JP5628466B2 - 変性疾患または自己免疫疾患治療用、および/または免疫調節性物質としての水溶液 - Google Patents

変性疾患または自己免疫疾患治療用、および/または免疫調節性物質としての水溶液 Download PDF

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Description

本発明は、結節周囲への注射または吸入により投与することができ、変性疾患または自己免疫疾患治療に、および/または免疫調節性物質として使用できる水溶液に関するものである。
本発明はまた当溶液の製造法にも関する。
この製造法は以下を特徴とする:
第1段階として、ショウノウを水酸化アンモニウムと反応させる。
第2段階として、第1段階で得られた生成物を塩化ナトリウム水溶液に懸濁させる;そして
第3段階として、第2段階で得られた懸濁液のpHを硝酸で中和し、所望の水溶液を得る。
上述の方法で得られた本発明による水溶液を十分に検査し、変性疾患または自己免疫疾患治療に、および/または免疫調節性物質として有効となる医薬的特性を持つことが証明された。
以上のように当溶液がヒトのサイトカインを模倣することに注目した。したがって当溶液は単球に作用してマクロファージへと変化させ、そのマクロファージが今度は2種類の炎症誘発性サイトカインすなわちインターロイキン1ベータ、6、8αおよび腫瘍壊死因子TNFアルファを分泌する。模倣するサイトカインファミリーによって、単球をマクロファージへと変化させたり、あるいは免疫システムを麻痺させる分子をブロックしたりする。双方の場合とも免疫システムの刺激および腫瘍壊死因子(これも免疫刺激性因子に分類されている)の増加が引き起こされる。この因子はまた、ウイルス感染またはその他の感染、および腫瘍の発生に対するホストの防御機構における役割を担っていることが知られている。
動物で行った試験に基づくと、本発明のよる溶液はヒトの治療にも21日間で体重1ポンド当たり0.075ml、すなわち1シリーズ当たり総量10.5ml使用することにより適用できるだろう。この値は140ポンドの体重のヒトに対しての1日当たり0.5mlに相当する。投与は、結節周囲への注射または超音波噴霧器を用いての吸入により行うことができる。
140から190ポンドのヒトに対して、1回目のシリーズは以下の計画による段階的方法で投与するべきであろう:
1日目 0.1ml 注射
2日目 0.2ml 注射
3日目 0.3ml 注射
4日目 0.4ml 注射
5日目 0.5ml 注射
これ以外の注射ではすべて当製造物を等量(0.5ml)含むようにするものとする。
2回目以降のシリーズでは各注射で0.5mlずつを21日間使用することになる。
必要な場合は各サイクルの間に2日の休止期間をおいて、サイクルを繰り返すことができる。
本発明による水溶液中の活性因子の構造はまだ詳細には確立されていない。添付の図1のように同定されている反応図で明らかなように、ショウノウはアンモニアと可逆的に反応してヘミアミナル(hemiaminal)誘導体を生成する。このショウノウのヘミアミナル誘導体は、それ自体がアンモニアと水の存在下で可逆的に変化し得る多数の形をとる傾向があり、赤外線分光高度測定による同定はまだできていない。しかし、単球に作用してIL−1ベータ、6、8およびTNFアルファの産生を刺激することが知られているβファミリーサイトカインの構造を、この誘導体の構造が効果的に模倣している限り、当水溶液のおそらく活性因子となるのは、第2段階で得られたこのショウノウのヘミアミナル誘導体の塩化物の中和生成物であると考察する。この誘導体の塩化物の正式な化学名はトリメチル−1,7,7アミノ−2ヒドロキシ−2−ビシクロ[1,2,2]ヘプタンクロリドである。
以下に示す合成の実施例および今日までに行ったアッセイの詳細な記述を読むことで、本発明をより理解することができるだろう。
実施例
密閉容器中でエチルアルコール(C25O)0.9mlにショウノウ(C1016O)108mgを加えて、完全に溶かす。次に、得られたアルコール溶液を水酸化アンモニウム(NH4OH)5.2mlに加える。得られた混合液を振って攪拌する。
