JP5640196B2 - 微小カプセルの製造方法 - Google Patents
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Description
なお、本国際出願は2006年11月2日に出願された日本国特許出願第2006−299450号に基づく優先権を主張しており、その出願の全内容は本明細書中に参照として組み入れられている。
例えば遺伝子治療の分野では、標的細胞内に目的の遺伝子(DNA等)を導入するための遺伝子ベクター(DNAベクター)が大きな役割を果たしており、従前のウイルスベクターを越える優れた機能を備える人工の非ウイルス型遺伝子ベクター、換言すれば人工遺伝子ベクターとして好適に使用できる特質を備えた微小カプセル(ベクター)の開発が進められている。
また、遺伝子ベクターのような使用形態においては、被験者毎に異なる内容の微小カプセルが何種類も必要となるところ、従来方法ではそのような個別に対応しての少量生産を効率よく行うことは困難であった。例えば、特許文献1に記載の方法では、コア部分(例えばDNA)及び/又は外表面に保持されるリガンドの種類が異なる何種類ものMENDを効率よく短期間に少量生産することが困難である。
そして本発明の方法は、(1).複数の原料供給用マイクロチャネルと、該複数の原料供給用マイクロチャネルと連通する反応用マイクロチャネルとが形成された基材を用意すること、(2).それら複数の原料供給用マイクロチャネルのうちの少なくとも一つに前記封入される物質(以下、単に「封入物質」という。)を含む流体を供給すること、(3).それら複数の原料供給用マイクロチャネルのうちの少なくとも他の一つにはエンベロープを形成するための、リン脂質、糖脂質、ステロール、飽和又は不飽和の脂肪酸からなる群から選択される少なくとも1種の脂質を含むエンベロープ形成用流体を供給すること、(4).各マイクロチャネルから反応用マイクロチャネルに合流したエンベロープ形成用流体と封入物質含有流体とを合流時に形成されるそれら流体間の界面が継続的に維持されるようにして反応用マイクロチャネルを流動させることによって該反応用マイクロチャネル内においてエンベロープ内部に封入物質が封入された状態の微小カプセルを形成すること、および、(5).反応用マイクロチャネルを流動してきた微小カプセルを含有する流体を回収すること、を包含する。
また、本明細書において「マイクロチャネル」とは、種々の方法によって基材に形成された微細な流路(典型的には幅1000μm以下であるマイクロサイズの流路)をいう。
従って、本発明の製造方法によると、多量の廃棄物を排出することなく且つ大規模な施設を用いることなく短時間に省エネルギーで効率よく、個々に構成の異なる(例えば封入物質の組成やエンベロープ表面の修飾物質が異なる)複数種類の微小カプセルを製造すること(即ち微小カプセルを多種少量生産すること)ができる。
一般にDNA等のポリヌクレオチド(導入遺伝子)は通常は負に帯電しているところ、これをカチオン性化合物と組み合わせることにより静電的相互作用によって凝集化した複合体を形成することができる。凝集化により、封入物質(ここではポリヌクレオチド)のエンベロープ内への導入が容易となる。また、カチオン性化合物とポリヌクレオチドとの構成比に応じて得られる複合体を全体で正帯電または負帯電とすることができる。一般に細胞膜は負に帯電しているため、このような正に荷電した複合体を封入物質として採用することによって,細胞内への遺伝子導入効率が向上した微小カプセル(遺伝子ベクター)を製造することができる。
このような微小カプセル製造のための原料である上記複合体を生産するプロセスを前段階として組み込むことによって、微小カプセル製造プロセス全体を更に効率よく行うことができる。また、上記と同様の理由によって、多量の廃棄物を排出することなく且つ大規模な施設を用いることなく省エネルギーで効率よく、遺伝子ベクターとして利用する微小カプセルに具備する封入物質(即ち上記複合体)を生産することができる。
