JP5602018B2 - 癌患者における化学療法に対する応答を測定するために腫瘍のrna完全性を用いる方法 - Google Patents
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Description
本発明は、化学療法の前、間、および後に腫瘍細胞のRNA完全性を比較することによって、化学療法に対する腫瘍の応答を測定する方法に関する。
癌は、細胞の制御されない悪性の成長である。転移と呼ばれるプロセスにおいて、癌性細胞は、リンパおよび/または循環系を通して、その起源部位から体内の遠隔部位に広がることができる。転移は、癌を有する人の第一の死因である(Bockhorn, M. et al., Lancet Oncol. 8 (2007) 444-448)。
(a)患者に1種または複数種の化学療法剤を一定期間投与する段階;
(b)化学療法剤が投与される期間の前、間、および後に該患者の腫瘍からRNAを抽出する段階;
(c)各時点に由来する抽出されたRNAのRNA品質を測定する段階;
を含む、1つまたは複数の癌性腫瘍を有する患者における1種または複数の化学療法剤に対する腫瘍の応答性を測定する方法を提供し、本方法では、該期間においてRNA品質が低下すれば腫瘍が該化学療法剤に対して応答性であることが示される。
[請求項1001]
(a)患者に1種または複数種の化学療法剤を一定期間投与する段階;
(b)化学療法剤を投与する期間の前、間、および後に該患者の腫瘍からRNAを抽出する段階;
(c)各時点に由来する抽出されたRNAのRNA品質を測定する段階
を含む、1つまたは複数の癌性腫瘍を有する患者における1種または複数の化学療法剤に対する腫瘍の応答性を測定する方法であって、該期間にわたってRNA品質が低下すれば腫瘍が該化学療法剤に対して応答性であることが示される、方法。
[請求項1002]
RNA品質の低下の大きさが腫瘍の応答性に比例する、請求項1001記載の方法。
[請求項1003]
RNA品質が28S rRNAおよび18S rRNAの強度値の比として測定され、該比が、抽出されたRNAのゲル電気泳動、該ゲルのエチジウムブロミド染色、および紫外光下で可視化された28S rRNAおよび18S rRNAの強度の比の算出によって得られる、請求項1001または1002記載の方法。
[請求項1004]
RNA品質が、抽出されたRNAのキャピラリー電気泳動によって測定される、請求項1001または1002記載の方法。
[請求項1005]
RNA品質がRNA完全性の値(RIN)として定量される、請求項1004記載の方法。
[請求項1006]
3以下の処置後RINを有する患者が化学療法剤に対して応答性であると同定される、請求項1005記載の方法。
[請求項1007]
3以上の処置後RINを有する患者が化学療法剤に対して非応答性であると同定される、請求項1005記載の方法。
[請求項1008]
RNAが腫瘍の1つまたは複数のコア生検材料から抽出される、請求項1001〜1007のいずれか一項記載の方法。
[請求項1009]
腫瘍の3つ以上のコア生検材料を得る、請求項1008記載の方法。
[請求項1010]
1つまたは複数の生検材料が画像誘導手段によって得られる、請求項1008または1009記載の方法。
[請求項1011]
画像誘導手段が、コンピューター断層撮影法(CT)、x線、超音波、および磁気共鳴画像法(MRI)からなる群より選択される、請求項1010記載の方法。
[請求項1012]
化学療法剤がアントラサイクリンおよびタキサンからなる群より選択される、請求項1001〜1011のいずれか一項記載の方法。
[請求項1013]
複数の化学療法剤が投与される、請求項1001〜1012のいずれか一項記載の方法。
[請求項1014]
化学療法剤がアントラサイクリンおよびタキサンを含む、請求項1013記載の方法。
[請求項1015]
化学療法剤がエピルビシンおよびドセタキセルである、請求項1014記載の方法。
[請求項1016]
化学療法剤の投与前に患者から得られた腫瘍細胞のRNA品質を測定する段階、および
1種または複数種の化学療法剤の投与後に測定された腫瘍細胞のRNA品質と比較する段階
を含む、1つまたは複数の癌性腫瘍を有する患者における1つまたは複数の化学療法剤に対する患者の応答性を測定するための腫瘍細胞のRNA品質の使用であって、
1種または複数種の化学療法剤の投与後のRNA品質が低下すれば患者が該化学療法剤に対して応答性であることが示される、使用。
[請求項1017]
RNA品質が抽出されたRNAのキャピラリー電気泳動によって測定される、請求項1016記載の使用。
[請求項1018]
RNA品質が、RNA完全性の数値(RIN)として定量される、請求項1017記載の使用。
[請求項1019]
