JP5665862B2 - Cep−18770とボルテゾミブまたはメルファランを併用する多発性骨髄腫を治療するための併用療法 - Google Patents
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Description
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【先行技術文献】
【非特許文献】
試薬
化合物1(4mg;Cephalon,Frazer,PA)をプロピレングリコール(800μL)に溶解し、5%マンニトールに添加して、最終保存液濃度1mg/mLにし;処置直前に化合物1の保存溶液を表示した濃度に希釈した。ボルテゾミブ(Millennium Pharmaceuticals,Cambridge,MA)を1mg/mLで得、0.9%塩化ナトリウムを使用して規定どおり希釈した。メルファラン(Sigma,St.Louis,MO)を酸−EtOH(酸−EtOH:濃HCl47μL+100%EtOH1mL)100μLに溶解し、リン酸緩衝生理食塩水で1mLに希釈した。製剤は毎週調製した。
アメリカ培養細胞系統保存機関(American Type Culture Collection)(Rockville,MD)からヒト骨髄腫細胞株RPMI8226を得た。MM1S骨髄腫細胞株は、Steven Rosen博士(Northwestern University,Chicago,IL)によって提供された。正常な末梢血単核細胞(PBMC)をHistopaque(登録商標)密度勾配遠心分離法で、製造業者のプロトコル(Sigma−Aldrich,St.Louis,MO)に従って分離した。骨髄腫細胞株およびPBMCを、5%二酸化炭素(CO2)雰囲気中37℃で、10%牛胎児血清、2mM L−グルタミン、100IU/mLペニシリン、100μg/mLストレプトマイシン、および必須アミノ酸を添加したRPMI 1640(Omega Scientific,Tarzana,CA)中で培養した。
細胞を105細胞/100μL/ウェルで96穴プレートに播種し、24時間インキュベートした。RPMI8226細胞およびMM1S細胞を溶媒、化合物1、ボルテゾミブ、メルファラン、化合物1+ボルテゾミブ、または化合物1+メルファランの存在下で48時間培養した。インキュベート時間後に、CellTiter 96(登録商標)AQueous Non−Radioactive Cell Proliferation Assay(Promega,Madison,WI)を使用して細胞生存率を定量化した。各ウェルをMTS(3−(4, 5−ジメチルチアゾール−2−イル)−5−(3−カルボキシメトキシフェニル)−2−(4−スルホフェニル)−2H−テトラゾリウム、分子内塩)で1〜4時間処理した後、490nmで吸光度を記録した。490nmにおける吸光度で測定されるホルマザン生成物の量は、培地内の生細胞数に正比例する。
薬物療法に反応したアポトーシスを定量化するため、RPMI8226細胞(1ウェル当たり5×105細胞)を溶媒またはPIと共に37℃、5%CO2で30時間インキュベートした。陽性対照として、細胞をアクチノマイシンD250ng/mLと共に24時間または48時間インキュベートした。次いで、細胞を2回リン酸緩衝生理食塩水で洗浄し、結合緩衝液(1.4M NaClおよび25mM CaCl2を含有する、100mM HEPES/NaOH、pH7.5)に再懸濁させ、製造業者のプロトコル(BioVision,Mountain View,CA)に従って、フルオレッセインイソチオシアネート(FITC)結合アネキシンV、および蛍光色素ヨウ化プロピジウム(PrI)で染色した。各薬物療法について、ゲートをかけた1×105の事象を記録した。PI染色とアネキシンV染色の両方について陰性の細胞を生存と見なし;アネキシンV−陽性、PrI−陰性の細胞を初期アポトーシスと見なし;アネキシンV−陽性、PrI−陽性の細胞を後期アポトーシスと見なした。Cytomics CXPソフトウェアを用いたBeckman Coulter FC500サイトメーター(Beckman Coulter,Fullerton,CA)を使用してフローサイトメトリー分析を行った。