このような構成の基材(典型的には後述する実施形態のように三つの原料供給用マイクロチャネルが一つの反応用マイクロチャネルに連通する三叉路タイプの基材)を採用し、各流体(即ち上記材料非含有流体、ポリヌクレオチド含有流体、カチオン性化合物含有流体の3種)の反応用マイクロチャネルにおける相互流動形態を上記のように設定することにより、上記複合体を生成するための界面面積をより大きく確保することができ、結果、更に効率よく複合体を生産することができる。
好ましくは、直径1μm以下のエンベロープと該エンベロープ内部に封入された物質とから成る微小カプセルを製造するための基材であって、少なくとも三つの原料供給用マイクロチャネルと、該複数の原料供給用マイクロチャネルと連通する反応用マイクロチャネルとを備えている。そして、少なくとも三つの原料供給用マイクロチャネルは一つのポイントで反応用マイクロチャネルに全て連通するように形成されている。好ましくは、原料供給用マイクロチャネル及び反応用マイクロチャネルの幅が10μm以上500μm以下であることを特徴とする。
なお、本明細書において「基材」とは上記マイクロチャネルが形成され、本発明の微小カプセル製造方法(或いは上述した前段階の封入物質生産プロセス)を実施するためのマイクロリアクターとして機能し得るものであればその形状は限定されない。典型的には、フラットな基板(いわゆるマイクロチップと呼称され得る小スケールのものを包含する)であるがこれに限定されず、例えば内空部が上記マイクロチャネルを構成するような微細なチューブ形状であってもよい。
基材を構成する材料は特に限定されない。従来からよく知られたマイクロチップ構成材料が適当である。例えば、石英ガラス等のガラス製基材、シリコン製基材、或いはポリエチレン、ポリプロピレン、ポリカーボネート、ポリスチレン、ポリメチルメタクリレート、ポリテトラフルオロエチレン、ポリジメチルシロキサン等から成る合成樹脂製基材が好適例として挙げられる。
かかる連通状態を構成することによって、図2中の矢印で示すように、中央の原料供給用マイクロチャネル13を流れる流体はそのまま直進して反応用マイクロチャネル18に供給され、その両サイドの原料供給用マイクロチャネル12,14を流れる流体はそれぞれ中央の原料供給用マイクロチャネル13から供給された流体を両サイドから挟み込む状態で反応用マイクロチャネル18に供給される。
これにより、図2中の一点鎖線で示すように、反応用マイクロチャネル18内において各原料供給用マイクロチャネル12,13,14から流動してきた流体間の界面(液液界面)Bが形成される。
なお、図2に示す例では原料供給用マイクロチャネル12,13,14と反応用マイクロチャネル18の幅は同様であるが、相互に異なっていてもよい。例えば、反応用マイクロチャネル18の幅を原料供給用マイクロチャネル12,13,14の幅よりも拡大しておいてもよい。
また、マイクロチャネルの深さは界面が維持できる限り特に制限はないが1μm以上500μm以下が適当であり、5μm以上300μm以下が好ましい。例えば、幅が50〜200μm程度であり、深さが10〜50μm程度のマイクロチャネルが好ましい。
例えばガラス製基材に上記のようなマイクロチャネル12,13,14,18および貯留部12A,13A,14A,18Aを形成する方法として、従来から行われているフォトレジストとエッチングを利用する方法が挙げられる。例えば基材上にシリコン膜を形成し、その上にコーティングしたフォトレジストをパターニングした後、適当な薬剤でエッチングを行うことによって基材上に所定のパターン/サイズのマイクロチャネルおよび貯留槽を形成することができる。また、樹脂製基材の場合には射出成形法を採用することができる。このような基材(マイクロチップ等)にマイクロチャネルを形成する方法自体は従来からよく行われており本発明を特徴づけるものでないため、これ以上の詳細な説明は省略する。
