JP5674650B2 - フォン・ヴィレブランド病の処置のためのfviii変異タンパク質 - Google Patents
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Description
本発明は、フォン・ヴィレブランド病(vWD)の処置のために有用である第VIII因子(FVIII)変異タンパク質およびその誘導体に関する。FVIII変異タンパク質は、定義された位置にて、1つ以上の生体適合性ポリマー、例えば、ポリエチレングリコールに結合することができる。加えて、治療目的のためのそれらの関連製剤、用量および投与の方法を提供する。これらの修飾されたFVIII変異体ならびに関連組成物および方法は、フォン・ヴィレブランド病に罹患している個体に対する注射頻度の減少および免疫原性応答の減少をもたらす処置選択の提供に有用である。
vWDは、先天性または後天性疾患の種々の病因群を表す用語である。多数の型のvWDの原因は、他の特性と共に、凝血促進FVIIIに結合し、血液循環中の天然FVIIIの半減期を延長させる一連の多量体血漿糖タンパク質であるフォン・ヴィレブランド因子(vWF)の機能に属する(例えば、Federici, Haemophilia 10 (suppl 4):169,2004; Denis, et al., Thromb. Haemost. 99:271, 2008、参照)。正常なヒトにおいて、FVIIIの半減期は、vWFの非存在下において約8分であり、vWFの存在下において8時間である。
本発明の目的は、改良された薬物動態学的特性および治療特性を有する生体適合性ポリマー−複合体化機能性FVIIIポリペプチドの投与を含むvWDを処置する方法を提供することである。
本発明は、FVIII活性を有するポリペプチドがN−末端アミンではない所定の位置にて生体適合性ポリマーに共有結合することができ、実質的に凝固活性を維持している発見に基づく。さらに、これらのポリペプチド複合体は、改善された循環時間および減少した抗原性を有する。
生体適合性ポリマー。生体適合性ポリマーは、ポリアルキレンオキシド、例えば、限定はしないが、ポリエチレングリコール(PEG)、デキストラン、コロミン酸または他の炭水化物ベースのポリマー、アミノ酸のポリマー、ビオチン誘導体、ポリビニルアルコール(PVA)、ポリカルボキシレート、ポリビニルピロリドン、ポリエチレン−コ−マレイン酸無水物、ポリスチレン−コ−リンゴ酸無水物、ポリオキサゾリン、ポリアクリロイルモルホリン、ヘパリン、アルブミン、セルロース、キトサンの加水分解物、デンプン、例えば、ヒドロキシエチル−デンプンおよびヒドロキシプロピル−デンプン、グリコーゲン、アガロースおよびそれらの誘導体、グアーガム、プルラン、イヌリン、キサンタンゴム、カラギーナン、ペクチン、アルギン酸加水分解物、他の生物ポリマーおよびそれらのあらゆる同等物を含む。ポリマーの例は、ポリエチレングリコール、例えば、メトキシポリエチレングリコール(mPEG)である。他の有用なポリアルキレングリコール化合物は、ポリプロピレングリコール(PPG)、ポリブチレングリコール(PBG)、PEG−グリシジルエーテル(Epox−PEG)、PEG−オキシカルボニルイミダゾール(CDI−PEG)、分岐ポリエチレングリコール、直鎖ポリエチレングリコール、フォーク状ポリエチレングリコールおよび多分岐または“超分岐”ポリエチレングリコール(星形−PEG)である。
FVIIIおよびBDD FVIIIは、生物学的反応に関連する多数の異なる部位を有する非常に大きな複合体分子である。薬物動態学的特性を改善するためにそれらを共有結合により修飾する以前の試みは、混同した結果であった。分子を特異的に変異させ、次に部位特異的方法においてポリマーを付加させることができることは、驚くべきことであった。さらに、非特異的付加および活性の減少を引き起こすこれまでのポリマー複合体における問題を考慮すると、改良された薬物動態学的特性および維持されている活性の結果も驚く
本発明をさらに理解するために、以下の実施例を説明する。これらの実施例は説明の目的のためのみであり、いかなる方法によっても本発明の範囲を限定すると解釈してはならない。本明細書に記載されているすべての刊行物を、出典明示よりそれら全体を包含する。
ペグ化のために選択された部位にシステインコドンを導入することにより、FVIIIの部位特異的ペグ化のための基質を生成することができる。Stratagene cQuickChangeTM II 部位特異的変異誘発キットを使用して、すべてのPEG変異体を生産した(Stratagene Corporation, La Jolla, CA)。cQuikChangeTM部位特異的な変異誘発方法は、PfuTurbo(登録商標)DNAポリメラーゼおよび温度サイクラー(temperature cycler)を使用して行う。所望の変異体を含む2個の相補的オリゴヌクレオチドプライマーを、プライマーを置き換えないであろうPfuTurbo(登録商標)を使用して延長させる。野生型FVIII遺伝子を含むdsDNAを鋳型として使用する。複数回伸長サイクル後、生成物をメチル化DNAに対して特異的であるDpnI エンドヌクレアーゼで消化する。変異体を含む新しく合成されたDNAはメチル化されていないが、親の野生型DNAをメチル化されている。次に消化されたDNAを使用して、XL−1 Blue 超−コンピテント細胞を形質転換させる。
