JP5645085B2 - マクロ分子を放射性標識化するための方法 - Google Patents
マクロ分子を放射性標識化するための方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP5645085B2 JP5645085B2 JP2011505321A JP2011505321A JP5645085B2 JP 5645085 B2 JP5645085 B2 JP 5645085B2 JP 2011505321 A JP2011505321 A JP 2011505321A JP 2011505321 A JP2011505321 A JP 2011505321A JP 5645085 B2 JP5645085 B2 JP 5645085B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- macromolecule
- carbon
- fibrinlite
- nanoparticle
- macromolecules
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/12—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by a special physical form, e.g. emulsion, microcapsules, liposomes, characterized by a special physical form, e.g. emulsions, dispersions, microcapsules
- A61K51/1241—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by a special physical form, e.g. emulsion, microcapsules, liposomes, characterized by a special physical form, e.g. emulsions, dispersions, microcapsules particles, powders, lyophilizates, adsorbates, e.g. polymers or resins for adsorption or ion-exchange resins
- A61K51/1244—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by a special physical form, e.g. emulsion, microcapsules, liposomes, characterized by a special physical form, e.g. emulsions, dispersions, microcapsules particles, powders, lyophilizates, adsorbates, e.g. polymers or resins for adsorption or ion-exchange resins microparticles or nanoparticles, e.g. polymeric nanoparticles
- A61K51/1251—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by a special physical form, e.g. emulsion, microcapsules, liposomes, characterized by a special physical form, e.g. emulsions, dispersions, microcapsules particles, powders, lyophilizates, adsorbates, e.g. polymers or resins for adsorption or ion-exchange resins microparticles or nanoparticles, e.g. polymeric nanoparticles micro- or nanospheres, micro- or nanobeads, micro- or nanocapsules
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K41/00—Medicinal preparations obtained by treating materials with wave energy or particle radiation ; Therapies using these preparations
- A61K41/009—Neutron capture therapy, e.g. using uranium or non-boron material
- A61K41/0095—Boron neutron capture therapy, i.e. BNCT, e.g. using boronated porphyrins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
- A61K51/04—Organic compounds
- A61K51/06—Macromolecular compounds, carriers being organic macromolecular compounds, i.e. organic oligomeric, polymeric, dendrimeric molecules
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
- A61K51/04—Organic compounds
- A61K51/08—Peptides, e.g. proteins, carriers being peptides, polyamino acids, proteins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
- A61K51/04—Organic compounds
- A61K51/08—Peptides, e.g. proteins, carriers being peptides, polyamino acids, proteins
- A61K51/081—Peptides, e.g. proteins, carriers being peptides, polyamino acids, proteins the protein being an albumin, e.g. human serum albumin [HSA], bovine serum albumin [BSA], ovalbumin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
- A61K51/04—Organic compounds
- A61K51/08—Peptides, e.g. proteins, carriers being peptides, polyamino acids, proteins
- A61K51/10—Antibodies or immunoglobulins; Fragments thereof, the carrier being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. a camelised human single domain antibody or the Fc fragment of an antibody
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Description
本願は、参照としてここに組み込まれる、2008年4月24日に出願された豪州特許、仮出願番号第2008902063号の利益を請求する。
本発明は、生物学的マクロ分子、例えば、ポリペプチドのような放射性標識マクロ分子の製造方法に関する。本発明はまた、その放射性標識マクロ分子並びにその医薬製剤及び獣医薬製剤にも関する。特別な態様において、本発明は、インビトロ(生体外)の診断検査における使用のための及びインビボ(生体内)における画像診断、局所放射線療法及び標的放射線療法のための放射性標識マクロ分子に関する。
タンパク質、ペプチド及び抗体を含むポリペプチドのような、放射性標識マクロ分子の製造方法は、本技術分野において既知である。典型的には、伝統的な方法は、マクロ分子骨格のサブユニットの単純な置換反応、例えば、ポリペプチドにおけるチロシンのヨウ素化反応か、又は、もっぱら放射性核種(通常、金属イオン)を保持することが可能なキレート実体を含む誘導体、例えば、モノクローナル抗体のキレート誘導体を作るための有機化学の何れかに依存している。
ここに、既知の方法の欠点や制限の一つ以上を克服するか又は回避する放射性標識マクロ分子の改善された製造方法に対する必要が存在する。
本発明の目的は、放射性標識マクロ分子、特に、放射性標識された生物学的マクロ分子の改善された製造方法を提供するか、又は、先行技術の代替法を提供することである。
一つの態様において、前記炭素封入ナノ粒子複合体は、フィブリンライト(FibrinLite)である。
一つの態様において、前記炭素封入ナノ粒子複合体は、アニオン界面活性剤を含む。
一つの態様において、前記アニオン界面活性剤は、デオキシコール酸ナトリウムである。
一つの態様において、前記水性媒体は、アニオン界面活性剤を含む。一つの態様において、前記アニオン界面活性剤は、デオキシコール酸ナトリウムである。
一つの態様において、前記水性媒体は、前記マクロ分子における正味の荷電が実質的にゼロとなるpHを構成する。
一つの態様において、前記水性媒体は、前記マクロ分子のpIと実質的に等しいpHを構成する。
一つの態様において、前記水性媒体は、更に、静電反発力を減弱することにより、前記ナノ粒子と前記マクロ分子間の短距離引力を促進するために選択される電解質濃度で構成される。
一つの態様において、前記電解質は、Na、K及びCaからなる群より選択される単一
の電解質である。
一つの態様において、前記水性媒体の前記単一の電解質の濃度は、約1ミリモルを超え、約150ミリモルまでの範囲内にある。
一つの態様において、前記水性媒体は、前記マクロ分子のpIと異なるpHを構成し且つ単一の電解質の濃度は、約1ミリモルを超え、約150ミリモルまでの範囲内にある。