この図に示すように、基材10に形成された各原料供給用マイクロチャネル12,13,14の貯留部(注入口:inlet)12A,13A,14Aに対し、それぞれ独立にシリンジポンプを備える送液管2を接続する。これにより、各原料供給用マイクロチャネル12,13,14に異なる組成の流体(溶液、分散液等の種々の液状材料)を適当な流量(例えば0.05〜100μL/min、好ましくは0.5〜20μL/min)で供給することができる。また、基材10に形成された反応用マイクロチャネル18の貯留部(排出口:outlet)18Aに回収管6を接続することにより、反応が終了した流体(即ち微小カプセルを含む流体)を回収することができる。なお、図3は本発明の説明のために構成を非常に単純化したものであり、実際のマイクロリアクターでは用途に応じて、この図に示していない数多くの付属装置を備えることができる。例えば、上記シリンジポンプの動作を制御して各原料供給用マイクロチャネルに供給される原料流体の流量(流速)を制御するための制御装置(典型的にはコンピュータ(PC))や各種モニタリング装置、センサ等を備えることができる。
微小カプセルを構成するエンベロープを形成する流体(即ち液状材料)は、典型的には適当な溶媒中にエンベロープを構成する物質を含ませることによって調製される流体である。エンベロープを構成する物質としては種々のものが使用され得るが、特に有機溶媒又は水性溶媒中で安定的な膜(エンベロープ)を形成可能な両親媒性物質が好ましく、典型的には脂質が利用される。即ち、本発明の実施に特に好ましいエンベロープは従来のリポソームを構成するような脂質から成る膜(特に脂質二重層から成る膜)である。上述したMENDのエンベロープも典型的には脂質二重層から成る脂質膜によって構成される。
リン脂質の例示として、ホスファチジルコリン(例えばジオレオイルホスファチジルコリン、ジラウロイルホスファチジルコリン、ジミリストイルホスファチジルコリン、ジパルミトイルホスファチジルコリン、ジステアロイルホスファチジルコリン)、ホスファチジルグリセロール(例えばジオレオイルホスファチジルグリセロール、ジラウロイルホスファチジルグリセロール、ジミリストイルホスファチジルグリセロール、ジパルミトイルホスファチジルグリセロール、ジステアロイルホスファチジグリセロール)、ホスファチジルエタノールアミン(例えばジオレオイルホスファチジルエタノールアミン、ジラウロイルホスファチジルエタノールアミン、ジミリストイルホスファチジルエタノールアミン、ジパルミトイルホスファチジルエタノールアミン、ジステアロイルホスファチジエタノールアミン)、ホスファチジルセリン、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジン酸、カルジオリピン、スフィンゴミエリン、卵黄レシチン、大豆レシチン、これらの水素添加物等が挙げられる。
また、糖脂質の例示として、グリセロ糖脂質(例えばスルホキシリボシルグリセリド、ジグリコシルジグリセリド、ジガラクトシルジグリセリド、ガラクトシルジグリセリド、グリコシルジグリセリド)、スフィンゴ糖脂質(例えばガラクトシルセレブロシド、ラクトシルセレブロシド、ガングリオシド)が挙げられる。
また、ステロール類の例示として、動物由来のステロール(例えばコレステロール、コレステロールコハク酸、ラノステロール、ジヒドロラノステロール、デスモステロール、ジヒドロコレステロール)、植物由来のステロール(例えばスチグマステロール、シトステロール、カンペステロール、ブラシカステロール)、微生物由来のステロール(例えばチモステロール、エルゴステロール)が挙げられる。
また、飽和又は不飽和の脂肪酸としては、例えば、パルミチン酸、オレイン酸、ステアリン酸、アラキドン酸、ミリスチン酸等の炭素数12〜20の飽和又は不飽和の脂肪酸が挙げられる。
このような電荷の相違に着目してエンベロープ形成用材料(脂質材料)を選択することによって、形成されるエンベロープの電荷を調整することができる。例えばカチオン性脂質材料を主体に使用することによって全体に正に帯電したエンベロープを形成することができる。また、アニオン性脂質材料を主体に使用することによって全体に負に帯電したエンベロープを形成することができる。
