対象
表2:ベースライン及び投与後で有効な肝生検データを有する対象
以下の評価を肝臓病理組織サンプルを用いて行った:
1. 形態計測による脂肪症の割合(H&E染色)
2. Ishakステージ(0〜6にスコア化)(H&E染色)
3. コラーゲンの割合(シリウスレッド染色)
4. 線維症の割合(SMA染色)
5. マクロファージ(CD68染色)
6. 門脈炎症(0〜4にスコア化)(H&E染色)
7. 小葉炎症(0〜4にスコア化)(H&E染色)
8. 大滴性脂肪症(0〜4にスコア化)(H&E染色)
9. 微小胞脂肪症(0〜4にスコア化)(H&E染色)
肝臓組織の評価は、ヘマトキシリン・エオジン(H&E)で染色した部分の詳細な評価に主として基づくものである。H&E染色は、組織学的検査において最もよく使用される染色技術である。これは、形態評価に最も重要な技術である。以下に記載する染色法などの更なる染色法を用いて、H&E染色では容易に観察できない特徴を同定した。
肝臓病理組織の定量的形態計測に基づく評価を肝脂肪症に対して行った(H&E染色部分で測定)。ベースラインでの肝生検パラメーターを表3にまとめている。
5/16対象、94%)は、PBO群に無作為化された対象(5/10対象、50%、p=0.0184)に比べて、有意に多いことがわかった。SAを投与された患者は、PBOを投与された患者よりも、脂肪症の割合の中央値に改善が見られた(−42.9%対12.3%、p=0.061)(図4)。SAを52週投与されたコホート(n=12)において、脂肪症の割合の中央値は、ベースラインから37%低下した。
Ishakステージのスコアは0〜6の範囲であり、肝生検の病理組織評価に基づいて算出された(表8)。
コラーゲンの割合の要約統計量は、SAに無作為化された対象(表13)及びPBOに無作為化された対象(表14)のベースライン及び52週目について示している。ベースラインでは、シリウスレッドにより評価されたコラーゲンの割合の形態計測スコアは、SA群では平均値が9.2%(中央値が8.1%)であり、PBO群では平均値が16.4%(中央値が10.8%)であった。
線維症の割合の要約統計量は、SAに無作為化された対象(表15)及びPBOに無作為化された対象(表16)のベースライン及び52週目について示している。ベースラインでは、SMA染色により評価された線維症の割合の形態計測スコアは、SA群では平均値が6.1%(中央値が4.05%)であり、PBO群では平均値が7.9%(中央値が4.00%)であった。
マクロファージの割合の要約統計量は、SAに無作為化された対象(表17)及びPBOに無作為化された対象(表18)のベースライン及び52週目について示している。ベースラインでは、CD68+免疫染色により評価されたCD68+細胞の割合の形態計測スコアは、SA群では平均値が9.1%(中央値が7.4%)であり、PBO群では平均値が4.6%(中央値が6.0%)であった。
門脈炎症は0〜4までスコア化され、スコアは、SAに無作為化された対象については表19に、PBOに無作為化された対象については表20に、時点毎(ベースライン、20週目、及び52週目)に提示されている。門脈炎症は、ベースラインにおいてほとんど全ての対象に存在していた(30対象又は31対象に対してスコアは1又は2、軽度又は中程度)。20週目までに、2対象(両人共PBO群)でスコアが3(中程度/顕著な門脈炎症)に進行し、SA対象ではいずれもスコア3に進行しなかった。52週目までに、対象の大多数が門脈炎症の軽度又は中程度の分類に残った。
小葉炎症を0〜4にスコア化する。スコアは、SAに無作為化された対象については表21に、PBOに無作為化された対象については表22に、時点毎(ベースライン、20週目、及び52週目)に提示されている。小葉炎症はベースラインで全ての対象に存在した。SAで治療した後に、小葉炎症が経時的に減少する傾向にあった。52週目までに、2対象(両人共SA/SA群)では小葉炎症がなくなるまで改善した(0スコア)。
大滴性脂肪症を0〜4にスコア化する。スコアは、SAに無作為化された対象については表23に、PBOに無作為化された対象については表24に、時点毎(ベースライン、20週目、及び52週目)に提示されている。対象の大多数(31対象のうち27対象)はベースラインで大滴性脂肪症を有しておらず、これは基礎疾患の報告された病理に基づけば予想された結果であった。52週目で、対象の大多数(21対象のうち15対象)が大滴性脂肪症を有さなかった。
微小胞脂肪症を0〜4にスコア化する。スコアは、SAに無作為化された対象については表25に、PBOに無作為化された対象については表26に、時点毎(ベースライン、20週目、及び52週目)に提示されている。対象の大多数がベースラインで微小胞脂肪症を有していたが(31対象中30対象)、これは基礎疾患を伴うことが予想された通りである。更に、大半(31対象のうちの27対象)が66%を超える肝細胞の病変/置換を有していたが、これは疾患の重症度を示し、その根拠をなすものである。52週までに、21対象のうちの12対象のみが66%を超える肝細胞の病変/置換を有していたが、これは肝細胞における脂肪低減へのSAの効果を示している。
肝生検は、サンプリングの変動性、侵襲的技術のための合併症の可能性、及び主観的なスコアリングなどの制限があるものの、肝臓疾患活性及び線維症の病理組織評価の一般的に認められた標準法となっている。
以下は、進行中のARISE試験からの中間データのまとめであり、上述したプロトコールに実質的に従って行われたものであり、実施例1のデータを補足する。この分析の目的は、進行中のARISE試験の非盲検相を、76週のセベリパーゼアルファ(SA)での治療の間の主要な臨床研究パラメーターに関して評価することであった。
以下は、小児試験をまとめたもので(LAL−CL03試験、clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01358370?term=LAL−1&rank=1)、上述のプロトコールに実質的に従って行われたものであり、実施例1及び実施例2のデータを補足する。この分析の目的は、SAが、3歳までの生存と、急速進行性ライソゾーム酸性リパーゼ欠損症(LAL−D)を有する乳児の肝臓機能とに及ぼす影響を評価することであった。
抗薬物抗体(ADA)陽性結果を、評価した7人の患者のうちの4人から得た。この陽性患者のうちの二人は、ADA及び中和抗体に対して、評価した最も最近の時点を含めて一貫して陽性であった。他の二人の患者はADA陽性になる頻度が低く、一人のみが中和抗体を有した。全てのADA陽性患者は、治療に影響を与えることなく、抗体の有無とばらついた一時的な関連性を有して、IARを経験した。
上記の明細書の各実施例は本発明を説明するために提供されるものであり、本発明を限定するものではない。実際、本発明の範囲又は趣旨から逸脱することなく、本発明に種々の修正、統合、追加、削除、及び変更がなされ得ることは、当業者に明らかであろう。例えば、一実施形態の一部として図示又は記載された特徴は、別の実施形態で使用されて、更なる実施形態を与えることができる。本発明は、こうした修正、統合、追加、削除、及び変更を網羅することが意図される。
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