Jackson Laboratory(Bar Harbor,ME)から6〜8週齢の雄性SCIDマウスを得、動物資源施設の特定病原菌を排除した領域で飼育した。動物試験は全て、動物実験委員会(Institutional Animal Care and Use Committee)により認可されたプロトコルに従って行った。手術前にケタミン、キシラジンおよびイソフルランで動物に麻酔をかけ、腫瘍が直径2cmに達したとき安楽死させた。
LAGκ−1A腫瘍(ボルテゾミブおよびメルファランに対して感受性)を形成するため、レナリドミドで治療中に進行した女性MM患者から骨髄生検試料を得た。この生検の直後に、患者はメルファランとボルテゾミブを併用して治療され、反応を示した。麻酔したSCIDマウスの後肢に生検組織を外科的に移植し、継代した(32)。LAGκ−1Aと同じ患者に由来するLAGκ−1B腫瘍(ボルテゾミブおよびメルファランに対して耐性)は、患者がボルテゾミブおよびメルファランで治療中に進行しているときに採取した生検試料から得られた(32)。
LAGκ−1A腫瘍により分泌されたhIgGの血清中濃度(LAGκ−1B腫瘍は異常タンパク質を分泌しない)をELISAにより腫瘍増殖のタンパク質マーカーとして定量化した。毎週、MM腫瘍を有するマウスの後眼窩静脈叢から採血した。得られた試料を13,000rpmで30分間遠心分離して、血清を得た。製造業者の仕様書に従って、hIgG ELISAキット(Bethyl Laboratories,Montgomery,TX)を使用した。KC Juniorソフトウェアを用いたμQuantマイクロプレート分光光度計(Bio−Tek Instruments,Winooski,VT)で、450nmにおける吸光度(参照波長550mm)を測定した。グラフ化したデータは、n=マウス7〜8匹/群での平均値±SEMである。
腫瘍増殖の直接測定として、毎週、カリパスを使用して腫瘍体積を計測し、楕円体の体積に関する式を適用した(4/3π×[幅/2]2×[長さ/2])。
LAGκ−1B腫瘍を4%パラホルムアルデヒド中に固定し、5μmの切片に切断した。 簡潔に言えば、0.05%Tween−20(TBST)および3%BSAを有するトリス緩衝生理食塩水で、室温で1時間切片をブロッキングした後、AIFに対するウサギ抗体(Sigma,St.Louis,MO)と共に終夜インキュベートした。切片をTBSTで3回洗浄し、西洋ワサビペルオキシダーゼ(ARH)結合抗ウサギ抗体(KPL,Gaithersburg,MD)をTBSTで1:500に希釈したもので、室温で2時間処理した。スライドガラスはTBST中で3回洗浄し、3−アミノ−9−エチルカルバゾール(AEC)緩衝液に5分間入れ、AECキット(Dako,Glostrup,Denmark)を使用して色を検出した。染色はOlympus BX51顕微鏡(Olympus Imaging America Inc.,Center Valley,PA)を使用して記録し、Microsuite Biological Suiteプログラム (Olympus BX51)で分析した。
腫瘍増殖およびhIgG濃度を処置群の平均値および標準誤差に関して解析した。Studentのt検定を使用して、処置群間の統計学的有意差を検定した。最小有意水準は、P<0.05であった。
RPMI8226細胞およびMM1S細胞を増加する濃度(0.1〜10nM)の化合物1の存在下で培養した。48時間後、MTSアッセイで細胞生存率を評価した。化合物1は、両方の細胞株で濃度依存的な生存率の低下を誘導した(図1A)。細胞を化合物1で24時間または72時間処置した場合、結果は同様であった(データ不示)。
2種類以上のPIを用いた療法がin vivoで実施可能であるためには、この組み合わせが非新生物細胞に損傷を与えてはならない。従って、正常なPBMCの生存率に対する化合物1+ボルテゾミブの効果を試験した。健常なドナーのPBMCを化合物1単独、ボルテゾミブ単独、または両方の薬剤の存在下で48時間培養し、細胞生存率をMTSアッセイで定量化した。どちらかのPIをそのIC50付近で用いたMM細胞における単独療法では、PBMCの生存率はあまり低下しなかった(PBMCを9nMの化合物1と9nMのボルテゾミブでそれぞれ処置した場合、生細胞は約75%および85%であった)(図2A、B)。両方のPIと共に共インキュベートした場合、どちらかの薬剤を単独で投与した場合と比較して、細胞生存率はそれ以上低下しなかったか、または僅かに上昇した(PIを両方とも投与した場合、試験した全ての濃度で細胞生存率が3%〜23%低下した)(図2A、B)。別の健常なドナーに由来するPBMCで類似の結果が得られた(図2C)。PBMCが高濃度のPIによって損傷を受けるかどうかを調べるため、PBMCを120nMまでの化合物1と共に培養した。対照と比較した場合、試験したどの濃度でも細胞生存率の顕著な差は認められなかった(図2D)。PBMCを120nMまでの濃度のボルテゾミブと共にインキュベートした場合、同様の結果が得られた(データ不示)。従って、本発明の併用療法はMMに対する有効性が高く、正常な細胞に対する毒性が増加しない。