また、抗酸化剤としてトコフェロール、没食子酸プロピル、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシトルエン等を添加してもよい。
また、主体となる脂質材料の他に、エンベロープの正荷電又は負荷電を調整するための荷電物質を適宜添加してもよい。正荷電を付与する荷電物質としては、例えばステアリルアミン、オレイルアミン等の飽和又は不飽和脂肪族アミン、ジオレオイルトリメチルアンモニウムプロパン等の飽和又は不飽和カチオン性合成脂質等が挙げられる。その他、カチオン性界面活性剤を適量添加してもよい。他方、負電荷を付与する荷電物質としては、例えばジセチルホスフェート、コレステリルヘミスクシネート、ホスファチジルセリン、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジン酸等が挙げられる。その他、アニオン性界面活性剤を適量添加してもよい。
また、膜の構造を維持したり、リポソーム膜に機能性を付与する目的で、種々のペプチド、タンパク質成分を添加してもよい。この種の物質として、例えば膜表在性タンパク質(又はペプチド)、膜内在性タンパク質(又はペプチド)が挙げられる。
例えば、負に帯電するDNA等のポリヌクレオチドを正に帯電させる手段として、カチオン性化合物(カチオン性ポリマー)との複合体形成が挙げられる。カチオン性化合物としては、例えばカチオン性脂質(例えばLipofectamine(Invitrogen社製)、ポリリジン、ポリアルギニン、リジンとアルギニンの共重合体等の塩基性アミノ酸の単独重合体若しくは共重合体又はこれらの誘導体(例えばステアリル化誘導体)、ポリエチレンイミン、ポリ(アリルアミン)、ポリ(ジアリルジメチルアンモニウムクロライド)、グルコサミン等のポリカチオン性ポリマー、硫酸プロタミン等が挙げられる。
例えば、ポリリジン(poly-l-lysine)等の長鎖状カチオン性ポリマーとの複合体形成が好ましい。また、このような複合体形成はDNAその他のポリヌクレオチドのような長鎖状物質の凝集化を可能にすることにもなり、結果、物理的な側面と静電化学的な側面との両方からエンベロープ内への取り込み率を向上させることができる。
また、カチオン性化合物の構成比を調整することによって、当該複合体全体の電荷(即ち全体として僅かに正に帯電させるか或いはまた負に帯電させるか)を調整することができる。
なお、この逆に例えば封入物質がカチオン性化合物(例えば塩基性タンパク質)である場合、アニオン性化合物(例えば遺伝子としては機能しない無作為配列から成るポリヌクレオチド)との複合体形成を行えばよい。このときも上記と同様に、アニオン性化合物の構成比を調整することによって、複合体全体の電荷(即ち全体として僅かに負に帯電させるか或いはまた正に帯電させるか)を調整することができる。アニオン性化合物としては、例えばアニオン性脂質、ポリアスパラギン酸等の酸性アミノ酸の単独重合体若しくは共重合体又はこれらの誘導体、キサンタンガム、カルボキシビニルポリマー、カルボキシメチルセルロースポリスチレンスルホン酸塩、ポリサッカライド、カラギーナン等のポリアニオン性ポリマーが挙げられる。
本例では、図4に示すように、カチオン性ポリマー(ポリカチオン)として市販(SIGMA社製品「O-9882」)のポリリジン(poly-l-lysine;PLL)を採用し、ポリヌクレオチド材料として市販のプラスミドDNA(plasmid DNA)を採用し、先ず前段階としてDNAとポリリジンの複合体(DNA/Polycation complex;DPC)を作製した。
次いで、得られたDPCを含有する流体(液材)とエンベロープ形成用流体(液材)を用いてリポソームを製造した。本例では、PEG修飾された脂質等を含む脂質膜形成用材料(液材)を使用した。
本例ではシリンジポンプ(アズワン(株)製品)によって各原料供給用マイクロチャネル及び反応用マイクロチャネルを流動する流体の流速を10μL/minに設定した。