一つの態様において、前記放射性微粒子コアは、99mTc、198Au、213Bi、57Co、51Cr、64Cu、67Cu、165Dy、169Er、59Fe、67Ga、68Ga、153Gd、166Ho、111In、113mIn、177Lu、23Na、24Na、103Pd、81Rb、82Rb、186Re、188Re、75Se、153Sm、117mSn、89Sr、201Th、90Y、169Yb及び192Irからなる群より選択される放射性同位体又は放射性核種である。
一つの態様において、前記放射性微粒子コアは、99mTcを含む。
一つの態様において、前記マクロ分子は、生物学的マクロ分子である。
一つの態様において、前記マクロ分子は、ポリペプチド、抗体並びにそれらの断片及び誘導体からなる群より選択される。
一つの態様において、前記マクロ分子は、ポリ−リシンである。
一つの態様において、前記マクロ分子は、カテーテル、ファイバー、ロッドもしくはフィラメント、膜、ウエハー、メッシュもしくはガーゼ、多孔性スポンジ、チューブもしくはステント、ビーズもしくはカプセルもしくは既知の寸法のマイクロビーズの形態のマイクロ粒子、ナノ粒子、リポソーム、グルー又はゲルの中又は表面上に含まれる。
一つの態様において、前記方法は、更に、非標識マクロ分子から、及び/又は遊離のナノ粒子複合体から、放射性標識マクロ分子を分離することを含む。
本発明の第2観点では、放射性微粒子コアを有する炭素封入ナノ粒子複合体を用いて複合化されるマクロ分子を含む放射性標識体が提供される。
一つの態様において、前記放射性標識体は、複数の異なるマクロ分子を含む。
一つの態様において、前記放射性標識体は、複数の異なる放射性標識物を含む。
一つの態様において、前記放射性標識体は、画像化に好適な放射性標識物及び治療用途に好適な放射性標識物を含む。
一つの態様において、前記放射性標識体は、カテーテル、ファイバー、ロッドもしくはフィラメント、膜、ウエハー、メッシュもしくはガーゼ、多孔性スポンジ、チューブもしくはステント、ビーズもしくはカプセルもしくは既知の寸法のマイクロビーズの形態のマイクロ粒子、ナノ粒子、リポソーム、グルー又はゲルを含む。
一つの態様において、前記放射性標識体は、医療用デバイスである。
本発明の第3観点では、放射性微粒子コアを有する炭素封入ナノ粒子複合体で複合化されたマクロ分子を含む放射性標識体を、医薬的に許容可能なキャリア、助剤又は賦形剤とともに含む医薬組成物が提供される。
一つの態様において、前記マクロ分子は、ポリペプチド、抗体並びにそれらの断片及び誘導体からなる群より選択される。
一つの態様において、前記マクロ分子は、ポリ−リシンである。
一つの態様において、前記マクロ分子は、組織特異的なマクロ分子、臓器特異的なマクロ分子、細胞型特異的なマクロ分子又は病状特異的なマクロ分子である。
本発明の第4観点では、放射性標識された医療用デバイスの製造方法であって、該方法は、放射性微粒子コアを有する炭素封入ナノ粒子複合体で複合化されたマクロ分子と、医療用デバイスとを、前記医療用デバイスの中へ又は表面上へ前記放射性標識マクロ分子の組み込みのために適した条件下で、接触させることを含む方法が提供される。
本発明の第5観点では、医療用デバイスの中へ又は表面上へ組み込まれた、放射性微粒子コアを有する炭素封入ナノ粒子複合体で複合化されたマクロ分子を含む放射性標識された医療用デバイスが提供される。
一つの態様において、前記第2ないし第5観点の何れか1つの医療用デバイスは、診断用デバイス及び治療用デバイスから選択される。
一つの態様において、前記第2ないし第5観点の何れか1つのデバイスは、注射可能な医療用デバイスである。一つの態様において、前記マクロ分子は、マイクロ粒子、ナノ粒子又はリポソームの中へ又は表面上へ組み込まれる。
前記第2ないし第5観点の何れか1つの態様において、前記医療用デバイスは、カテーテル、ファイバー、ロッドもしくはフィラメント、膜、ウエハー、メッシュもしくはガーゼ、多孔性スポンジ、チューブもしくはステント、ビーズもしくはカプセルもしくは既知の寸法のマイクロビーズの形態のマイクロ粒子、ナノ粒子、リポソームの中に又は表面上に含まれる放射性標識マクロ分子を含む。
一つの態様において、前記第2ないし第5観点の何れか1つのデバイスは、埋め込み型の医療用デバイスである。
一つの態様において、前記第2ないし第5観点の何れか1つの医療用デバイスは、獣医用デバイスである。
第6観点では、本発明は、患者を放射線治療する方法であって、該方法は、放射性標識マクロ分子の治療有効量を前記患者へ投与することを含み、前記放射性標識マクロ分子は、放射性微粒子コアを有する炭素封入ナノ粒子複合体と結合したマクロ分子を含む方法を提供する。
一つの態様において、前記放射線治療は、肺のための体内照射療法である。例えば、前記放射線治療は、原発性及び/又は転移性の肺腫瘍の治療のためのものである。
一つの態様において、前記マクロ分子は、肺に対して特異性を有する。
一つの態様において、前記マクロ分子はポリ−リシンである。一つの態様において、前記ポリ−リシンは、分子量が約15kdないし約30kdである。
一つの態様において、前記放射性微粒子コアは、198Au、213Bi、57Co、51Cr、64Cu、67Cu、165Dy、169Er、59Fe、67Ga、68Ga、153Gd、166Ho、111In、113mIn、177Lu、23Na、24Na、103Pd、81Rb、82Rb、186Re、188Re、75Se、153Sm、117mSn、89Sr、201Th、90Y、169Yb、192Irの少なくとも1種を含む。
本発明の第7観点では、放射性同位体の不活性な前駆体と複合化されたマクロ分子の製造方法であって、該方法は、マクロ分子を、放射性同位体の不活性な前駆体を含む微粒子コアを有する炭素封入ナノ粒子複合体と、前記ナノ粒子と前記マクロ分子間の短距離引力を、静電反発力を減弱することにより促進するよう選択されるpHを構成する水性媒体中で、接触させることを含む方法が提供される。
本発明の第8観点では、マクロ分子と、放射性同位体の不活性な前駆体を含む微粒子コアを有する炭素封入ナノ粒子複合体とを含む複合体が提供される。
本発明の第9観点では、マクロ分子を放射性標識する方法であって、該方法は、
(a)マクロ分子と、放射性同位体の不活性な前駆体を含む微粒子コアを有する炭素封入ナノ粒子複合体とを、前記ナノ粒子と前記マクロ分子間の短距離引力を、静電反発力を減弱することにより促進するよう選択されるpHを構成する水性媒体中で、接触させる工程;及び
(b)前記不活性な前駆体を活性化して放射性同位体を発生させる工程
を含む方法が提供される。
本発明の方法の一つの態様において、前記水性媒体は、更に、前記ナノ粒子と前記マクロ分子間の短距離引力を、静電反発力を減弱することにより促進するよう選択される電解質濃度を構成する。
第7ないし第9観点の一つの態様において、前記不活性な前駆体は、ホウ素の安定同位体(10B)である。
第7ないし第9観点の一つの態様において、前記マクロ分子は、カテーテル、ファイバー、ロッドもしくはフィラメント、膜、ウエハー、メッシュもしくはガーゼ、多孔性スポンジ、チューブもしくはステント、ビーズもしくはカプセルもしくは既知の寸法のマイクロビーズの形態のマイクロ粒子、ナノ粒子、リポソームの中又は表面上に含まれる。
第7ないし第9観点の一つの態様において、前記方法は、更に、医療用デバイスの中へ又は表面上へ前記マクロ分子を組み込むことを含む。
一つの態様では、前記マクロ分子は、活性化される前に医療用デバイスの中へ又は表面上へ組み込まれる。
一つの態様において、前記方法は、更に、前記活性化の前に、被験者に前記医療用デバイスを投与することを含む。
一つの態様において、前記投与は、前記活性化の前に、被験者の中に前記医療用デバイスを移植することを含む。
一つの態様において、前記活性化は、前記前駆体を中性子線に曝露することを含む。
第10観点では、本発明は、患者を放射線治療する方法であって、該方法は、前記患者に、マクロ分子と、放射性同位体の不活性な前駆体を含む微粒子コアを有する炭素封入ナノ粒子複合体とを含む複合体のある量を投与する工程であって、前記量は、前記不活性な前駆体が活性化された時に治療有効量である工程、及び
前記不活性な前駆体を活性化して放射性同位体を発生させる工程
を含むところの方法が提供される。
一つの態様において、前記放射性同位体の不活性な前駆体は、ホウ素(ホウ素−10)である。
一つの態様において、前記活性化は、前記前駆体を中性子線に曝露することを含む。
第11観点では、本発明は、患者の医療手順を画像化する方法であって、該方法は、マクロ分子と、放射性微粒子コアを有する炭素封入ナノ粒子複合体とを含む複合体を、前記患者へ投与すること、及び
前記患者の体内にある前記複合体を検出すること
を含む方法を提供する。
一つの態様において、前記検出は、前記放射活性のガンマカメラ画像化を含む。
一つの態様において、前記複合体は、二重標識マクロ分子である。一つの態様において、前記二重標識マクロ分子は、治療に好適な放射性同位体及び画像化に好適な放射性同位体を含む。
本発明の第12観点では、放射性微粒子コアを有する炭素封入ナノ粒子複合体で複合化されたマクロ分子を含む造影剤が提供される。
一つの態様において、前記マクロ分子は、肺に対して特異性を有する。
一つの態様において、前記マクロ分子は、ポリ−リシンである。
本発明の第13観点では、被験者の肺の血液循環に影響する疾病又は病気の診断方法であって、該方法は、放射性微粒子コアを有する炭素封入ナノ粒子複合体で複合化されたマクロ分子を、前記被験者へ投与すること、及び
前記被験者の体内における前記複合体を検出すること
を含む方法が提供される。
一つの態様において、前記マクロ分子は、肺に対して特異性を有する。
一つの態様において、前記マクロ分子は、ポリ−リシンである。一つの態様において、前記ポリ−リシンは、分子量が約15kdないし約30kdである。
一つの態様において、前記疾病又は病気は、肺塞栓症、肺気腫、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、原発性及び転移性の肺腫瘍並びに感染症からなる群より選択される。
上記した本発明の概要は限定されるものでなく、本発明の他の特徴及利点は、下記の好ましい態様の詳細な記載から、同様に、請求項から明らかである。
本発明の好ましい形態は、今、添付された図面を参照して以下に記載される:
便宜のため、本明細書中で使用されている以下の略語を下に列記する。
ここで使用されている用語“SPECT”は、シングルフォトンコンピュータ断層撮影法の略語である。
ここで使用されている用語“PET”は、ポジトロン放出断層撮影法の略語である。
ここで使用されている用語“SIRT”は、選択的内部照射療法の略語である。
ここで使用されている用語“SMPS”は、走査型移動度粒径測定器の略語である。
ここで使用されている用語“MCE”は、混合セルロースエステルの略語である。
ここで使用されている用語“PTFE”は、ポリテトラフルオロエチレンの略語である。