化合物1とボルテゾミブでMM細胞を処置した後に認められる細胞生存率の低下がアポトーシスによるものかどうかを調べるため、RPMI8226細胞を両方の薬剤(どちらの薬物も2.5nM)と共に30時間インキュベートし、生存率測定用色素であるPrIおよびアポトーシスマーカーであるアネキシンVで染色された細胞の割合を測定した。初期アポトーシス(PrI−/アネキシンV+)の細胞の割合は、どちらかの薬剤単独で処置した後(それぞれ2.5nMの化合物1または2.5nMのボルテゾミブで処置した細胞の10.4%および17.5%)より、両方のPIで処置した後の方が大きかった(細胞の38.9%)(図3)。後期アポトーシス(PrI+/アネキシンV+)または壊死(PrI+/アネキシンV−)の細胞の割合は、この時点では処置群間で差がなかった。
化合物1は、単剤の場合も併用した場合もin vitroで強力な抗MM効果を示すため、次に一連のin vivo試験を行った。これらの実験では、LAGκ−1A(ボルテゾミブ感受性およびメルファラン感受性)腫瘍およびLAGκ−1B(ボルテゾミブ耐性およびメルファラン耐性)腫瘍を有するマウスを使用したが、これらの腫瘍は両方とも元々MM患者の骨髄生検試料に由来した。これらの腫瘍はヒトのMMによく似ており、マウスで継代され、一貫した増殖パターンおよび化学療法抵抗性パターンを有した。腫瘍組織を筋肉内移植した後、化合物1を0.1〜3mg/kgの範囲の様々な用量でIV投与することにより、または10mg/kg経口投与することによりマウスを週2回処置した。対照群のマウスには化合物1の希釈剤を投与した。
化合物1をボルテゾミブと併用するとin vitroでMM細胞の相乗的アポトーシスが誘導されるため、in vivoにおいてヒトMM腫瘍でこの組み合わせを試験した。最適以下の単剤抗腫瘍活性を有する薬物濃度を選択した。単独療法の場合、化合物1(1mg/kg IV)とボルテゾミブ(0.5mg/kg IV)は両方とも、溶媒対照と比較して血清hIgG濃度およびLAGκ−1A腫瘍体積を部分的にしか低減しなかった(図5A、B)。しかし、異常タンパク質分泌と腫瘍体積の両方で測定した場合、単剤の化合物1またはボルテゾミブで処置したにもかかわらず、腫瘍増殖は徐々に進行し続けた。対照的に、化合物1とボルテゾミブを同じ用量で併用投与すると、検出可能な異常タンパク質分泌および腫瘍体積の増加がなくなった。対照で処置したLAGκ−1A腫瘍と併用療法で処置したLAGκ−1A腫瘍との増殖の差は、まず、療法開始28日後に顕著になった(血清hIgG濃度ではP=0.0028、腫瘍体積ではP=0.0265)(図5A、B)。腫瘍の進行は実験期間中ずっと(110日間)完全に阻害され続けた。さらに、化合物1+ボルテゾミブで処置したマウスを安楽死させたとき、切除した後肢を検査すると、筋肉塊だけが認められ、腫瘍組織は認められなかった。試験開始時に移植された腫瘍は完全に退縮していた。特に、併用療法は忍容性が高く、明らかな毒性の徴候は認められなかった。
LAGκ−1B腫瘍は、ボルテゾミブに対して耐性があり;実際、どちらかのPI単独 (0.5mg/kg IVボルテゾミブまたは1mg/kg IV化合物1)ではこれらの腫瘍の増殖はあまり抑制されない。対照的に、化合物1+ボルテゾミブで処置したLAGκ−1Bを有するマウスは、21日間処置した後、溶媒で処置したマウスよりも形成した腫瘍が著しく小さかった(P=0.0014)。さらに、28日間処置した後、併用療法を受けたマウスの腫瘍はまた、どちらかのPI単独で処置したマウスの腫瘍より小さかった(それぞれ化合物1単独およびボルテゾミブ単独と比較した場合、P=0.0039およびP< 0.0001)(図5C)。時間対腫瘍の進行について調べるため、併用療法群のマウスの投与を継続した。