なお、本試験例に限られず、この種の微小カプセル(リポソーム)を製造する場合の脂質濃度は特に限定されないが、0.01〜200mg/mL程度が適当であり、0.1〜100mg/mL程度が好ましい。溶媒としては、水性溶媒および有機溶媒のいずれでもよいが適当なpH(6.5〜7.5、より好ましくは7.0〜7.5)のバッファーが好ましい。本試験例では、
(1).20mg/mLのDOPE(ジオレオイルホスファチジルエタノールアミン)、0.2MのOGP(n-Octyl-β-D-glucopyranoside)及び5mMのHEPESの混合溶液260μLと、
(2).40mg/mLのPEG(1,2-Distearoyl-sn-Glycero-3-Phosphoethanolamine-N-[Methoxy(Polyethylene glycol)-2000]:Avanti(登録商標)Polar Lipids, inc.社製品、No.880120P)、0.2MのOGP及び5mMのHEPESの混合液60μLと、
(3).1mg/mLのDCP(ジセチルホスフェート)、0.4MのOGP及び10mMのHEPESの混合溶液400μLと、
(4).脱イオン蒸留水400μLと、
(5).0.2MのOGP及び5mMのHEPESの混合溶液400μLと、
を混合して脂質溶液(即ち本試験例に係るエンベロープ形成用流体)を調製し、かかる脂質溶液を上記のとおり二つの原料供給用マイクロチャネルに供給した。
本試験例ではシリンジポンプ(アズワン(株)製品)によって各原料供給用マイクロチャネル及び反応用マイクロチャネルを流動する流体の流速を10μL/minに設定し、室温条件(20〜35℃、好ましくは25〜30℃)で流動を実施した。
以上の結果から、本発明の方法によって、基材上で微小カプセルを効率よく製造し得ることが確認された。
次に、FITCでラベルしたポリリジンを用いて上記と同様の方法によってFITCラベル化DPC(DNA condensates)溶液を作製した。またローダミンでラベルしたDOPEをマイクロチューブ内で風乾させ、それを上記脂質溶液に再溶解することによってローダミンラベル化脂質溶液を作製した。次いで、上記と同様の微小カプセル製造プロセスを行い、ラベル化微小カプセル(MEND)を製造した。得られたMENDをレーザー走査型共焦点顕微鏡(Carl Zeiss社製品)により観察したところ、内部に所望する封入物質(ここではFITCラベル化DPC)が配置されていることが確認された。
本例では、図8に示すようなY字(二股)形状に二つの原料供給用マイクロチャネル32,34を有する石英ガラス製基材(35mm×75mmのマイクロリアクター、マイクロチャネルの幅100μm及び深さ40μm)30を使用し、DPCを作製した。
即ち、プラスミドDNA(pcDNA3.1(+)luc)とPLLをそれぞれ蒸留水に溶解し、濃度が0.1mg/mLのプラスミドDNA溶液と、濃度が0.005mg/mL、0.01mg/mL、0.02mg/mL、0.03mg/mL、0.05mg/mL、0.06mg/mL、0.08mg/mL及び0.1mg/mLである計8種類のPLL溶液を調製した。そして、一方の原料供給用マイクロチャネル32の貯留部(注入口:inlet)32Aに上記プラスミドDNA溶液を供給し、他方の原料供給用マイクロチャネル34の貯留部(注入口:inlet)34Aには上記いずれかの濃度のPLL溶液を供給した。なお、本例ではシリンジポンプ(アズワン(株)製品)によって各原料供給用マイクロチャネル32,34への原料溶液導入速度を10μL/minに設定した。一回のDPC作製継続時間(即ち原料溶液導入継続時間)は10分とした。
本例では、試験例1と同様の図1に示す形状の三つの原料供給用マイクロチャネルを備える石英ガラス製基材(35mm×75mmのマイクロチップ、マイクロチャネルの幅100μm及び深さ40μm)を使用し、DPCを生産した。
具体的には、プラスミドDNA(pcDNA3.1(+)luc)とPLLをそれぞれ蒸留水に溶解し、濃度が0.01mg/mLのプラスミドDNA溶液と、濃度が0.004mg/mL、0.006mg/mL、0.008mg/mL、0.01mg/mL及び0.02mg/mLである計5種類のPLL溶液を調製した。