RNA品質が、28S rRNAおよび18S rRNAの強度値の比として定量され、該比が、抽出されたRNAのゲル電気泳動、該ゲルのエチジウムブロミド染色、および紫外光下で可視化された28S rRNAおよび18S rRNAの強度の比の算出によって得られる、請求項1016記載の使用。
リボ核酸(RNA)は、真核細胞内での機能的タンパク質への遺伝情報の翻訳において多数の本質的な役割を果たしている。mRNAは、遺伝子のプロセシングされた転写物であり、これは特異的タンパク質に翻訳されるためにリボソームに結合する。他のRNAは、リボソームの必須の部分を形成するか(rRNA)、またはタンパク質合成におけるアミノ酸の担体(tRNA)として作用する。
(a)乳腺組織コア生検材料からの総RNAの単離
RNAは、QIAGEN(登録商標)RNAeasy(登録商標)ミニキット(Qiagen GmbH, Germany)を用いて患者の腫瘍コア生検材料から単離した。RNA単離プロトコールを、Qiagen GmbHによって公表されたプロトコール(Qiagen GmbH, Germanyから無料で入手可能;同様にhttp://wwwl.qiagen.com/literature/handbooks/literature.aspx?id=l000291でも入手可能)からわずかに改変した。
腫瘍のコア生検材料からの総RNA試料を、RNA 6000 Nano Lapchips(商標)(Agilent Technologies, Inc.)に加えて、Agilent(登録商標)2100バイオアナライザを用いるキャピラリー電気泳動に供した。Agilent(登録商標)2100バイオアナライザ(Agilent Technologies, Inc.)のプロトコール(Agilent(登録商標)2100バイオアナライザユーザーズガイド、2003年11月編、マニュアルパート番号G2946-90000、Agilent Technologies, Inc.、http://www.chem.agilent.com/temp/rad4DEAE/00000725.PDFで入手可能)に従った。
(a)化学療法臨床試験における乳癌患者からの腫瘍生検試料
乳癌患者を化学療法剤で処置することによって、腫瘍RNAの分解が起こるか否かを試験するために、腫瘍の画像誘導によるコア生検材料6個を、局所進行または炎症性乳癌患者50人からエピルビシン/ドセタキセル化学療法による処置前、処置中、および処置後に得た。患者は、National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group(グループ「MA.22」と呼ばれる)が主催する国の臨床試験の患者であり、エピルビシンとドセタキセルの双方の用量レベルを増加させながら処置され、この治療に関連する好中球減少症を低減するためにペグフィルグラスチムの補助療法を受けた。化学療法を標準的な投与レジメン(アームA)において3週間毎に適用した。この試験において用いた用量レベルを表1において示す。このレジメンの最大認容量は、用量レベル6、すなわち105 mg/m2エピルビシンおよび75 mg/m2ドセタキセルであった(表1、スケジュールAを参照されたい)。
表1:National Cancer Institute of Canadaによる臨床試験(MA.22)に関連する3週間毎(スケジュールA)または2週間毎(スケジュールB)のレジメンのいずれかを用いて局所進行/炎症性乳癌患者に投与されたエピルビシン、ドセタキセル、およびペグフィルグラスチムの用量レベル。
患者のコア生検材料から単離されたRNAの平均コアRIN値を、これらの値が、エピルビシン/ドセタキセル化学療法に応答して低下したか否か、および薬物用量レベルとRIN低下の程度の間に関係があるか否かを判定するために評価した。患者の処置前の平均腫瘍RIN値にばらつきがあったが、それらが5.0未満であることはほとんどなく、患者50人全員からのデータを評価した場合、平均値は6.5であった(表2)。RINとベースライン薬物用量との関連を一元配置ANOVAを用いて評価した。
表2−表1において示される用量レベルでのエピルビシン/ドセタキセル化学療法による処置前、処置中、および処置後のMA.22臨床試験の患者に関する腫瘍のRIN値。1 患者数(N)=1である場合、平均値の推定値よりむしろその患者のRINの値を提供する。2 N=2の場合、95%信頼限界の推定値の代わりにRINの値の範囲を提供する。3 上付き文字3は、ゼロでの切り捨てを示す。