単剤のPIで処置した腫瘍と比較して、併用療法群の腫瘍体積の進行は100%遅延された(単剤のPIで処置したマウスでは腫瘍の進行まで35日であったのに対して、両方のPIで処置したマウスでは腫瘍の進行まで70日であった)。最後に、各処置群の全生存期間を記録した。溶媒で処置したマウスと比較して、併用療法を受けたマウスは、150%長く生存した(データ不示)。どちらかのPI単独で処置したマウスは、溶媒で処置したマウスより20%長く生存した(データ不示)。他のマウス生存期間データから、両方のPIを用いた併用療法の忍容性は単独療法と同様であることが分かった(データ不示)。総合的に、これらのデータから、化合物1をボルテゾミブと併用するとin vivoにおけるヒトMMのボルテゾミブ耐性を克服できることが分かる。
化合物1はメルファランと共同して、培養されたMM細胞の生存率を低下させ、ボルテゾミブは実験室(11)と臨床試験(33)の両方でメルファランの抗MM効果を増強するため、in vivoにおけるこのアルキル化剤と化合物1の併用の有効性を評価した。低用量(1mg/kg IP)での単剤のメルファランによる処置は、LAGκ−1Aを有するマウスの血清hIgG濃度または腫瘍体積に対して効果がなかった。同様に、単剤の化合物1(1mg/kg IV)を投与した結果、異常タンパク質分泌と腫瘍体積は両方ともあまり減少しなかった。しかし、3週間処置した後、化合物1とメルファランの両方で処置した腫瘍は、溶媒で処置した腫瘍と比較して、hIgG分泌(P=0.0012)と腫瘍体積(P=0.032)が両方とも著しく減少した(図5D、E)。ボルテゾミブ耐性およびメルファラン耐性のLAGκ−1B腫瘍を有するマウスで、同様の結果が得られた。3mg/kg IPの単剤メルファラン(LAGκ−1Aを有するマウスに投与した用量より3倍高い)または1mg/kg IVの化合物1(LAGκ−1Aを有するマウスに投与したのと同じ用量)では、腫瘍体積の増加が部分的に抑制されたが、化合物1をメルファランと併用した場合、腫瘍体積は事実上検出不可能なレベルまで減少した(図5F)。
LAGκ−1Bを有するマウスの腫瘍を処置後に切除し、アポトーシスマーカーであるAIFに関して染色した。単剤の化合物1またはボルテゾミブで処置した腫瘍では、溶媒で処置した腫瘍と比較して、高いAIF発現が認められた。しかし、AIF発現は、両方のPIで処置した動物から採取した腫瘍ではさらに増加する(図6)。化合物1+ボルテゾミブが投与されたLAGκ−1Aを有するマウスの腫瘍は、この処置群では腫瘍が完全に退縮した後、使用可能な異種移植片試料がなかったため、組織分析に使用できなかった。
これらの実験は、実施例4に記載のように、元々MM患者の骨髄生検材料に由来するLAGκ−1A腫瘍を有するマウスを使用して行った。腫瘍組織を筋肉内に移植した後、マウスを毎日または週2回化合物1で、経口投与により0.5〜5mg/kgの範囲の用量で毎日、または経口投与により5〜10mg/kgの範囲の用量で週2回、処置した。対照群のマウスには化合物1の希釈剤を投与した。
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43.ALKERANR(登録商標)Tablets Prescribing Information;ALKERANR(登録商標)for Injection Prescribing Information
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- 化合物1([(1R)−1−[[(2S,3R)−3−ヒドロキシ−2−[6−フェニル−ピリジン−2−カルボニル)アミノ]−1−オキソブチル]アミノ]−3−メチルブチルボロン酸)、またはその薬学的に許容されるボロン酸エステルの形態を含む、対象のボルテゾミブ耐性多発性骨髄腫を治療するための組成物であって、ボルテゾミブまたはその薬学的に許容可能なボロン酸エステルの形態と併用投与されるものである、組成物。
- 前記ボルテゾミブは薬学的に許容可能なボロン酸エステルの形態として投与されるものである、請求項1に記載の組成物。
- 前記ボルテゾミブは静脈内投与されるものである、請求項1または2に記載の組成物。
- 前記ボルテゾミブは経口投与されるものである、請求項1または2に記載の組成物。