表1
FVIIIを、溶液中の重度の血友病血漿中のvWfに結合させる。次にFVIII−vWf複合体を、vWf−特異的モノクローナル抗体で被覆されているマイクロタイタープレート上に捕獲する。vWfに結合したFVIIIを、FVIIIポリクローナル抗体およびセイヨウワサビペルオキシダーゼ−抗−ウサギ複合体で検出する。ペルオキシダーゼ−複合体化抗体複合体は、基質を添加すると呈色反応を生じる。4パラメーターフィットモデルを使用して、サンプル濃度を標準曲線から補間する。FVIII結合の結果をμg/mLで報告する。ペグ化により活性のいずれにおいても有意な影響はなく、これはBドメインにおけるペグ化と一致する。結果は表2に見出すことができる。
表2
ペグ化FVIIIおよびBドメイン欠失FVIII(BDD−FVIII)のPKを、FVIIIノックアウト(KO)マウスにおいて測定した。マウスに、BDD−FVIII(200IU/kg)、アミノ酸位置1804に導入されたシステイン変異体において64kD PEG(64kD PEG14)と複合体化したBDD−FVIII(108IU/kg)、または位置491および1804にてそれぞれシステイン変異体において64kD PEG(64kD PEG2+14)と複合体化したBDD−FVIII(194IU/kg)を静脈内(i.v.)注射によって与えた。血液試料を、5分、4時間、8時間、16時間、24時間、32時間および48時間に処理されたマウス(5匹マウス/処置/時点)から回収した。血漿FVIII活性をCoatest アッセイにより測定した。終末相半減期を、WinNonLinにおける活性vs時間曲線のnon-compartment modelingにより測定した。FVIII KOマウスにおけるBDD−FVIIIに対するt1/2は6時間であるが、64kD PEG(64kD PEG14)または128kD PEG(64kD PEG2+14)と複合体化したFVIIIに対するt1/2はそれぞれ12.43時間および12.75時間である。したがって、ペグ化FVIIIの半減期は、FVIII KOマウスにおけるBDD−FVIIIと比較して、約2倍に増加した。
Claims (24)
- FVIII凝血促進活性を有し、ヒトFVIII欠乏症を修正することができる治療有効量の複合体を含む、必要とする対象におけるフォン・ヴィレブランド病を処置することにおける使用のための医薬組成物であって、
該複合体は、FVIIIアミノ酸配列を含む機能性FVIIIポリペプチドを含み、
該機能性FVIIIポリペプチドは、
1)1つ以上の生体適合性ポリマーが、アミノ酸位置491および1804にて、ポリペプチドへ共有結合している機能性FVIIIポリペプチド、および
2)1つ以上の生体適合性ポリマーが、アミノ酸位置1804にて、ポリペプチドへ共有結合している機能性FVIIIポリペプチド
からなる群から選択され、
アミノ酸位置491および1804は、配列番号:1の全長ヒトFVIIIアミノ酸配列である成熟体を基準にし、システイン残基に変異されており、
該生体適合性ポリマーはポリエチレングリコールである、
医薬組成物。 - ポリエチレングリコールがメトキシポリエチレングリコールを含む、請求項1に記載の医薬組成物。
- メトキシポリエチレングリコールが5kDから64kDの範囲のサイズを有する、請求項2に記載の医薬組成物。
- 低密度のリポタンパク質受容体関連タンパク質のポリペプチドへの結合が、複合体化していないときのポリペプチドへの結合よりも少ないように、生体適合性ポリマーが機能性FVIIIポリペプチド上に共有結合している、請求項1に記載の医薬組成物。
- 低密度のリポタンパク質受容体関連タンパク質の複合体への結合が、複合体化していないときのポリペプチドへの結合の2分の1未満である、請求項4に記載の医薬組成物。
- へパラン硫酸プロテオグリカンのポリペプチドへの結合が、複合体化していないときのポリペプチドへの結合よりも少ないように、生体適合性ポリマーが機能性FVIIIポリペプチド上に共有結合している、請求項1に記載の医薬組成物。
- ヘパリン硫酸プロテオグリカンの複合体への結合が、複合体化していないときのポリペプチドへの結合の2分の1未満である、請求項6に記載の医薬組成物。
- FVIII阻害抗体のポリペプチドへの結合が、複合体化していないときのポリペプチドへの結合よりも少ないように、生体適合性ポリマーが機能性FVIIIポリペプチド上に共有結合している、請求項1に記載の医薬組成物。