図3は、キャピラリー電気泳動後の電気泳動図の視覚的検査によって評価したエピルビシン/ドセタキセル化学療法の間のMA.22患者において観察された腫瘍RNA品質の変化パターンを示す。患者は、RNA品質の変化なし(パターンA)、処置中に限られるRNA品質の一時的な低下(パターンD)、処置後に限られるRNA品質の強い低下(パターンB)、または処置中および処置後でのRNA品質の劇的な低下(パターンC)を示した。少数の患者に関して、腫瘍のRNA品質は、全ての時点で不良であり(パターンE)、その原因は不明であった。これらのパターンはまた、化学療法前、療法中、および療法後の対応する患者のRIN値に反映された(図4)。パターンBおよびCを示す腫瘍を有する患者は、化学療法に対する応答者であると考えられ(患者の〜55%)、パターンAおよびCを示す腫瘍を有する患者は処置に対する非応答者であると考えられた(患者の〜37%)。
免疫組織化学アプローチを用いて、乳癌の予後にとって重要であることが知られている特異的腫瘍マーカータンパク質のベースラインレベルを測定して、発現を公知の標準物質に対する陽性染色の百分率として評価した。免疫組織化学によって評価されるタンパク質には、エストロゲン受容体(ER)、プロゲステロン受容体(PR)、ヒト上皮細胞増殖因子受容体2(Her2)、およびトポイソメラーゼII(「topo II」)が含まれた。特異的腫瘍マーカーの処置前レベルと様々な時点でのRIN値との関連を、対称性を改善してデータの分散を安定化させるためのデータ変換を行ってまたは行わずに、スピアマンおよびピアソンの相関係数を算出することによって評価した。全ての患者に関して、topo IIの高い処置前レベルは、処置前の高い腫瘍RINに有意に関連した(表3;p値は、0.01〜0.03)。高い処置前RIN値と高い処置前topo IIレベルとの関連から、高いtopo II発現を有する細胞が非常に生存率が高く、急速に増殖して、高い品質のRNAを産生することが示唆された。この関連はまた、処置後においても明白であった(表3を参照されたい)。処置後に高いRIN値(すなわち高い品質のRNA)を有する腫瘍は、化学療法に応答しない非常に生存率の高い腫瘍、または腫瘍に浸潤した健康な正常組織を表すと考えられた。Her2、ER、またはPRの処置前レベルと、処置前または処置後のRIN値との間には関連が見られなかった(データは示していない)。
表3−化学療法前(ベースライン)、処置中、および処置後のMA.22患者に関する腫瘍のRNA完全性の数値(RIN)とトポイソメラーゼII発現との関係。%トポイソメラーゼII発現は、トポイソメラーゼIIα特異的抗体によって患者からの腫瘍コア生検材料の固定切片をプローブする免疫組織化学実験を通して、病理学者によって測定された。データは、データの分散に関して制御するために、変換値または未変換値を用いて評価した。ピアソンおよびスピアマンの相関係数を求め、統計学的有意性を示すp値を太字で強調する。
患者における薬物応答の1つの測定は、治療後の病変を含む腫瘍細胞数の減少の大きさを評価する段階を伴う。以下の表4において要約されるように、RIN値の変化は、腫瘍の細胞充実度の値の様々な変化パターンに対応した。全体として、全体的な腫瘍のひろがりまたは細胞充実度が、処置中に90.94%±2.17%から50.69%±5.79%に、および処置後に39.6%±5.78%へと低下したことを考慮すると(表4を参照されたい)、患者は、化学療法に対して有意な応答を示した。以下の応答パターンを示した患者を以下のようにA群からE群に入れた:(A)腫瘍の細胞充実度の変化なし;(B)処置後に限られる腫瘍細胞充実度の強い低下;(C)処置中および処置後の腫瘍細胞充実度の劇的な低下;ならびに(D)処置中に限られる腫瘍細胞充実度の一時的な低下。データが不完全な患者をE群に入れた。患者全員を同時に評価したところ、細胞充実度の統計学的に有意な低下が化学療法中および化学療法後に観察された。
その腫瘍が化学療法に応答している患者(処置後の腫瘍の細胞充実度<10%によって決定される)を、処置後の腫瘍RIN最大値が<3.1であることによって正確に同定できるか否かを知るために、収集されたRIN値を調べた。E群を除く全ての処置前の腫瘍のコア生検材料の平均RIN値の半分を表すことから、RIN値3.1を選択した(先の表4を参照されたい)。表6(以下を参照されたい)において示されるように、処置後の腫瘍RIN値の平均値3.1以下を有する患者は、患者20人中19人において処置後の腫瘍細胞充実度<10%を有した(95%の一致)。その上、処置後の腫瘍RIN値>3.0を有した患者25人中16人は、処置後の腫瘍細胞充実度の値>10%を有する(64%の一致)。このように、特異的なカットオフ値を考慮すると、特に応答者に関して処置後のRIN値と処置後の腫瘍細胞充実度の値の間には良好な相関があった。しかし、腫瘍の細胞充実度レベルが高い(>50%)と観察されかつRIN値がゼロであった4例では、この相関に相違が起こった。乳腺腫瘍は不均一であることが知られていることから、腫瘍のいくつかの領域は高い腫瘍細胞充実度を有するが、他の領域はそうではなく、このように腫瘍RINと腫瘍細胞充実度の間の不一致が起こる可能性がある。または、これは、細胞形態を保持しているが完全に加水分解されたRNAを有する生育不能な腫瘍細胞による可能性がある。ゆえに、腫瘍RIN測定は、腫瘍RINが機能的バイオマーカーとして役立つことから、化学療法剤に対する腫瘍の応答の測定において腫瘍の細胞充実度の測定より優れている可能性がある。