ここで使用されている用語“DOC”は、デオキシコール酸ナトリウムの略語である。
この明細書との関連において、用語“約(about)”は、当業者が任意の値と関連付け得る、通常の許容値を示すものと理解され得る。
この明細書との関連において、用語“複数の(plurality)”は、1より大きなあらゆる数を意味する。
許される範囲内で、ここに提示される全ての参考文献は、その全てが参照としてここに組み込まれる。
本発明は、これから、以下の実施例に関するものを含み、図解のみの方法により、より詳細に記載される。
本発明者等は、好適なpHの条件、及び任意の電解質濃度が、炭素−封入放射性核種のナノ複合粒子とマクロ分子との間の反発電荷の減少を促進し、それにより、例えば、ナノ複合粒子(フィブリンライトのような)をマクロ分子と事実上不可逆的に結合させるか又は複合化させるように、短距離引力を静電反発力よりも優位にできるように選択できることを発見した。従って本発明は、ナノ粒子の外部表面を含むグラファイトと一緒に、誘引疎水性、イオン相互関係又は分散相互作用が可能であるマクロ分子の高い特異的な活性放射性標識のための炭素−封入放射性核種のナノ複合粒子(フィブリンライトのような)の使用方法に関する。一般に、該マクロ分子は、ポリペプチド、抗体等のような生物学的マクロ分子を含む。
of a carbon encapsulated radioactive particulate)”と表題された、国際特許出願番号PCT/AU2006/000554号は、炭素封入ナノ粒子の注射用製剤の製造方法を記載する。そこに記載される方法は、“フィブリンライト法(FibrinLite process)”として参照され得、それで製造されたナノ粒子は、“フィブリンライト(FibrinLite)”として参照され得る。許される範囲内で、米国特許第6,977,068号明細書及びPCT/AU2006/000554(WO2006/116798)の両方の全ての内容は、参照としてここに組み込まれる。
理解される。例えば、炭素封入ナノ粒子複合体を作成するために使用される放射性エアロゾルの水捕捉の工程は、限定されない以下に示すものを含み得る:
1.ベンチュリスクラバーにおけるエアロゾルの収集、例えば、インダストリアルアンドエンジニアリングケミストリー(Industrial and Engineering Chemistry)(1951)、43巻、パート6、1358ないし1363頁に開示されている、エクマン(Ekman)及びジョンストン(Johnstone)の方法。
2.液体電解質上でのエアロゾルの濃縮、例えば、タランタ(Talanta)(1981)28巻、パート1、43ないし47頁に開示されている、ミカリク(Michalik)及びステフェンス(Stephens)の方法。
3.サイクロン装置、例えば、米国特許第6,508,864号明細書(2003年1月21日に公開された)において、P.J.デイ(Day)により開示されたサイクロン装置。
放射性標識マクロ分子がフィブリンライトナノ粒子を用いて製造され得る方法を提供することにより、本発明者等は、金属同位体を炭素ケージで包む炭素封入工程(PCT/AU2006/000554参照)を活用し、それにより、その外的環境との接触から物理的に孤立するようになり、特にそれらがインビボで使用される場合、粒子及び従ってマクロ分子のために特に重要な特性となる。放射性標識マクロ分子のインビボにおける放射性金属イオンの浸出及び生物学的吸収の可能性は、インビボにおいてナノ粒子複合体の炭素外装のみが生物環境に曝露されるため、事実上存在しない。
本発明を通して、マクロ分子、好ましくは生物学的マクロ分子、例えば、タンパク質、ペプチド、抗体及び、例えば、ポリ−リシンなどのポリカチオンを含むポリペプチドの、高特異的活性の放射性標識のための炭素封入放射性核種(フィブリンライト)のナノ粒子複合体の使用のための方法が提供される。本発明は、ナノ分子がマクロ分子、例えば、ポリペプチド、タンパク質及び抗体で被覆され得、それにより結果として生じる粒子は、検出可能な放射性標識の高特異的活性のコアを有し、同様に、ポリペプチドと強固に結合する。該ポリペプチドは、組織又は細胞表面のマーカー、抗原、受容体及び結合部位との特異的な相互作用を有する生物学的リガンドの広範な多様性から選択され得る。
:441−449頁(2005)である。
J Nucl Med Mol Imaging、33巻:329−337頁(2006)]。この用途において、粒子は、それらが組織中で腸液中に拡散し且つリンパ排出中で収集される程十分小さく;従って、マイクロ粒子よりナノ粒子が、主に使用される。
同様に、ここで“医療用”デバイスについて言及すると、ヒト、及び、非ヒト動物への用途、例えば、獣医のような用途における使用のために好適な医療用デバイスに、同様に適用可能であると理解され得ることに注意すべきである。
、治療用デバイス及び診断用デバイスを含んで使用されている。
当業者は、本発明の方法は、フィブリンライト粒子をマクロ分子の標識に使用することを可能とするため、フィブリンライトナノ粒子に組み込まれ得るあらゆる放射性同位体は、そのため、マクロ分子が放射性標識されることによる放射性同位体として使用され得ると理解し得る。同様に、フィブリンライトナノ粒子に組み込まれ得、及び放射性同位体を発生するために活性化することができる放射性同位体のどのような不活性な前駆体も、不活性前駆体−標識マクロ分子の製造において、及び、それ故に、放射性標識マクロ分子の製造において使用され得る。
更に、同様に含まれるものはまた、ある種の腫瘍の除去にのために既に使用されているもの、例えば、リンパ腫の治療のために使用されるY−90標識モノクローナル抗体のような、上記の標的放射線療法のために好適な同位体でもある。本発明は、腫瘍の画像診断のために好適なように又は腫瘍治療のために好適なように製造され得るそのような標識体及び他のものによる別の方法を提供する。
識するために使用される。前記混合物における2種の配合物の比率を変えることにより、画像化のための好適な活性レベルを維持しながら、治療活性の調節をなすことができる。
放射性微粒子コアを有する炭素封入ナノ粒子複合体(フィブリンライト)は、その内容が参照としてここに組み込まれる、“炭素封入放射性微粒子の注射用放射性組成物の生成方法(A method of forming an injectable radioactive composition of a carbon encapsulated radioactive particulate)”と表題された、PCT/AU2006/000554号(WO2006/116798として公開された)に従って製造され得る。よって、該複合体は、典型的には、炭素封入放射性核種を含む中性又は僅かに酸性pHの、ナノ粒子の安定な水性分散液として製造され得る。
PCT/AU2006/000554号中に記載されるように、例示的な放射性核種はTc−99mである。該ナノ粒子は、各々それらのコア中に、1万以上の同位体原子を持っており、そのため、従来の標識法で得ることができるものより遥かに高い、非常に高いレベルの特異的活性を容易に得ることができる。フィブリンライトの場合に、及びモデル封入放射性同位体としてTc−99m用い、約1ないし約100mCi、約5ないし約100mCi、約7.5ないし約95mCi、約10ないし約90mCi、約15ないし約85mCi、約20ないし約80mCi、約25ないし約75mCi、約30ないし約70mCi、約35ないし約65mCi、約40ないし約60mCi、約45ないし約55mCi、又は約50ないし約55mCiの範囲でロードするTc−99mが製造され得る。粒子の典型的な配合物は、所望により、水性懸濁液の2mL中に約1ないし約30mCiを含むように容易に作成され得る。走査型移動度粒径測定(SMPS)を使用する粒子の気相特性評価から、懸濁液はナノ粒子材料の約50μgを含むことができ、それにより、比活性度は600mCi/mgと同等の高さ又は22GBq/mgを超えられると示すことができる。該配合物の比活性度は、エアロゾル発生器中のるつぼに装填するために使用される同位体の活性を変えることにより望むように調整し得る。
あらゆる不溶性形態、例えば、不溶性オキシ塩化物であり得る。テクネチウムはテクネチウムの放射性同位体の形態であり得る。
他の金属放射性同位体又は金属放射性核種は、例えば、198Au、64Cu、213Bi、57Co、51Cr、165Dy、169Er、59Fe、66Ga、67Ga、68Ga、153Gd、166Ho、111In、113mIn、177Lu、23Na、24Na、103Pd、81Rb、82Rb、186Re、188Re、75Se、153Sm、117mSn、89Sr、201Th、90Y、169Yb、192Ir、94mTc及び89Zrとして利用され得る。粒子の装填を含む用途のために、及び、故に、マクロ分子の‘標識’又は放射性同位体の不活性な前駆体と一緒にマクロ分子を含むデバイスのために、あらゆる好適な不活性な前駆体が使用され得る。
典型的には、10Bが使用され得る。
PCT/AU2006/000554号中に記載されるように、フィブリンライトナノ粒子は、1.0mM NaClと同等未満の、非常に低い電解質濃度を有する安定な水性分散液として製造され得る。PCT/AU2006/000554号中に記載される、フィブリンライト粒子の製造のためのあらゆる方法又はそれから誘導されるものは、本発明における使用のためのフィブリンライト粒子の製造において利用され得る。これは、PCT/AU2006/000554号中に記載される好ましい方法において、2700℃を超える放射性同位体の焼灼の前に、キャリアである塩化ナトリウムを除去するために、約1600ないし1650℃で15秒間、同位体が装填された黒鉛るつぼを加熱することにより達成され得る。塩化ナトリウムの沸点は、1413℃しかなく、Tc−99m放射性同位体はこの温度で揮発性ではない。本発明において、別の放射性同位体が利用される場合には、当業者は、例えば、PCT/AU2006/000554号を参照することにより、焼灼の適当な温度を決定し得る。
このようにして製造された又は得られたナノ粒子は、マクロ分子の放射性標識のために本発明の方法において使用され得る。
空気−水界面、炭化水素−水界面のような及び水性フィブリンライト懸濁液におけるグラファイト−水界面によるような、疎水性界面は、一般に純水中のヒドロキシルイオンの僅かな優位性を招く。結果としてこれらの界面は僅かに負に帯電されたものとして振る舞うが、しかし表面電位は一般に非常に低い(数十ミリボルト)。フィブリンライトの場合においても同様に、ナノ粒子はまた、それらの配合において使用されるアニオン界面活性剤、典型的にはデオキシコール酸塩の吸着に起因するそれらの表面に増大された負電荷も有し得る。もし粒子とマクロ分子が同じ水性媒体中で同様に負に帯電される場合、それらの拡散した電荷の二重層が重複した時に、それらは、数十ナノメートルのスケールで互いに弱く反発し得る。しかし、マクロ分子上の正味の荷電が実質的にゼロとなる水性媒体の