そして、三つの原料供給用マイクロチャネルのうちの中央のチャネルに蒸留水を供給した。同時に、隣接する一方の原料供給用マイクロチャネルには上記プラスミドDNA溶液を供給し、隣接する他方の原料供給用マイクロチャネルには上記いずれかの濃度のPLL溶液を供給した。なお、本例ではシリンジポンプ(アズワン(株)製品)によって各原料供給用マイクロチャネルへの原料溶液導入速度を10μL/minに設定した。一回のDPC作製継続時間(即ち原料溶液導入継続時間)は10分とした。
本例では、試験例4と同じ基材(マイクロリアクター)及び材料を使用し、DPCを生産した。本例では、PLL濃度及びプラスミドDNA濃度をそれぞれ0.01mg/mLに固定し、各原料供給用マイクロチャネルへの原料溶液導入速度(流速)を1μL/min、2.5μL/min、5μL/min、7.5μL/min及び10μL/minに変化させてDPC生産を行った。
なお、詳細なデータは示していないが、ここで得られたDPCを用いて、上述の試験例1と同様の材料及び手法によりリポソーム(MEND)を製造する工程において、各原料供給用マイクロチャネル及び反応用マイクロチャネルを流動する流体の流速を1〜10μL/minの間で変化させたところ、原料溶液の流速が減少するに伴い、得られるリポソーム(MEND)の粒径(ピーク粒径)が徐々に大きくなることが確認された。
以上の結果から明らかなように、本発明の製造方法においては、基材上のマイクロチャネルを流動する溶液(液材)の流速を調節することによって、得られるMEND及びDPCの粒径(粒度分布)を制御することができる。特に、上記接続ポイントPより下流での溶液のスムーズな流動を容易に実現し得る三つの原料供給用マイクロチャネルが一つの反応用マイクロチャネルに連通する三叉路タイプの基材(好適には図1及び図2に示すような各原料供給用マイクロチャネル12,13,14が隣接するチャネル同士でそれぞれ直交する基材)の使用が好ましい。
細胞膜結合性物質としては、例えば、細胞膜の表面上に存在する受容体又は抗原と結合できる物質、具体的には、トラスフェリン、インシュリン、葉酸、ヒアルロン酸、抗体又はその断片、糖鎖、成長因子、アポリポタンパク質等が挙げられる。
成長因子としては、例えば、上皮成長因子(EGF)、インシュリン様成長因子(IGF)、繊維芽細胞増殖因子(FGF)等が挙げられる。アポリポタンパク質としては、例えば、アポA−1、アポB−48、アポB−100、アポE等が挙げられる。抗体の断片としては、例えば、Fab断片、F(ab)'2断片、単鎖抗体(scFv)等が挙げられる。
細胞膜結合性物質は、例えば、リポソーム表面の親水性ポリマーに結合させることにより、リポソーム表面に導入することができる。例えば、親水性ポリマーが有する官能基(親水性ポリマーに人為的に導入された官能基を含む。)と細胞膜結合性物質が有する官能基(細胞膜結合性物質に人為的に導入された官能基を含む。)を反応させることにより、細胞膜結合性物質を共有結合を介して親水性ポリマーに結合させることができる。共有結合を形成できる官能基の組み合わせとしては、例えば、アミノ基/カルボキシル基、アミノ基/ハロゲン化アシル基、アミノ基/N−ヒドロキシスクシンイミドエステル基、アミノ基/ベンゾトリアゾールカーボネート基、アミノ基/アルデヒド基、チオール基/マレイミド基、チオール基/ビニルスルホン基等が挙げられる。
本方法に使用する基材は従来の方法で使用されるマイクロチップと同様に容易に量産することができる。
Claims (6)
- 直径1μm以下のエンベロープと該エンベロープ内部に封入された物質とから成る微小カプセルを製造する方法であって、
複数の原料供給用マイクロチャネルと、該複数の原料供給用マイクロチャネルと連通する反応用マイクロチャネルとが形成された基材を用意すること、
前記複数の原料供給用マイクロチャネルのうちの少なくとも一つに前記封入物質を含む流体を供給すること、
