JP5611953B2 - 癌の処置における治療標的としてのチロシンキナーゼ受容体tyro3 - Google Patents
癌の処置における治療標的としてのチロシンキナーゼ受容体tyro3 Download PDFInfo
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Description
本発明は、医学の分野、特に癌の処置に関する。それは、癌の処置の新たな方法及び癌の処置における有用な分子のスクリーニングの方法に関する。
癌は、細胞分裂が制御から外に出た場合に生じ、DNA修復経路の欠陥、正常遺伝子の癌遺伝子への形質転換、又は腫瘍抑制遺伝子の機能障害に起因する。多くの異なる形態の癌が存在する。これらの癌の発生率は変動する。しかし、それは最も発展した国において、心臓病に続き2番目に高い死亡原因を表す。
本発明者らは、驚くべきことに、本明細書において、TYRO3がいくつかの型の腫瘍(膀胱腫瘍を含む)において過剰発現され、腫瘍細胞の生存に関与することを実証する。さらに、本発明者らは、TYRO3の阻害又は枯渇を誘導する化合物を使用して、TYRO3を過剰発現する癌を処置できることを示す。
一連の80の膀胱癌、5つの正常膀胱尿路上皮、及び10の膀胱腫瘍細胞株においてトランスクリプトームを分析することにより、本発明者らは:
− 正常尿路上皮サンプルと比較し、膀胱癌のほぼ70%において過剰発現されるチロシンキナーゼ受容体TYRO3を同定し、この過剰発現は病期及び悪性度に非依存的であり;
− TYRO3リガンドの1つであるGAS6が、正常尿路上皮及び表在性腫瘍と比較し、浸潤癌においても過剰発現されることに注目し;そして
− 膀胱腫瘍細胞の生存におけるTYRO3の重要性を機能的に実証した。
CIS − 非常に初期の癌細胞が膀胱内膜の最内層だけで検出される;
Ta − 癌が膀胱内膜の最内層だけにある;
T1 − 癌が膀胱内膜下の結合組織中に増殖し始めている;
T2 − 癌が結合組織を通じて筋肉中に増殖している;
T2a − 癌が表層筋中に増殖している;
T2b − 癌がより深い筋肉中に増殖している;
T3 − 癌が筋肉を通じて脂肪層中に増殖している;
T3a − 脂肪層中の癌を顕微鏡下でだけ見ることができる;
T3b − 脂肪層中の癌を検査で見ることができる、又は医師が触れることができる;
T4 − 癌が膀胱外に広がっている;
T4a − 癌が前立腺、子宮、又は腟に広がっている;
T4b − 癌が骨盤及び腹部の壁に広がっている。
実施例1:膀胱腫瘍におけるTYRO−3及びGAS6過剰発現
RNAレベルを、Affymetrix DNAマイクロアレイU95Aを使用し、80の膀胱癌、5つの正常な膀胱尿路上皮において分析した。SAMソフトウェア(http://www-stat.stanford.edu/~tibs/SAM)を使用し、腫瘍サンプルと正常サンプルの間での差次的発現を示す遺伝子が同定された。パラメータ「偽発見率10%」及び「少なくとも2のSAM倍変化」を伴うSAMによって、正常尿路上皮と比較して腫瘍において有意により強く発現される823のプローブセット及び腫瘍においてあまり強く発現されない477のプローブセットが同定された。
膀胱癌におけるTYRO3の役割を探索するために、第1工程は、TYRO3だけを発現する表在性腫瘍及びTYRO3及びGAS6の両方を発現する浸潤腫瘍を模倣する膀胱癌由来細胞株を同定することであった。TYRO3及びGAS6 mRNAの発現レベルを、従って、8つの膀胱癌由来細胞株(T24、RT4、KK47、TCCSUP、EJ138、J82、及びRT112細胞株(ATCC)ならびにMGH−U3細胞株(Lin et al., 1985))及び1つの正常尿路上皮細胞株NHU(ATCC)においてQ−RT−PCRにより研究した(図3)。全ての試験された細胞株が、正常な細胞株と比較し、TYRO3をより強く発現し、TYRO3発現が癌依存的であり、細胞増殖に関連しないことを示唆する。
それ故に、本発明者らの結果は、TYRO3がインビトロで膀胱癌の細胞生存/増殖を調節することを明らかに実証した。インビボでの膀胱癌細胞増殖におけるこの遺伝子の役割を試験した。J82及びMGH−U3細胞を無胸腺ヌードマウスに皮下移植した。一旦腫瘍が確立されると、マウスをコントロール又はTYRO3特異的siRNAsを用いた処置のために無作為に選択した。J82異種移植のために、処置の開始から2週間後に、12の内のわずか3つの腫瘍が依然として観察された(図11A及び11B)。MGH−U3異種移植のために、処置の21日後、腫瘍容積が、コントロールsiRNAを用いて処置されたマウスより、TYRO3 siRNAを用いて処置されたマウスにおいて70%低かった(ウィルコクソン順位和検定,p<0.001)(図12A及び12B)。
TYRO3過剰発現が膀胱腫瘍において同定され、TYRO3の抗アポトーシス的役割がこれに関連して実証されたため、本発明者らはTYRO3が他の癌に関与し、結果的に、それらの腫瘍を処置するための治療標的として使用できないか否かを疑問に思った。Oncomineウェブサイトに収集された公的に利用可能なデータを使用し、TYRO3が、正常サンプルと比較し、腫瘍において上方調節された7つの型の癌を特定した:膀胱腫瘍、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、唾液腺の腺様嚢胞癌、バーキットリンパ腫、多発性骨髄腫、膵管腺癌、及びヘアリー細胞白血病(図16A及び16B)。本発明者は、また、前立腺癌と比較し、TYRO3発現が腫瘍進行中、即ち、転移性の前立腺癌において増加した別の癌を特定した(データ示さず)。正常組織(図17)及び腫瘍組織(図18)の大スペクトルにおいてTYRO3発現のプロットを得るためのGeneSapiensデータベースを使用し、TYRO3過剰発現が2つの他の癌型(メラノーマ及び結腸直腸癌)においても特定された。