pHの選択、例えばマクロ分子のpIにおける選択は、これらの系においてマクロ分子への粒子の吸着及び結合に対して少しのエネルギー障壁をも提供しないようにこの電位を非常に急速に遮蔽する。デバイ長10nm未満で、そのような遮蔽は、誘引分散、イオン相互作用又は疎水性力が、一般にこれらの表面の総相互作用エネルギーより優位に立つ状況を提供する。結果として、一度マクロ分子と結合したその粒子は、基本的に不可逆的な様式でそのマクロ分子に頑強に吸着する。該条件は、それにより、マクロ分子とナノ粒子複合体との強固な結合を増進させる。好ましい態様において、接触が生じる媒体は、ナノ粒子とマクロ分子間の短距離引力の長距離静電反発力に対する影響を、範囲及び大きさにおいて後者を減少させることにより増進させるような、pH及び電解質濃度を構成し得る。功を奏した接触の結果として、マクロ分子はナノ粒子複合体と合併する又は複合するものとして記載され得る。結果として生じる実体はまた、複合体としても言及し得る。本文脈における、用語“複合体(complex)”及び“〜で複合化された(complexed with)”は、それらが堅く結合する功を奏した接触の結果として生じるもの以外の、何ら特別なマクロ分子とナノ粒子複合体との特定の構造的配置を暗示することを意図するものでないことに注意すべきである。
の範囲、典型的には約10mモルないし約175mモル、約20mモルないし約150mモル、約40mモルないし約150mモル、50mモルないし約150mモル、75mモルないし約150mモル、90mモルないし約150mモル、100mモルないし約150mモル、約150mモルが見込まれる。当業者は、本発明の接触工程のための溶液又は媒体のイオン強度は、例えば、NaClを用いることにより達成され得、ここで、好適なイオン強度は約150mMのNaCl濃度又は、例えば、約75mM未満のMgSO4濃度で達成され得ると理解するだろう。更に、当業者はまた、イオン強度は、少なくとも1種のイオン種と、浸透圧調整物質(オスもライト)又はポリエチレングリコールのような高分子量ポリマーのような少なくとも1種の非−イオン種との使用により達成され得ると理解されるだろう。例えば、水の有効濃度が減少された場合、電解質の濃度は、例えば、約250mMに増加させることが必要であり得る。
本発明の方法は、あらゆるマクロ分子の放射性標識に適用可能である。ここに記載された方法の一般的な適用可能性を説明するために、ここに示された実施例は、ナノ分子の、低pIを有するタンパク質(アルブミン)への、及び、高pIを有するタンパク質(プロタミン)の、同様に、ポリクローナル抗体及びモノクローナル抗体への高親和性結合を実証する。ここに示された記載に基づいて、本発明の方法が、フィブリンライトとの接触のために使用される条件下で、少なくともその表面の一部(好ましくは表面の大部分)に疎水性領域が存在するあらゆるマクロ分子の放射性標識に適用可能であることは明らかであろう。マクロ分子が、中性pHの近くに戻った後に、その生物学的活性を維持するか又はその生物学的活性を取り戻し得るマクロ分子のpIを有することもまた望ましい。
フェア、ナノ粒子、リポソームのような、キャリア、デバイス又はインプラントにマクロ分子が結合する状況も含み得る。付着物は、マクロ分子のキャリア、デバイス又はインプラントへの直接結合を含むあらゆる好適な形態で有り得るか、又は、イオン交換樹脂上の又は結合表面上又は結合剤に吸収されたような1種以上の中間分子を介するような間接的で有り得る。“統合”形態におけるマクロ分子は、例えば、カテーテル、マイクロ粒子又はマイクロスフェアのような、キャリア、デバイス又はインプラントの統合部分をマクロ分子が形成する状況を含む。被覆又は封入は、部分的で有り得るか又は全体的で有り得る。マクロ分子はまた、生細胞又はリポソームの表面上に提示され得る。
又は接触の望ましくない成分のような不純物を“精製”工程が、より少なく含むようになった後に、放射性標識マクロ分子(又は放射性同位体の不活性な前駆体で‘標識’されたマクロ分子)による、精製のあらゆる程度を意味することを意図すると理解されるだろう。
本発明は、マクロ分子、特に、生物学的マクロ分子の放射性標識のための方法を提供する。マクロ分子はポリペプチドを含む。ここで使用される用語“ポリペプチド”は、ペプチド結合で結合されたアミノ酸のあらゆるポリマーを意味するものと理解され得る。該“ポリペプチド”は、約50個のアミノ酸より少ない分子及び約50個のアミノ酸を超える分子を含むが、限定されない、あらゆる長さのものであり得る。従って、ここで使用される用語“ポリペプチド”は、約10ないし50個のアミノ酸からなる分子のような、択一的に“ペプチド”としても参照され得る、アミノ酸のポリマーを含む。アミノ酸は、天然に由来するもの、並びに、研究室において合成された天然に由来しないもの、例えば、天然由来の天然のL型のD立体異性体を含み得る。ポリペプチドは、天然に存在するペプチドの、線状、分岐状又は環状形態であり得る。明確性の目的のために、即ち、用語“ポリペプチド”はまた、全長タンパク質、並びに、タンパク質の免疫原性の断片、切断された及び部分的な配列、生物学的に活性な及び不活性な類似体及び変異体並びにタンパク質の前駆体形態を含むタンパク質も含むことに留意すべきである。マクロ分子は、ポリ−D−リシンを含むポリリシン及びプロタミンのようなポリカチオンであり得る。
免疫グロブリンの抗体又は断片を含むマクロ分子は、細胞外又は細胞内タンパク質に、多量体タンパク質のサブユニット又はモノマー鎖に、細胞表面受容体に、或いは、免疫学的マーカー又は腫瘍診断もしくは腫瘍予測マーカーのような細胞表面マーカー抗原に反応性である。インビトロにおける生細胞による標識プローブの内在化は、生体内へのそれらの導入に続く、生体内分布のインビボ画像化を可能とし得る。
ヒト及び動物の生体におけるプローブ局在化の体外の画像化は、その後、癌患者の評価及び治療スケジューリングにおけるような、診断的、予後的又は治療的重要性を有し得る。
一つの態様において、興味ある配位子は、医薬物質、診断物質、治療物質、伝染性物質又は外来物質として、生物試料又は生体中に存在し得、ここに示されたあらゆる方法と一緒の標識プローブの使用によるその検出及び測定は、患者の状況又は特異的な治療に対する応答に関する臨床的に重要なデータを与え得る。
別の態様において、生体における興味ある配位子の局所存在量は、治療用として医薬投与された、例えば、細胞毒性薬に対する患者の応答の尺度であり得るか又は放射線治療、例えば、照射療法の定期的投与量であり得るが、この場合において、放射性標識プローブを使用するその位置と存在量の画像化は、例えば、化学療法又は放射線療法に対する腫瘍の応答又は応答の欠如の早期指摘を提供し得る。このことは、癌患者の化学療法又は放射線療法スケジュールにもし必要な場合、早期変更をなし得る点においても治療を行う医療従事者にとって価値があり得る。
ナノ粒子複合体の表面はまた、補体系のようなインビボにおける活性血液成分の結合を減少させるために、インビボで使用する前に、精製された血漿タンパク質でも被覆され得る。使用され得る血漿タンパク質の例は、ビトロネクチン及びフィブロネクチンのような
、標準的な接着タンパク質を含む。これらのタンパク質を伴う粒子の直接被覆はまた、タンパク質化学の当業者に既知の架橋剤を介する、他の特異的プローブタンパク質と粒子との共役を可能とするためにも使用し得る。このことは、フィブリンライト粒子へのプローブタンパク質の直接結合が、プローブの特異的配位子のための親和性を減少すると考えられる場合に望ましくあり得る。この概念は、粒子表面上の多層複合体へ、また、表示される相互作用部位の表面密度を増大する目的で、又は物理的粒子径を増大するために、又は、細胞表面受容体との多点相互作用を、例えその受容体が異なる受容体クラス又は特異性であっても促進するために拡張し得る。
炭素封入放射性核種のナノ粒子複合体は、PCT/AU2006/000554に従って製造し得る。炭素封入放射性核種(例えば、Tc−99m)を含むナノ粒子の、中性又は僅かに酸性のpHの安定水性分散液が製造され得る。ナノ粒子の分散液は、生体の血液循環と相溶性で且つ該循環に注射し得る、アニオン界面活性剤、デオキシコール酸ナトリウムの非常に低い(例えば、10μMの)濃度もまた含み得る(この中の図5及び6参照)。これらの粒子は、標識源として、各々一万又はそれを超える同位体原子を有し得、それにより特異的活性の非常に高いレベルが容易に得られ得、それは従来の標識方法を用いて得られるものを優に上回る。モデル封入放射性同位体としてのTc−99を用いるナノ粒子複合体のために、ナノ粒子の典型的な配合物は、望ましくは、水性懸濁液2mL中に1ないし30mCiを含ませるように、容易に製造され得る。走査型移動度粒径測定(SMPS)技術を使用する粒子の気相特徴から、この懸濁液がナノ粒子原料約50μgを含み、それにより、特異的活性が600mCi/mgと同等の、又は22GBq/mgを超える高さで作られ得ることが示され得る。
いし8.0の等電点を有する多様な個別のタンパク質を含む。それにもかかわらず、例えば、アルブミンは殆どの血漿IgGよりもいわゆるpH3.5ではその等電点に接近する一方、pH6.0では殆どのIgGは、アルブミンより、それらの等電点に接近し得るとされ得る。よって、それゆえにIgG及び殆どの抗体は、最小の電荷を有し、それゆえにその点で又は中性pHに近くあるところでフィブリンライトと相互作用するのが殆ど可能であるべきである。
本発明はまた、放射性標識生物学的マクロ分子のような、放射性標識マクロ分子の医薬及び治療用組成物であって、該マクロ分子は、放射性微粒子コア(フィブリンライト)を有する炭素封入ナノ粒子複合体に関連する組成物も提供する。典型的には、医学的用途のために、本発明の化合物の塩は、医薬的に許容可能な塩;しかし他の塩は、本発明の化合物の又はその医薬的に許容可能なその塩の配合物において使用され得る。医薬的に許容可能な塩とは、適切な医学的判断の範囲内において、過度の毒性、刺激、アレルギー反応等を有さずに、ヒト及び下等動物の組織と接触した使用に好適であり、妥当なリスク・ベネフィット比に見合うそれらの塩を意味する。医薬的に許容可能な塩は当業者に周知である。
内にも投与され得る。
注射のために好適な医薬組成物は、殺菌した注射可能な溶液又は分散液の即時調製のための殺菌した水性溶液(水溶性)又は分散液及び殺菌した粉末を含む。理想的には、該組成物は製造及び貯蔵の条件下で安定であり、バクテリア及び菌類のような微生物の汚染作用に対して該組成物を安定させるために、防腐剤を含み得る。
医薬組成物の別の形態は、経口投与のために好適な経腸的に被覆された顆粒、錠剤又はカプセルとして調合された用量形態である。