別の三角フラスコで滅菌したパイロジェン除去水79mlに塩化ナトリウム(NaCl)0.9gを溶かす。この三角フラスコの溶液を先に調整した混合液に加える。得られた新しい混合液を激しく振って攪拌する。
このように調整した水溶液中にはふわふわした沈殿物と上清が認められる。室温にて毎日振って攪拌し3日後、沈殿物が完全に溶解する。
この水溶液は透明な液体の状態で、アンモニア臭とアルカリ性の臭いがあり、pHは10.4である。その後、硝酸(HNO3)/N6を14.9ml加えてpHを7に調整する。
得られた最終溶液を次に0.2ミクロンのミリポアフィルターを通してろ過する。
使用するおよび前述の基本的な化学薬品がU.S.P.基準を満たしており、完全な無菌状態で操作することは言うまでもない。
生物学的特性
先の実施例で述べたように製造された溶液の生物学的特性は以下のとおりである:
1)in vitroで単球に作用する。
2)in vitroで単球を成熟したマクロファージに変化させる。
3)再びin vitroで、変化したマクロファージが刺激されて以下の炎症誘発性サイトカインを分泌する。
(a)炎症過程および免疫反応に関与する細胞の分化および機能に非常に多様な影響を及ぼすことが知られているインターロイキン−1ベータ(IL−1ベータ);および
(b)免疫刺激性物質としても分類されており、感染および腫瘍の発生に対するホストの防御機構における役割を担っていることが知られているIL−6、8アルファおよび腫瘍壊死因子(TNFアルファ)。
細胞の免疫反応は、正常な細胞の多数の機能における役割を担っている低分子量タンパク質のホルモンである《サイトカイン》という比較的小さな分子のファミリーにより制御、調節されていることが知られている。サイトカインの機能は抗腫瘍、抗ウイルス、抗細菌活性を包含し、それらは免疫細胞の成長、分化、活性化、走化性、接着および免疫抑制を誘発する。
この免疫調節性物質のファミリーは近年発見された。70以上の異なる分子が同定されているが、ファミリーは200種以上を含むものと思われる。言葉を換えれば、今日までにサイトカインの一部だけが公知され特徴を明らかにされたに過ぎないのである。
公知のサイトカインはそれらの構造に基づき2つのグループ、アルファとベータに分類されている。アルファサイトカインはインターロイキン、インターフェロン、および免疫細胞の増殖をコントロールするその他の成長因子を含む。ベータサイトカインはMIP(マクロファージ炎症性タンパク質)、MCP(単球遊走因子)、RANTES、および免疫細胞を感染部位または腫瘍部位に誘引することで免疫システムの活性を強化するその他のタンパク質を含む。各サイトカイン分子は非常に特異的で、リンパ球の小さなサブ集団をターゲットとするだけである。さらに3から7個のアミノ酸程度の小さなサイトカインフラグメントがリンパ球に結合して、完全長のサイトカイン分子の活性を部分的に模倣したりブロックしたりすることができる。
ベータサイトカインのC末端の最後の3個のアミノ酸は、正の電荷を帯びている窒素−酸素であることも知られている。したがって本発明による水溶液はその製造法の結果として、ベータサイトカインファミリーの3個のアミノ酸配列に類似しこれを模倣する少量の窒素−酸素分子を含み得るために、複数のサイトカインを分泌する刺激効果を与えることができる可能性がある。必要とされるサイトカインの活性に応じて、本発明による溶液は単球から活性なマクロファージへの変化を活性化したり、あるいは免疫システムを麻痺させるその他の分子の活動をブロックしたりすることができる。いずれの場合もその結果、免疫システムと自然の防御機能を強化することができ、腫瘍細胞の破壊を増加させることになる。
実施したアッセイの結果
以下に述べる様々なアッセイおよび試験は、前述の実施例により製造された水溶液を満たしたバイアルにて行った。
1)溶液のコントロール試験
本発明により製造された水溶液の検査を行った。当溶液は実際には透明、揮発性で、1ml当たり63mgの乾燥抽出物が残った。
2)無菌アッセイ
ランダムに選択した10個のバイアルを37度で48時間インキュベーションした。その後、各バイアル中の液体を以下のように培養液に植えた:
a)チオグリコラート培地(Difco)を含む2本の60ml試験管、およびサブロー(Sabouraud)液体培地(Difco)を含む1本の60ml試験管に各々1mlの当該溶液を加えた。