前記複数の原料供給用マイクロチャネルのうちの少なくとも他の一つに前記エンベロープを形成するための、リン脂質、糖脂質、ステロール、飽和又は不飽和の脂肪酸からなる群から選択される少なくとも1種の脂質を含むエンベロープ形成用流体を供給すること、
各マイクロチャネルから前記反応用マイクロチャネルに合流した前記エンベロープ形成用流体と前記封入物質含有流体とを、合流時に形成されるそれら流体間の界面が継続的に維持されるようにして該反応用マイクロチャネルを流動させることによって、該反応用マイクロチャネル内において前記エンベロープ内部に前記封入物質が配置された状態の微小カプセルを形成すること、および、
前記反応用マイクロチャネルを流動してきた前記微小カプセルを含有する流体を回収すること、
を包含する微小カプセル製造方法。 - 前記原料供給用マイクロチャネル及び反応用マイクロチャネルの幅が10μm以上500μm以下である、請求項1に記載の方法。
- 前記基材として、前記原料供給用マイクロチャネルを少なくとも三つ備えるとともに該少なくとも三つの原料供給用マイクロチャネルは一つのポイントで前記反応用マイクロチャネルに全て連通するように形成されていることを特徴とする基材を使用し、
該反応用マイクロチャネルの一部の領域を流動する前記封入物質含有流体の両側を、前記エンベロープ形成用流体が前記封入物質含有流体との界面を維持しつつ流動することが実現されるように、前記少なくとも三つの原料供給用マイクロチャネルのうちのいずれか少なくとも二つに前記エンベロープ形成用流体を供給する、請求項2に記載の方法。 - 前記封入物質の一部又は全部がポリヌクレオチドであり、前記エンベロープが脂質から成る膜である、請求項3に記載の方法。
- 前記封入物質としてポリヌクレオチドとカチオン性化合物の複合体を使用し、さらに該複合体の生産工程を予め実施し、
ここで該複合体生産工程は、
複数の原料供給用マイクロチャネルと、該複数の原料供給用マイクロチャネルと連通する反応用マイクロチャネルとが形成された基材を用意すること、
前記複数の原料供給用マイクロチャネルのうちの少なくとも一つに前記ポリヌクレオチドを含む流体を供給すること、
前記複数の原料供給用マイクロチャネルのうちの少なくとも他の一つに前記カチオン性化合物を含む流体を供給すること、
各マイクロチャネルから前記反応用マイクロチャネルに合流した前記ポリヌクレオチド含有流体と前記カチオン性化合物含有流体とを、合流時に形成されるそれら流体間の界面が継続的に維持されるようにして該反応用マイクロチャネルを流動させることによって、該反応用マイクロチャネル内において前記複合体を形成すること、および、
前記反応用マイクロチャネルを流動してきた前記複合体を含有する流体を回収すること、
を包含する、請求項4に記載の方法。 - 前記ポリヌクレオチドとカチオン性化合物の複合体を生産するための基材として、前記原料供給用マイクロチャネルを少なくとも三つ備えるとともに該少なくとも三つの原料供給用マイクロチャネルは一つのポイントで前記反応用マイクロチャネルに全て連通するように形成されていることを特徴とする基材を使用し、
該原料供給用マイクロチャネルのうちの少なくとも一つには前記ポリヌクレオチドとカチオン性化合物のいずれも含まない材料非含有流体を供給し、
ここで、該反応用マイクロチャネルの一部の領域を流動する前記材料非含有流体の一方の側面を前記ポリヌクレオチド含有流体が該材料非含有流体との界面を維持しつつ流動することが実現され、且つ、前記材料非含有流体の他方の側面を前記カチオン性化合物含有流体が該材料非含有流体との界面を維持しつつ流動することが実現されるように、前記原料供給用マイクロチャネルのうちのいずれか少なくとも一つに前記ポリヌクレオチド含有流体を供給し、前記原料供給用マイクロチャネルのうちの他の少なくとも一つに前記カチオン性化合物含有流体を供給する、請求項5に記載の方法。
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