同様に本発明の範囲に含まれるものは、遅延放出調合物である。
本発明に従う化合物はまた、“プロドラッグ”の形態でも投与され得る。プロドラッグは、インビボで活性形態に変形する化合物の不活性形態である。好適なプロドラッグは、化合物の活性形態のエステル、ホスホン酸エステル等を含む。
剤の使用により維持され得る。微生物の活動の防止は、種々の抗菌及び/又は抗黴剤を含むことにより達成され得る。好適な薬剤は、当業者に周知であり、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ベンジルアルコール、アスコルビン酸、チメロサール等を含む。多くの場合において、組成物中に等張剤、例えば、、糖、マンニトール、ソルビトールのようなポリアルコール、塩化ナトリウムを含むのが好ましくあり得る。注射可能な組成物の持続的吸収は、組成物中に吸収を遅延させる薬剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンを含むことによりもたらされる。
殺菌した注射可能な溶液は、上に列挙した成分の一種又は組合せで、適当な溶媒中に要求される量で類似体を組み込み、必要ならば、続いて濾過滅菌をすることにより製造され得る。一般に、分散液は、基本的な分散媒体及び上に列挙したものからの要求される他の成分を含む、殺菌した賦形剤中に類似体を組み込むことにより製造される。
錠剤、トローチ、丸薬、カプセル等はまた、以下のものも含み得る:グラガカントガム、アカシア、コーンスターチ又はゼラチンのような結合剤;第二リン酸カルシウムのような賦形剤;コーンスターチ、片栗粉、アルギン酸等のような崩壊剤;ステアリン酸マグネシウムのような滑剤;及び蔗糖、ラクトース又はサッカリンのような甘味剤又はペパーミント、ウィンターグリーン油又はチェリーフレーバーのような香味剤。用量単位形態がカプセルである場合、上記タイプの材料に加えて、液体キャリアを含み得る。種々の他の材料は、被覆物として又はさもなくば用量単位の物理的形状を修正するために存在し得る。即ち、錠剤、丸剤又はカプセルは、セラック、糖又は両方で被覆され得る。シロップ又はエリキシル剤は、類似体、甘味剤としての蔗糖、防腐剤としてのメチル及びプロピルパラベン、染料及びチェリー又はオレンジフレーバーのような香味剤を含み得る。当然、あらゆる用量単位形態の製造において使用されるあらゆる材料は、医薬的に純粋であるべきであり且つ使用される量において実質的に非毒性であるべきである。更に、類似体は、持続放出の配合物及び調合物中に組み込まれ得る。
好ましくは、医薬組成物は、更に、酸加水分解を最小にするための好適な緩衝液を含み得る。好適な緩衝剤は、当業者に周知であり、リン酸塩、クエン酸塩、炭酸塩及びそれらの混合物を含むが、これらに限定されるものではない。
本発明に従う化合物及び/又は医薬組成物の単回又は複数回投与が実施され得る。当業者は、所定の実験により、本発明の化合物及び/又は組成物の有効で、非毒性の用量レベル及び該化合物及び組成物が適用可能である疾病及び/又は感染症を治療するのに好適である投与様式を決定し得る。
更に、決められた日数にとっての1日当りに与えられる本発明の化合物又は組成物の投与回数のような最適な治療過程が、治療決定試験の慣用の過程を使用して判明され得ることは、当業者に明白であろう。
一般に、24時間当りの有効用量は、体重1kg当り約0.0001mgないし約1000mg、例えば、体重1kg当り約0.001mgないし約750mg;体重1kg当り約0.01mgないし約500mg;体重1kg当り約0.1mgないし約500mg;体重1kg当り約0.1mgないし約250mg;又は体重1kg当り約1.0mgないし約250mgの範囲であり得る。より好ましくは、24時間当りの有効用量は、体重1kg当り約1.0mgないし約200mg;体重1kg当り約1.0mgないし約100mg;体重1kg当り約1.0mgないし約50mg;体重1kg当り約1.0mgないし約25mg;体重1kg当り約5.0mgないし約50mg;体重1kg当り約5.0mgないし約20mg;又は体重1kg当り約5.0mgないし約15mg;の範囲であり得る。
さもなければ、有効用量は約500mg/m2までであり得る。例えば、一般に、有効用量は、約25ないし約500mg/m2、約25ないし約350mg/m2、約25ないし約300mg/m2、約25ないし約250mg/m2、約50ないし約250mg/m2、及び約75ないし約150mg/m2の範囲にあることが見込まれる。
別の態様において、本発明の化合物は、1日当り約100ないし約1000mg、例えば、1日当り約200mgないし約750mg、1日当り約250ないし約500mg、
1日当り約250ないし約300mg、又は1日当り約270mgないし約280mgの範囲における量で投与され得る。
本発明に従う化合物は、他の薬剤を伴う治療計画の一部として投与され得る。例えば、特定の疾病又は病気の治療の目的のために、活性化合物の組み合わせが投与されるのが望ましくあり得る。従って、少なくともその1種が本発明の化合物を含む、2種又はそれを超える医薬組成物が、該組成物の共−投与のために好適なキットの形態に組み合わされ得るものも、本発明の範囲内である。
本発明は、今、説明のみの目的で、以下に示す実施例の観点からより詳細に記述される。該実施例は本発明を説明するために役立てることを意図するものであり、明細書全体に亘る記載の開示の一般性を限定するものとして解釈されるべきものではない。
異なるpH条件での、フィブリンライトのγ−グロブリンへの結合は、以下に示すようなこの一連の実験において研究された。結合試験は、結合及び多数の洗浄工程後に分離されたウェルの放射活性の各々の測定を可能にする、96ウェルマイクロプレートにおいて、ウサギ免疫グロブリンでマイクロウェルを飽和被覆した後に行われた。クエン酸緩衝液(500μM)は、以下で説明するように、結合におけるpHの効果の直接比較を可能とするために、pH3.5とpH6.0の両方で、どちらも非常に低く且つ生理学的な電解質濃度で、使用された。
ポリスチレンマイクロウェル(ヌンク−イムノ ロックウェル(登録商標:Nunc−Immuno LockWell)モジュール)は、最初にウサギ免疫グロブリン(IgG、シグマ(Sigma)I5006)で飽和被覆された。該ウェルは、37℃で3時間攪拌し、500μg/mLのIgG溶液(100μL/ウェル)で被覆された。希釈された(1:10)Tc−99m フィブリンライトを、条件(i)ないし(viii)、即ち、
(i)500μMクエン酸ナトリウム、pH3.5(低電解質条件);
(ii)500μMクエン酸ナトリウム、pH3.5+10μMデオキシコール酸ナトリウム(DOC);
(iii)500μMクエン酸ナトリウム、pH3.5+150mM NaCl;
(iv)500μMクエン酸ナトリウム、pH3.5+10μMデオキシコール酸ナトリウム+150mM NaCl;
(v)500μMクエン酸ナトリウム、pH6.0(低電解質条件);
(vi)500μMクエン酸ナトリウム、pH6.0+10μMデオキシコール酸ナトリウム(DOC);
(vii)500μMクエン酸ナトリウム、pH3.5+150mM NaCl;及び
(viii)500μMクエン酸ナトリウム、pH6.0+10μMデオキシコール酸ナトリウム+150mM NaCl;
として設定された、種々の緩衝条件下で、被覆されたポリスチレンマイクロウェルと接触させた。
結合は、攪拌をしながら37℃で20分間培養され、その後、ウェルは、各々分離されたウェルにおける放射活性を計測する前に、水で5回洗浄された。
図1aで示されるように、及び、被覆されていないポリスチレンマイクロウェルとのフィブリンライトの結合とは反対に(データ未提示)、IgGで被覆されたウェルへの結合は、pH3.5よりもpH6.0で、より強く、及び感知され得る放射性標識密度を電解質の添加無しに得ることができた。事実、フィブリンライトの被覆されていないポリスチレンウェルへの結合とは異なり、IgG被覆への結合は150mM 塩化ナトリウムの添
加により強化されなかった。一度結合すると、結合試験にける複数回の洗浄の後の放射性標識の保持からも明らかなように、電解質の非存在下で付着したフィブリンライト粒子はまた、高い親和性を伴って維持された。更に、pH6.0での粒子のIgG被覆への結合は、イオン性界面活性剤である10μMデオキシコール酸ナトリウムの存在下で依然として生じたが、これは、電解質を必要としない強く安定な相互作用を示す。対照的に、pH3.5で得られた、より低い結合は、デオキシコール酸塩により顕著に減少した(図1a)。
図1bに示されるように、非常に低い電解質濃度(この場合、0.5mM クエン酸三ナトリウム緩衝液pH6.3)及び中性pHの近く(6.3)で、アルブミンではなく、免疫グロブリンがフィブリンライトに結合できた。アルブミンは、その低い等電点に起因して中性pHで負の電荷を有し、一方、免疫グロブリンは中性に近接する等電点を有するため、これらの結果は、フィブリンライト結合が、潜在的配位子上のゼロに近い電荷により有利に働く引力のある相互作用に依存していることと合致する。相互作用のこのタイプはまた、結合したフィブリンライトの大部分が、水で洗浄するのに比べて食塩水で洗浄することにより放出されないという観察によっても支持される。
上記の実施例6に記載される実験において使用されるウサギ免疫グロブリンは、正常の非免疫ウサギから製造された。免疫付与が、免疫グロブリン集団の平均等電点を変更し及びそれによってフィブリンライトへの結合を顕著に変化させ得るという可能性がまた試験された。免疫ウサギからの精製IgGは、それにより、以下に示すように試験された。
図2に示されるように、フィブリンライトの強い感知可能な結合は、pH6.0で、ウサギ免疫グロブリンの免疫配合物を用いて及び電解質の添加無しに、依然として得られた。
上で使用されたウサギ免疫グロブリン配合物(例えば、R389)は、免疫細胞の多く
の異なるクローンの生成物を示し、即ち、それらは生来ポリクローナルであり、それゆえ、各々異なる等電点を有する可能性がある、多くの別個のIgG分子の集団から成る。対照的に、モノクローナル抗体は、細胞の単一クローンの生成物を表し、その自身の特徴的な等電点を伴う、1種だけの免疫グロブリン分子から成る。従って、1つの結合条件が、フィブリンライトを用いる全てモノクロ−ナル抗体の感知可能な又は最適な標識を得るために使用され得ることが少ない一方、示されたタイプの結合条件は、特定の場合のための好適な条件を決定し得る。