- 前記ボルテゾミブは0.5mg/m2〜2mg/m2の範囲の用量で投与されるものである、請求項1〜4のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記ボルテゾミブは0.7mg/m2〜1.3mg/m2の範囲の用量で投与されるものである、請求項5に記載の組成物。
- ボルテゾミブを3〜7日毎に2〜4週間投与した後、前記ボルテゾミブを投与しない7〜21日間の休薬期間を設ける、計画された投与サイクルに従って前記ボルテゾミブが投与されるものである、請求項1〜6のいずれか1項に記載の組成物。
- ボルテゾミブを21日サイクルの1日目、4日目、8日目および11日目に投与する、計画された投与サイクルに従って前記ボルテゾミブが投与されるものである、請求項7に記載の組成物。
- ボルテゾミブを28日サイクルの1日目、4日目、8日目および11日目に投与する、計画された投与サイクルに従って前記ボルテゾミブが投与されるものである、請求項7に記載の組成物。
- 前記計画されたサイクルを少なくとも1回繰り返す、請求項7〜9のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記化合物1は薬学的に許容可能なボロン酸エステルの形態である、請求項1に記載の組成物。
- 前記化合物1は、化合物1の薬学的に許容されるエステルの形態である、請求項1に記載の組成物。
- 前記組成物は静脈内投与されるものである、請求項1〜11のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記組成物は経口投与されるものである、請求項1〜11のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記組成物は0.5mg/m2〜5mg/m2の範囲の用量で投与されるものである、請求項1〜14のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記組成物は1mg/m2〜3mg/m2の範囲の用量で投与されるものである、請求項15に記載の組成物。
- 前記組成物を3〜14日毎に2〜4週間投与した後、前記組成物を投与しない7〜21日間の休薬期間を設ける、計画された投与サイクルに従って前記組成物が投与されるものである、請求項1〜16のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記組成物を21日サイクルの1日目、4日目、8日目および11日目に投与する、計画された投与サイクルに従って前記組成物が投与されるものである、請求項17に記載の組成物。
- 前記組成物を28日サイクルの1日目、4日目、8日目および11日目に投与する、計画された投与サイクルに従って前記組成物が投与されるものである、請求項17に記載の組成物。
- 前記組成物を21日サイクルの1日目と15日目に投与する、計画された投与サイクルに従って前記組成物が投与されるものである、請求項17に記載の組成物。
- 前記組成物を28日サイクルの1日目と15日目に投与する、計画された投与サイクルに従って前記組成物が投与されるものである、請求項17に記載の組成物。
- 前記ボルテゾミブが21日サイクルの1日目、5日目および9日目に投与され、前記組成物が前記21日サイクルの3日目、8日目および12日目に投与されるものである、請求項1〜6のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記ボルテゾミブが28日サイクルの1日目、5日目および9日目に投与され、前記組成物が前記28日サイクルの3日目、8日目および12日目に投与されるものである、請求項1〜6のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記組成物が21日サイクルの1日目、5日目および9日目に投与され、ボルテゾミブが前記21日サイクルの3日目、8日目、および12日目に投与されるものである、請求項1〜6のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記組成物が28日サイクルの1日目、5日目および9日目に投与され、ボルテゾミブが前記28日サイクルの3日目、8日目、および12日目に投与されるものである、請求項1〜6のいずれか1項に記載の組成物。
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