a 処置後のRIN最大値の<3.1への低下は、症例20例中19例において応答者を正確に同定した(一致は95%であった);
b 3.1より上の腫瘍RIN最大値は、症例25例中16例において非応答者を正確に同定した(精度64%);
c RIN最大値と腫瘍細胞充実度との相違。
腫瘍のRNA完全性と疾患に対する実際の臨床応答との関係は、化学療法剤に対する応答のバイオマーカーとして機能するための腫瘍RNA完全性の有用性の重要な尺度であると見なされたことから、該関係を調べた。
実施例1の方法に従って、化学療法レジメンの適用の間の2回以上の異なる時点、化学療法レジメンの適用前、およびレジメンの間および/または終了後に、1つまたは複数の腫瘍を有する癌患者の腫瘍細胞からRNAを抽出する。
Claims (17)
- 一又は複数用量の化学療法剤を受けた後の癌性腫瘍の患者から得た腫瘍細胞RNAを含む試料の、RNA完全性を決定する段階を含む、該試料において該化学療法剤に対する腫瘍の応答性を測定する方法であって、
該試料を得る前の患者から収集した腫瘍細胞RNAを含む前試料と比較して低下したRNA完全性は、該腫瘍が該化学療法剤に対して応答性があることを示し、
高いRNA完全性は、該腫瘍が該化学療法剤に対して耐性があることを示す、
前記方法。 - 28S:18SリボソームRNA(rRNA)比を算出する段階、
電気泳動を用いる段階、
キャピラリー電気泳動を用いる段階、または
RNAについてRNA完全性を評価する段階
によって、RNA完全性を測定する、請求項1に記載の方法。 - RNA完全性が、RNA完全性の数値(RIN)として表現され、該RINが、腫瘍細胞のRNA完全性の算出値を含む、請求項1または2に記載の方法。
- 前試料が、一または複数用量の化学療法剤を受ける前の該患者から収集した試料を含む、請求項1から3のいずれか一項記載の方法。
- RINが、前試料と比較して少なくとも50%低下している、請求項3または4記載の方法。
- RINが3.0以下である場合、腫瘍が化学治療剤に応答性があることを示す、請求項3から5のいずれか一項記載の方法。
- RINが3.0より高い場合、腫瘍が化学治療剤に耐性があることを示す、請求項3から5のいずれか一項記載の方法。
- 試料が、腫瘍細胞または腫瘍生検材料を含み、および/または、癌性腫瘍が乳癌である、請求項1から7のいずれか一項記載の方法。
- 化学療法剤が、一又は複数のアントラサイクリン、タキサン、およびこれらの組み合わせから選択され、好ましくは、該化学療法剤が、エピルビシン、ドセタキセル、又はこれらの組み合わせを含む、請求項1から8のいずれか一項記載の方法。
- 腫瘍細胞RNAが単離されている、請求項1から9のいずれか一項記載の方法。
- 化学療法剤が、化学療法レジメンにおける投与のためのものであり、腫瘍細胞RNAを含む試料が、化学療法レジメンの間または後に一又は複数の段階で収集されるものである、請求項1から10のいずれか一項記載の方法。
- 2以上の試料が収集されるものであって、RNAが、RIN平均値またはRIN最大値である、請求項3から11のいずれか一項記載の方法。
- 前記患者が、臨床試験に参加している、請求項1から12のいずれか一項記載の方法。
- 化学療法剤の投与前の患者から得た腫瘍細胞のRNA完全性を測定する段階と、
化学療法剤の投与後に測定された腫瘍細胞のRNA完全性を比較する段階と
を含む、癌性腫瘍を有する患者において、化学療法剤に対する患者の応答性を測定する方法であって、
化学療法剤の投与後のRNA完全性の低下が、患者が化学療法剤に対して応答性であることを示す、前記方法。 - 請求項1から14のいずれか一項記載の化学療法剤に対する腫瘍応答性を決定する段階を含む、癌性腫瘍を有する患者における化学療法の処置を合わせる方法であって、
試料のRNA完全性の低下が、該化学療法を続けるべきであるという示唆を提供し、
試料のRNA完全性の低下がない場合は、用量レベルを変更する、および/または、化学治療剤を変えることにより、該癌処置を変更するべきであることを示唆する、前記方法。 - RINが、RINアルゴリズムまたは分析電気泳動システムの一又は複数を用いて算出される、請求項3から13のいずれか一項記載の方法。
- 試料が化学療法レジメンの間または化学療法レジメンの終了後に収集されるものである、請求項11記載の方法。
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