一般原理をより良く説明するために、結合実験は、かなり異なる等電点を有する2種のタンパク質、即ち、血清アルブミン(低pI)及びプロタミン(高pI)を用いて実施された。ポリスチレンマイクロウェルは、ウサギ血清アルブミン又はプロタミンで飽和被覆された。該ウェルは、攪拌しながら37℃で3時間、リン酸で緩衝された食塩水pH7.2中の500μg/mLの各タンパク質(100μL/ウェル)で被覆された。水で5回洗浄した後、Tc−99m フィブリンライト希釈液(1:10)は、pH3.5又はpH6.5の何れかの低電解質条件(500μMクエン酸ナトリウム)においてウェルに付加された(100μL/ウェル)。結合は、攪拌しながら37℃で30分間培養され、ウェルは各ウェルにおける放射活性を計測する前に、水で5回洗浄された。
電解質は、アルブミンで予め被覆されたポリスチレンマイクロウェル(ヌンク ロックウェル(登録商標:Nunc lockwell))へのTc−99m フィブリンライトの結合を誘導した。該ウェルは、500μg/mLウサギ血清アルブミン(100μL/ウェル;シグマ(Sigma)A0764)を用い、37℃で3時間攪拌しながら培養することにより被覆され、水で3回洗浄された。フィブリンライトは、0、4.69、9.38、18.75、37.5、75及び150mMNaClの溶液中へ1:10で希釈され、該希釈液のアリコート(100μL)が、被覆され且つ洗浄されたウェル上に施され、攪拌しながら37℃で30分間結合するようにした。水で4回洗浄した後、各々のウ
ェルは取り外されて計測された。フィブリンライトの3種の異なる配合物を用いる三つの独立した実験は、図4に示されるようにして着手された。
Tc−99m標識フィブリンライト(1.0mL中に約1.9mCi)は、シーメンス
ディアカム(Diacam)ガンマカメラの検出ヘッドの下に固定された麻酔ウサギの耳静脈中に注射された。画像の配列の取得は、注射次第開始された。図5で示されるフレームの各々は、その後の30秒間隔を示す。ウサギの頭部は各フレームの左に向かってある。放射性同位体は迅速に心臓及び肺を通過し、肝臓及び脾臓中に蓄積するように思われる。たった4分後(フレーム8)に、注射された放射活性の大部分は、肝臓と脾臓に局在化される。
よって、静脈内に注射された非被覆のフィブリンライトナノ粒子は、20分以内に、循環から殆ど完全に除去される。この枯渇は、細網内皮系、即ち、肝臓のクッパー細胞のような食細胞により媒介される。インビボの画像化のために、循環中のナノ粒子複合体−標識プローブの存在を延長するよう設計された特別な被覆を伴うナノ粒子複合体配合物を使用するのが時々望ましくあり得、こうすることによって特定の標的へプローブが結合するために、より多くの時間がかせげるようになる。このような場合において、被覆は循環系からのクリアランスの望ましい速度に適合するように、及び、ナノ粒子表面上のプローブタンパク質を補完するように、特別に選択され得る。この目的のために、被覆は、ポリエチレングリコール(PEG)のような循環持続を延長するために既知の分子、又は、ポリイノシン酸のような肝臓の細網内皮系によりスカベンジャーとして使用される細胞受容体の拮抗剤から選択され得る。
ナノ粒子複合体の表面はまた、インビボにおけるナノ粒子複合体の臓器の生体内分布を特異的に変更する選択された薬剤でも被覆され得る。このことは、疾病病変、例えば、新規の目的臓器における腫瘍の画像化又は治療のために望ましくあり得る。
実施例が、典型的なポリカチオン、ポリ−D−リシンで処理されたTc−99m フィブリンライトを用いるウサギ肺の特異的な画像化を示す、図6において説明される。Tc−99m標識ナノ粒子複合体(1.0mL中約3.5mCi)は、室温で0.5mMトリスアセテート緩衝液pH6.0中、3.0μg/mLのポリ−D−リシン(シグマ(Sigma)P4408;分子量15−30kd)で1時間処理された。該混合物はその後、シーメンス ディアカム(Diacam)ガンマカメラの検出ヘッドの下に固定された麻酔ウサギの耳静脈中に注射された。画像の配列の取得は、注射次第開始され、図6で示されるフレームの各々は、その後の30秒間隔を示す。ウサギの頭部は各フレームの右に向かっている。放射性同位体は迅速に殆ど独占的に肺中に蓄積し、及び取得配列の最後(4分)までそこで安定に持続していることが判る。
サギと何匹かのウサギは、調査したそれぞれの回でかなり同じような肺の画像が得られたときには、各々三回、それぞれ数週間以上かけて繰り返し調査された。フィブリンライトのこの調合物の複数の注射を受けたウサギは、何らの副作用も示さず、あらゆる外観及び挙動も正常であった。この手段により、ポリ−D−リシンで処理されたナノ粒子複合体が、流れの障害(例えば、塞栓症による)又は網(network)の再構成の何れかからの結果として生じる、肺における正常な血液循環のあらゆる病理学的攪乱を検出するために使用し得ることが提案される。よって、ポリ−D−リシンで処理されたTc−99m フィブリンライトは、肺の診断/予後のための標的化された造影剤の説明に役立つ及び限定されない例である。しかしながら、同様に、ナノ粒子複合体は、画像化用同位体の代わりに、治療用同位体、例えば、Y−90を含んで製造され得、好適なポリカチオンで処理された後に、肺に存在する原発性又は転移性腫瘍の局所放射線療法のために使用され得る。
Tc−99m フィブリンライトは、2種の分子量範囲のポリ−D−リシンを用い20℃1時間で製造された:0.5mM トリスアセテート緩衝液pH6中の、A、MW 4−15kd(6.0μg/mL;シグマ(Sigma)P6403)及びB、0.5mM
トリス−アセテート緩衝液pH6中に、MW30−70kd(1.5μg/mL;シグマ(Sigma)P7886)。各前処理されたフィブリンライト配合物(3.5mCi)は、麻酔ウサギの耳静脈中に注射され、Tc−99m標識の生体内分布が、シーメンス
ディアカム(Diacam)ガンマカメラ下で画像化された。画像の配列の取得は、注射次第開始された;各フレームは、30秒間隔を示す。ウサギの頭部は各フレームの右に向かっている。
ここに示される実施例は、ポリペプチドのようなマクロ分子の高親和性の標識化が、好適なpH、任意の電解質、短距離引力が静電反発力を超えて優位となる条件を介して達成され得ることを実証する。該実施例は、フィブリンライトとマクロ分子間の結合が、増加した電解質濃度に比較的非感受性である、引力のある疎水性相互作用、イオン相関相互作用又は分散相互作用を含むため、該結合は、生理的な電解質濃度で利用され得ることを示す。ここに記載された方法を使用することにより、フィブリンライトナノ粒子は、マクロ分子と一緒になって強力に保持され、放射性標識はインビボにおいて直面し得る電解質条件下で解離しないであろう。
Claims (40)
- 放射性標識マクロ分子の製造方法であって、
該方法は、マクロ分子と、放射性微粒子コアを有する炭素封入ナノ粒子複合体とを、前記ナノ粒子と前記マクロ分子間の短距離引力を、静電反発力を減弱することにより促進するよう選択されるpHを構成する水性媒体中で、接触させることを含み、そして前記炭素封入ナノ粒子複合体がフィブリンライト(FibrinLite)である、方法。 - 前記水性媒体が、前記マクロ分子上の正味の荷電がゼロとなるpHを構成する請求項1記載の方法。
- 前記水性媒体が、前記マクロ分子のpIと等しいpHを構成する請求項1記載の方法。
- 前記水性媒体が、更に、前記ナノ粒子と前記マクロ分子間の短距離引力を、静電反発力を減弱することにより促進するよう選択される電解質濃度を構成する請求項1記載の方法。
- 前記電解質が、Na、K及びCaからなる群より選択される単一の電解質である請求項4記載の方法。
- 前記水性媒体の前記単一の電解質の濃度が、1ミリモルを超え、150ミリモルまでの範囲内にある請求項5記載の方法。
- 前記水性媒体が、前記マクロ分子のpIと異なるpHを構成し且つ単一の電解質の濃度が、1ミリモルを超え、150ミリモルまでの範囲内にある請求項1記載の方法。
- 前記放射性微粒子コアが、 99m Tc、 198 Au、 213 Bi、 51 Cr、 64 Cu、 166 Ho、 111 In、 177 Lu、 103 Pd、 82 Rb、 186 Re、 153 Sm、 89 Sr、 90 Y、 89 Zr及び 192 Irからなる群より選択される放射性同位体又は放射性核種である請求項1記載の方法。
- 前記放射性微粒子コアが、99mTcを含む請求項1記載の方法。
- 前記マクロ分子が、生物学的マクロ分子である請求項1記載の方法。
- 前記マクロ分子が、ポリペプチド、抗体及びそれらの断片からなる群より選択される請求項1記載の方法。
- 前記マクロ分子が、ポリ−リシンである請求項1記載の方法。
- 前記マクロ分子が、カテーテル、ファイバー、ロッドもしくはフィラメント、膜、ウエハー、メッシュもしくはガーゼ、多孔性スポンジ、チューブもしくはステント、ビーズもしくはカプセルもしくは既知の寸法のマイクロビーズの形態のマイクロ粒子、ナノ粒子、リポソーム、グルー又はゲルの中又は表面上に含まれる請求項1記載の方法。
- 前記方法が、更に、非標識化マクロ分子から、及び/又は遊離のナノ粒子複合体から、放射性標識マクロ分子を分離することを含む請求項1記載の方法。
- 放射性微粒子コアを有する炭素封入ナノ粒子複合体を用いて複合化されたマクロ分子を含む放射性標識体であって、
前記複合体は、静電反発力を減弱することにより、前記ナノ粒子と前記マクロ分子間の短距離引力を促進するよう選択されるpHを構成する水性媒体中で製造され、かつ前記前記炭素封入ナノ粒子複合体がフィブリンライトであり、前記マクロ分子がポリ−リシンである、放射性標識体。 - 複数の異なるマクロ分子を含む請求項15記載の放射性標識体。
- 複数の異なる放射性標識物を含む請求項15記載の放射性標識体。
- 画像化に好適な放射標識物及び治療用途に好適な放射性標識物を含む請求項15記載の放射性標識体。
- カテーテル、ファイバー、ロッドもしくはフィラメント、膜、ウエハー、メッシュもしくはガーゼ、多孔性スポンジ、チューブもしくはステント、ビーズもしくはカプセルもしくは既知の寸法のマイクロビーズの形態のマイクロ粒子、ナノ粒子、リポソーム、グルー又はゲルである、請求項15記載の放射性標識体。
- 放射性微粒子コアを有する炭素封入ナノ粒子複合体で複合化されたマクロ分子を含む放射性標識体を、医薬的に許容可能なキャリア、助剤又は賦形剤とともに含む医薬組成物であって、
前記放射性標識体は、静電反発力を減弱することにより、前記ナノ粒子と前記マクロ分子間の短距離引力を促進するよう選択されるpHを構成する水性媒体中で製造され、そして前記炭素封入ナノ粒子複合体がフィブリンライトである医薬組成物。 - 放射性微粒子コアを有する炭素封入ナノ粒子複合体で複合化されたマクロ分子含む放射性標識体を、医薬的に許容可能なキャリア、助剤又は賦形剤とともに含む医薬組成物であって、前記放射性標識体は、静電反発力を減弱することにより、前記ナノ粒子と前記マクロ分子間の短距離引力を促進するよう選択されるpHを構成する水性媒体中で製造される医薬組成物。
- 前記マクロ分子が、ポリ−リシンである請求項20記載の組成物。