Claims (16)
- 膀胱腫瘍、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、唾液腺の腺様嚢胞癌、バーキットリンパ腫、多発性骨髄腫、膵管腺癌、ヘアリー細胞白血病、転移性前立腺癌、メラノーマ、及び結腸直腸癌からなる群より選択される、TYRO3を過剰発現する癌の処置のためのTYRO3チロシンキナーゼ阻害剤を含む薬学的組成物であって、
阻害剤が、TYRO3の細胞外ドメインに対する抗体、TYRO3発現に特異的に干渉する核酸分子、キナーゼデッドドメインを提示するドミナントネガティブ受容体TYRO3、及びTYRO3可溶性ベイトからなる群より選択される、薬学的組成物。 - TYRO3発現に特異的に干渉する核酸分子が、RNAi、アンチセンス核酸、又はリボザイムである、請求項1記載の薬学的組成物。
- RNAiが、siRNAである、請求項2記載の薬学的組成物。
- siRNAが、配列番号1の配列を含む、請求項3記載の薬学的組成物。
- TYRO3可溶性ベイトが、受容体の細胞外ドメインの少なくとも1つのIg様又はフィブロネクチンIIIドメインで構成される組換えTYRO3受容体である、請求項1記載の薬学的組成物。
- TYRO3可溶性ベイトが、Gas6及び/又はプロテインSに対する抗体である、請求項1記載の薬学的組成物。
- TYRO3チロシンキナーゼの阻害剤が、別の活性成分と組み合わせて使用される、請求項1〜6のいずれか一項記載の薬学的組成物。
- TYRO3チロシンキナーゼの阻害剤が、抗腫瘍薬物と組み合わせて使用される、請求項1〜6のいずれか一項記載の薬学的組成物。
- 抗腫瘍薬物が、タモキシフェン、アロマターゼ阻害剤、トラスツズマブ、GnRHアナログ、ゲムシタビン、ドセタキセル、パクリタキセル、マイトマイシン、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、ドキソルビシン、ダウノルビシン、ドセタキセル、シクロホスファミド、エピルビシン、フルオロウラシル、メトトレキセート、ミトキサントロン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ブレオマイシン、エストラムスチンリン酸、及びエトポシドリン酸からなる群から選択される、請求項8記載の薬学的組成物。
- 膀胱腫瘍、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、唾液腺の腺様嚢胞癌、バーキットリンパ腫、多発性骨髄腫、膵管腺癌、ヘアリー細胞白血病、転移性前立腺癌、メラノーマ、及び結腸直腸癌からなる群より選択される、TYRO3を過剰発現する癌を処置するために適した分子をスクリーニング又は同定するための方法であって、方法が以下の工程:(i)候補分子をTYRO3受容体と接触させること、ならびに(ii)TYRO3受容体に結合し、及び/又はTYRO3受容体のリガンドと及び/又はリガンドについて競合し、及び/又はTYRO3基質のリン酸化もしくはTYRO3自己リン酸化を減少させる能力を有する分子を選択すること、
を含む方法。 - 膀胱腫瘍、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、唾液腺の腺様嚢胞癌、バーキットリンパ腫、多発性骨髄腫、膵管腺癌、ヘアリー細胞白血病、転移性前立腺癌、メラノーマ、及び結腸直腸癌からなる群より選択される、TYRO3を過剰発現する癌を処置するために適した分子をスクリーニング又は同定するための方法であって、方法が以下の工程:(i)候補分子を、TYRO3受容体を発現する細胞と接触させること、ならびに(ii)TYRO3受容体に結合し、及び/又はTYRO3受容体のリガンドと及び/又はリガンドについて競合し、及び/又はTYRO3遺伝子発現を減少させ、及び/又はTYRO3基質のリン酸化もしくはTYRO3自己リン酸化を減少させる能力を有する分子を選択すること、
を含む方法。 - TYRO3を過剰発現する癌の非ヒト動物モデルにおいて請求項10又は11記載の方法により選択される分子を投与し、疾患進行に対する効果を分析する工程をさらに含む、請求項10又は11記載の方法。
- TYRO3を過剰発現する癌が膀胱腫瘍であり、TYRO3を過剰発現する癌の非ヒト動物モデルが膀胱腫瘍の非ヒト動物モデルである、請求項12記載の方法。
- TYRO3を過剰発現する癌が、膀胱癌である、請求項1〜9のいずれか一項記載の薬学的組成物。
- TYRO3を過剰発現する癌が、膀胱癌である、請求項10〜13のいずれか一項記載の方法。
- TYRO3チロシンキナーゼの阻害剤が、別の膀胱腫瘍処置と組み合わせて使用される、請求項14記載の薬学的組成物。
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