- FVIII阻害抗体の複合体への結合が、複合体化していないときのポリペプチドへの結合の2分の1未満である、請求項8に記載の医薬組成物。
- 低密度のリポタンパク質受容体のポリペプチドへの結合が、複合体化していないときのポリペプチドへの結合よりも少ないように、生体適合性ポリマーが機能性FVIIIポリペプチド上に共有結合している、請求項1に記載の医薬組成物。
- 低密度のリポタンパク質受容体の複合体への結合が、複合体化していないときのポリペプチドへの結合の2分の1未満である、請求項10に記載の医薬組成物。
- 血漿プロテアーゼが、ポリペプチドが複合体化していないときよりポリペプチドを分解しないように、生体適合性ポリマーが機能性FVIIIポリペプチド上に共有結合している、請求項1に記載の医薬組成物。
- 血漿プロテアーゼによるポリペプチドの分解が、同じ条件下で同じ期間にわたって測定したとき複合体化していないときのポリペプチドの分解の2分の1未満である、請求項12に記載の医薬組成物。
- 血漿プロテアーゼが活性化タンパク質Cである、請求項13に記載の医薬組成物。
- 機能性FVIIIポリペプチドがBドメイン欠失FVIIIである、請求項1に記載の医薬組成物。
- 複合体が機能性FVIIIポリペプチドを含み、ポリエチレングリコールが配列番号:1の全長ヒトFVIIIアミノ酸配列である成熟体を基準にして、FVIIIアミノ酸位置1804にてポリペプチドに結合している、請求項1に記載の医薬組成物。
- フォン・ヴィレブランド病がフォン・ヴィレブランド因子の欠乏および/または異常により特徴付けられる、請求項1に記載の医薬組成物。
- フォン・ヴィレブランド病が2N型である、請求項1に記載の医薬組成物。
- フォン・ヴィレブランド病が3型である、請求項1に記載の医薬組成物。
- FVIII凝血促進活性を有し、ヒトFVIII欠乏症を修正することができる複合体を製造することを含む、フォン・ヴィレブランド病を処置することにおける使用のための薬物を製造するための方法であって、
該複合体は、FVIIIアミノ酸配列を含む機能性FVIIIポリペプチドを含み、
該機能性FVIIIポリペプチドは、
1)1つ以上の生体適合性ポリマーが、アミノ酸位置491および1804にて、ポリペプチドへ共有結合している機能性FVIIIポリペプチド、および
2)1つ以上の生体適合性ポリマーが、アミノ酸位置1804にて、ポリペプチドへ共有結合している機能性FVIIIポリペプチド
からなる群から選択され、
アミノ酸位置491および1804は、配列番号:1の全長ヒトFVIIIアミノ酸配列である成熟体を基準にし、システイン残基に変異されており、
該生体適合性ポリマーはポリエチレングリコールである、
方法。 - FVIII凝血促進活性を有し、ヒトFVIII欠乏症を修正することができる治療有効量の複合体を含む、手術による一過性の出血を弱めるための、手術前のフォン・ヴィレブランド病を有する対象の予防処置における使用のための医薬組成物であって、
該複合体は、FVIIIアミノ酸配列を含む機能性FVIIIポリペプチドを含み、
該機能性FVIIIポリペプチドは、
1)1つ以上の生体適合性ポリマーが、アミノ酸位置491および1804にて、ポリペプチドへ共有結合している機能性FVIIIポリペプチド、および
2)1つ以上の生体適合性ポリマーが、アミノ酸位置1804にて、ポリペプチドへ共有結合している機能性FVIIIポリペプチド
からなる群から選択され、
アミノ酸位置491および1804は、配列番号:1の全長ヒトFVIIIアミノ酸配列である成熟体を基準にし、システイン残基に変異されており、
該生体適合性ポリマーはポリエチレングリコールである、
医薬組成物。 - 対象が3型フォン・ヴィレブランド病を有する、請求項21に記載の医薬組成物。
- FVIII凝血促進活性を有し、ヒトFVIII欠乏症を修正することができる治療有効量の複合体を含む、フォン・ヴィレブランド病を有する対象における外傷の処置における使用のための医薬組成物であって、
該複合体は、FVIIIアミノ酸配列を含む機能性FVIIIポリペプチドを含み、
該機能性FVIIIポリペプチドは、
1)1つ以上の生体適合性ポリマーが、アミノ酸位置491および1804にて、ポリペプチドへ共有結合している機能性FVIIIポリペプチド、および
2)1つ以上の生体適合性ポリマーが、アミノ酸位置1804にて、ポリペプチドへ共有結合している機能性FVIIIポリペプチド
からなる群から選択され、
アミノ酸位置491および1804は、配列番号:1の全長ヒトFVIIIアミノ酸配列である成熟体を基準にし、システイン残基に変異されており、
該生体適合性ポリマーはポリエチレングリコールである、
医薬組成物。 - 対象が3型フォン・ヴィレブランド病を有する、請求項23に記載の医薬組成物。
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