- 前記マクロ分子が、組織特異的なマクロ分子、臓器特異的なマクロ分子、細胞型特異的なマクロ分子又は病状特異的なマクロ分子である請求項20記載の組成物。
- 放射性標識された医療用デバイスの製造方法であって、
該方法は、放射性微粒子コアを有する炭素封入ナノ粒子複合体で複合化されたマクロ分子と、医療用デバイスとを、前記医療用デバイスの中へ又は表面上へ前記放射性標識マクロ分子の組み込みのために適した条件下で、接触させることを含み、
前記医療用デバイスは、静電反発力を減弱することにより、前記ナノ粒子と前記マクロ分子間の短距離引力を促進するよう選択されるpHを構成する水性媒体中で製造され、前記炭素封入ナノ粒子複合体がフィブリンライトである方法。 - 前記マクロ分子がポリ−リシンである請求項24に記載の方法。
- 前記医療用デバイスが、診断用デバイス又は治療用デバイスである請求項24記載の方法。
- 前記医療用デバイスが、カテーテル、ファイバー、ロッドもしくはフィラメント、膜、ウエハー、メッシュもしくはガーゼ、多孔性スポンジ、チューブもしくはステント、ビーズもしくはカプセルもしくは既知の寸法のマイクロビーズの形態のマイクロ粒子、ナノ粒子、リポソーム、グルー又はゲルである請求項24記載の方法。
- 医療用デバイスの中へ又は表面上へ組み込まれた、放射性微粒子コアを有する炭素封入ナノ粒子複合体で複合化されたマクロ分子を有する放射性標識された医療用デバイスであり、前記炭素封入ナノ粒子複合体がフィブリンライトである医療用デバイス。
- 前記マクロ分子がポリ−リシンである、請求項28記載の放射性標識された医療用デバイス。
- 患者の放射線治療のための薬剤の製造のための放射性標識マクロ分子の使用であって、
前記放射性標識マクロ分子は、放射性微粒子コアを有する炭素封入ナノ粒子複合体と結合するマクロ分子を含み、前記放射性標識マクロ分子は、静電反発力を減弱することにより、前記ナノ粒子と前記マクロ分子間の短距離引力を促進するよう選択されるpHを構成する水性媒体中で製造され、前記炭素封入ナノ粒子複合体がフィブリンライトであり、前記放射線治療が、肺のための体内照射療法であり、前記マクロ分子がポリ−リシンである使用 - 前記放射線治療が、原発性及び/又は転移性の肺腫瘍の治療のためのものである請求項30記載の使用。
- 前記マクロ分子が肺に対して特異性を有する請求項30記載の使用。
- 前記ポリ−リシンは、分子量が15kdないし30kdである請求項30記載の使用。
- 前記放射性微粒子コアが、198Au、213Bi、57Co、51Cr、64Cu、67Cu、165Dy、169Er、 59 Fe、 153 Gd、166Ho、111In、113mIn、177Lu、23Na、24Na、103Pd、81Rb、82Rb、186Re、188Re、75Se、153Sm、117mSn、89Sr、201Th、90Y、169Yb、192Irの少なくとも1種を含む請求項30ないし請求項33の何れか1項に記載の使用。
- 肺の医療処置を画像化するために患者に投与される医療造影剤の製造のための、マクロ分子と、放射性微粒子コアを有する炭素封入ナノ粒子複合体とを含む複合体の使用であっ
て、
前記複合体は、静電反発力を減弱することにより、前記ナノ粒子と前記マクロ分子間の短距離引力を促進するよう選択されるpHを構成する水性媒体中で製造され、前記炭素封入ナノ粒子複合体がフィブリンライトであり、かつ前記マクロ分子がポリ−リシンであるところの使用。 - 放射性微粒子コアを有する炭素封入ナノ粒子複合体で複合化されたマクロ分子を含む造影剤であって、
前記炭素封入ナノ粒子複合体がフィブリンライトであり、前記マクロ分子が肺に対して特異性を有するものであり、前記マクロと分子はポリ−リシンである、造影剤。 - 前記マクロ分子がポリ−D−リシンである請求項36記載の造影剤。
- 被験者の肺における血液循環に影響する疾病又は病気の診断のために被験者に投与される医療造影剤の製造のための、放射性微粒子コアを有する炭素封入ナノ粒子複合体で複合化されたマクロ分子の使用であって、
前記炭素複合体は、静電反発力を減弱することにより、前記ナノ粒子と前記マクロ分子間の短距離引力を促進するよう選択されるpHを構成する水性媒体中で製造され、前記炭素封入ナノ粒子複合体がフィブリンライトであり、かつ前記マクロ分子がポリ−リシンであるところの使用。 - 前記マクロ分子がポリ−D−リシンである請求項38記載の使用。
- 疾病又は病気が、肺塞栓症、肺気腫、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、原発性及び転移性の肺腫瘍並びに感染症からなる群より選択される請求項38記載の使用。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
AU2008902063 | 2008-04-24 | ||
AU2008902063A AU2008902063A0 (en) | 2008-04-24 | Methods for radiolabelling macromolecules | |
PCT/AU2009/000508 WO2009129577A1 (en) | 2008-04-24 | 2009-04-23 | Methods for radiolabelling macromolecules |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2011518197A JP2011518197A (ja) | 2011-06-23 |
JP2011518197A5 JP2011518197A5 (ja) | 2014-04-24 |
JP5645085B2 true JP5645085B2 (ja) | 2014-12-24 |
Family
ID=41216343
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2011505321A Expired - Fee Related JP5645085B2 (ja) | 2008-04-24 | 2009-04-23 | マクロ分子を放射性標識化するための方法 |
Country Status (9)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US9283291B2 (ja) |
EP (1) | EP2282782B1 (ja) |
JP (1) | JP5645085B2 (ja) |
KR (1) | KR20100135311A (ja) |
CN (1) | CN102065906B (ja) |
AU (1) | AU2009240789B2 (ja) |
CA (1) | CA2721836C (ja) |
IL (1) | IL208768A (ja) |
WO (1) | WO2009129577A1 (ja) |
Families Citing this family (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
SG190438A1 (en) | 2010-12-01 | 2013-07-31 | Univ Australian | Histone inhibition |
CN106977714A (zh) * | 2017-03-03 | 2017-07-25 | 广州军区广州总医院 | 正电子标记纳米探针68Ga‑NOTA‑DGL‑Ac及其制备方法与用途 |
CN111920968B (zh) * | 2020-08-26 | 2023-04-07 | 成都纽瑞特医疗科技股份有限公司 | 一种可视化放射性炭微球及其制备方法和用途 |
WO2022193186A1 (en) * | 2021-03-17 | 2022-09-22 | Jiangyin Usun Pharmaceutical Co., Ltd. | New diagnostic and therapeutic agents |
Family Cites Families (19)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA2181254A1 (en) | 1994-01-21 | 1995-07-27 | Bruce Nathaniel Gray | Particulate material |
US6537518B1 (en) | 1994-01-21 | 2003-03-25 | Sirtex Medical Limited | Particulate material |
EP0703005B1 (en) | 1994-09-21 | 1999-12-22 | Allrad No. 28 Pty Ltd | An electrostatic precipitator |
US5855547A (en) | 1996-07-17 | 1999-01-05 | Chaney; John L. | Bulb pump for impotence therapy and other purposes |
US6306165B1 (en) | 1996-09-13 | 2001-10-23 | Meadox Medicals | ePTFE small caliber vascular grafts with significant patency enhancement via a surface coating which contains covalently bonded heparin |
WO1999004826A1 (en) * | 1997-07-24 | 1999-02-04 | The Australian National University | Method for detection of fibrin clots |
US7252812B2 (en) * | 1998-09-18 | 2007-08-07 | Mary Lou Margrave, legal representative | High-yield method of endohedrally encapsulating species inside fluorinated fullerene nanocages |
GB9911336D0 (en) | 1999-05-15 | 1999-07-14 | Graseby Dynamics Ltd | Separation and collection of analyte materials |
AUPR098400A0 (en) | 2000-10-25 | 2000-11-16 | Sirtex Medical Limited | Production of radionuclide coated microspheres and seeds |