b)チオグリコラート培地(Difco)を含む2本の60ml試験管、およびサブロー(Sabouraud)液体培地(Difco)を含む1本の60ml試験管に各々0.25mlの当該溶液を加えた。
c)グループAのチオグリコラートの試験管の1本、およびグループBのチオグリコラートの試験管の1本を35度で10日間インキュベーションし、他の試験管はすべて10日間室温(約20度)に保持した。
植えつけた試験管はすべて無菌のままであった。
3)毒性アッセイ
健康な動物に行った医薬的アッセイで、非常に多量の投与でも毒性のないことが示された。
当アッセイでは、9ポンドのウサギに当製造物1mlを静注したが、好ましくない反応は認められなかった。同様の投与法で複数のネコに体重1ポンド当たり当製造物0.2mlを、そして複数のイヌに体重1ポンド当たり当製造物0.3mlを注射したが、好ましくない反応は認められなかった。
リンパ系を介しての投与により10から12ポンドの複数のネコに、体重を140から190ポンドとしてのヒトの治療に処方する総投与量の2倍量までを注射したが、好ましくない反応は認められなかった。
4)治療アッセイ
当製造物の治療活性については、ウイルス感染および細菌感染と同様、様々な変性病変のある26頭のネコおよび20頭のイヌにおいて約3年間観察を行った。
1回の注射の投与量は、ヒトの治療について先に提示した総投与量までとし、20分の1量ずつ変えて様々に設定した。
当製造物の治療活性は治療2日目から直ぐに全症例で観察することができた。この活性は腫瘍もしくはリンパ結節の大きさの後退、または感染疾患後のバイタル機能の回復および満足できる全身状態への回復という形で表れた。
最適の結果は、21日間の1サイクルで体重1ポンド当たり0.075mlとする薬量で記録されたが、これは前述のヒトの治療への適用可能な薬量として定めることを認めた値である。
5)医薬的アッセイ
先に示したように本発明による水溶液は腫瘍性細胞に作用して、それらが白血球や生体内の食作用に関与する他の物質の走化性を負の状態に誘導する物質を分泌するのを阻止する。
この分泌の抑制により免疫システムは腫瘍形成を非自己とみなし、これを破壊することができる。動物試験では溶解された腫瘍塊の除去が排出器官を通して行われることが示された。このように排出される癌細胞はいかなる細胞分裂もできない細胞核が破壊された状態にある。これらの排出される細胞は膨大な量の様々な非常に活性な白血球に取り囲まれることになる。
動物試験ではまた、治療した動物の血液学的定数が治療の第1週目から直ぐに標準値に達することが示された。
本発明による水溶液をこのように、好ましくはリンパ系を介しての投与により使用することができる。
実施上の観点から、本溶液を殺菌灯の光線(例えば2537オングストロームの光線)に暴露させることはできないことは注意に値する。
ショウノウとアンモニアの反応図である。

Claims (3)

  1. 結節周囲への注射または吸入により投与することができ、変性疾患または自己免疫疾患の
    治療用および/または免疫調節性物質として使用することができる水溶液を製造する方法
    であって、
    −第1段階において、アルコール溶媒中でショウノウを水酸化アンモニウムと反応させ

    −第2段階において、第1段階で得られた生成物を塩化ナトリウム水溶液に懸濁させ;
    得られた懸濁液を激しく振って攪拌し;そして
    −第3段階において、所望の中性pH溶液を得るために、第2段階で得られた懸濁液の
    pHを硝酸で中和する
    ことを特徴とする方法。
  2. −第1段階において、エチルアルコール0.9ml中のショウノウ108mgを水酸化ア
    ンモニウム5.2mlと反応させ;
    −第2段階において、第1段階で得られた生成物を水79mlと塩化ナトリウム0.9
    gを含む溶液に十分に溶解させ;そして
    −第3段階において、N/6濃度の硝酸14.9mlを加えることにより、pHを7に
    調整する
    ことを特徴とする請求項1に記載の方法。
  3. 第3段階で得られた中性pH溶液をミリポアフィルターを通してろ過する請求項1、また
    は2に記載の方法。
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