AUPR098200A0 (en) | 2000-10-25 | 2000-11-16 | Sirtex Medical Limited | Production of low density radionuclide containing microspheres |
US20040220135A1 (en) | 2003-04-30 | 2004-11-04 | Sirtex Medical Limited | Combination therapy for treatment of neoplasia |
WO2005041747A2 (en) * | 2003-06-03 | 2005-05-12 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Stealthy nano agents |
US20060239907A1 (en) * | 2003-06-03 | 2006-10-26 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Stealthy nano agents |
US7608240B2 (en) * | 2003-12-05 | 2009-10-27 | Board Of Trustees Of The University Of Arkansas | Nanotubes for cancer therapy and diagnostics |
EP1838354A2 (fr) * | 2004-12-17 | 2007-10-03 | A.S.B.L. Facultes Universitaires Notre-Dame De La Paix | Nanostructure radioactif |
KR101271952B1 (ko) * | 2005-04-29 | 2013-06-07 | 디 오스트레일리언 내셔널 유니버시티 | 탄소 캡슐화된 방사성 입자의 주사가능한 방사성 조성물의제조 방법 |
WO2007136404A2 (en) * | 2005-11-03 | 2007-11-29 | Clemson University | Lysophospholipids solubilized single-walled carbon nanotubes |
US20100068461A1 (en) * | 2006-06-30 | 2010-03-18 | University Of Wollongong | Nanostructured composites |
GB0922497D0 (en) | 2009-12-23 | 2010-02-03 | Hammersmith Imanet Ltd | Preparation and use of 68GA labelled particles |
-
2009
- 2009-04-23 JP JP2011505321A patent/JP5645085B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2009-04-23 CA CA2721836A patent/CA2721836C/en not_active Expired - Fee Related
- 2009-04-23 EP EP09733887.5A patent/EP2282782B1/en not_active Not-in-force
- 2009-04-23 CN CN2009801238527A patent/CN102065906B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2009-04-23 US US12/989,312 patent/US9283291B2/en active Active
- 2009-04-23 WO PCT/AU2009/000508 patent/WO2009129577A1/en active Application Filing
- 2009-04-23 AU AU2009240789A patent/AU2009240789B2/en not_active Ceased
- 2009-04-23 KR KR1020107026379A patent/KR20100135311A/ko not_active Application Discontinuation
-
2010
- 2010-10-17 IL IL208768A patent/IL208768A/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN102065906A (zh) | 2011-05-18 |
AU2009240789B2 (en) | 2014-06-26 |
JP2011518197A (ja) | 2011-06-23 |
CN102065906B (zh) | 2013-01-02 |
IL208768A0 (en) | 2010-12-30 |
CA2721836A1 (en) | 2009-10-29 |
WO2009129577A1 (en) | 2009-10-29 |
KR20100135311A (ko) | 2010-12-24 |
EP2282782A1 (en) | 2011-02-16 |
IL208768A (en) | 2015-04-30 |
AU2009240789A1 (en) | 2009-10-29 |
US20110165069A1 (en) | 2011-07-07 |
US9283291B2 (en) | 2016-03-15 |
CA2721836C (en) | 2017-04-11 |
EP2282782A4 (en) | 2012-07-25 |
EP2282782B1 (en) | 2018-01-24 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US20220040337A1 (en) | Radioligands for pretargeted pet imaging and methods of their therapeutic use | |
JP2023178476A (ja) | 鉛またはトリウム放射性核種に連結されたpsma標的化化合物を含む錯体 | |
US20040258614A1 (en) | Microparticles for microarterial imaging and radiotherapy | |
Kitson et al. | Radionuclide antibody-conjugates, a targeted therapy towards cancer | |
JP6141341B2 (ja) | 放射性標識合成ポリマーのための方法 | |
AU2009240790B8 (en) | Methods for radiolabelling synthetic polymers | |
Kennel et al. | The fate of MAb-targeted Cd125mTe/ZnS nanoparticles in vivo | |
Kumar | Radiolabeled white blood cells and direct targeting of micro-organisms for infection imaging | |
Weiner et al. | Radionuclides: applications in diagnostic and therapeutic nuclear medicine | |
KR20180024015A (ko) | 방사선 치료 입자 및 현탁액 | |
JP5645085B2 (ja) | マクロ分子を放射性標識化するための方法 | |
JP7128528B2 (ja) | 標的投与のための放射性標識物質 | |
JP2006511532A (ja) | 三官能性試薬によって連結された、エフェクター機能および親和性機能を有する抗リンパ腫ターゲティング剤 | |
Thakur | Radioactive compounds of Gallium and Indium | |
Thakur | Immunoscintigraphic imaging of inflammatory lesions: preliminary findings and future possibilities | |
EP4327831A1 (en) | Radioactive complex of anti-cd20 antibody, and radiopharmaceutical | |
RU2795398C2 (ru) | Комплекс, содержащий нацеливающееся на psma соединение, связанное с радионуклидом свинца или тория | |
WO2023139203A1 (en) | Complexes for cancer treatment and imaging |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20120406 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20130828 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20131128 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20131205 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20140228 |
|
A524 | Written submission of copy of amendment under article 19 pct |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A524 Effective date: 20140228 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20140303 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20141001 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20141022 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 5645085 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |