JP5583597B2

JP5583597B2 - ラサジリン製剤、その調製および使用

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Publication number: JP5583597B2
Application number: JP2010542277A
Authority: JP
Inventors: サファディ、ムハンマド; リクト、ダニット; コーエン、レイチェル
Original assignee: テバファーマシューティカルインダストリーズリミティド
Priority date: 2008-01-11
Filing date: 2009-01-09
Publication date: 2014-09-03
Anticipated expiration: 2029-01-09
Also published as: BRPI0905680A2; AU2009204454A1; IL206136A0; JP2014237668A; EP2234478A1; ZA201004086B; EA201070842A1; CA2711817A1; WO2009089049A1; NZ586025A; CN101909438A; AU2009204454B2; JP2011509295A; US20090181086A1; SG187455A1; KR20100107028A; MX2010007601A; EP2234478A4

Description

関連出願

本願は、２００８年１月１１日に提出された米国仮出願番号６１／０１０，８６０の利益を主張し、その内容は本明細書の一部として援用される。

本願を通して、種々の出版物、公開された特許出願および特許が参照されている。本発明が関連する技術の状態をより完全に述べるために、これらの出版物の開示は、その全体が本明細書の一部として援用される。

米国特許第5,532,415号、第5,387,612号、第5,453,446号、第5,457,133号、第5,599,991号、第5,744,500号、第5,891,923号、第5,668,181号、第5,576,353号、第5,519,061号、第5,786,390号、第6,316,504号、第6,630,514号では、ラサジリンとしても既知のR(+)-N-プロパルギル-1-アミノインダン（Ｒ−ＰＡＩ）を開示している。ラサジリンは、酵素モノアミンオキシダーゼ（ＭＡＯ−Ｂ）のB型の選択的阻害剤であることが報告されており、脳においてＭＡＯ−Ｂを阻害することにより、パーキンソン病および他の種々の状態を治療することにおいて有用である。

本明細書の一部として援用される米国特許第6,126,968号およびPCT公開公報WO 95/11016では、ラサジリンを含んでなる医薬組成物を開示している。

本明細書の一部として援用されるPCT公開公報WO 2006/014973では、ラサジリンを含んでなる医薬組成物を開示している。

モノアミンオキシダーゼ（ＭＡＯ）阻害剤を使用することにおける問題は、高血圧の発症であり、しばしば「チーズ効果（cheese effect）」と呼ばれる（Simpson, G.M. and White K. "Tyramine studies and the safety of MAOI drugs." J Clin Psychiatry. 1984 Jul; 45 (7 pt 2): 59-91.）。この効果は、末梢性ＭＡＯの阻害により引き起こされる。高濃度の末梢性ＭＡＯは、胃に見られる。

パーキンソン病患者におけるさらなる問題は、多くの患者が胃排出の遅延に苦しんでいることである（Pfeiffer, R. F. and Quigley, E. M. M. "Gastrointestinal motility problems in patients with Parkinson's disease: Epidemiology, pathophysiology, and guidelines for management," CNS-Drugs, 1999, 11(6): 435-448; Jost, W. H., "Gastrointestinal motility problems in patients with Parkinson's disease: Effects of antiparkinsonian treatment and guidelines for management", Drugs and Aging, 1997, 10(4): 249-258）。胃排出の遅延（胃滞留の延長）は、末梢性MAOの阻害の増大の原因となり得、チーズ効果に貢献し得る。

アジレクト（登録商標）は、初期の単剤療法として、およびレボドパに対する補助的療法として、特発性パーキンソン病の徴候および症状の治療に対して必要とされる。ラサジリンは、アジレクト（登録商標）の活性成分であり、迅速に吸収され、約１時間で最高血漿濃度（Ｃ_ｍａｘ）に到達する。ラサジリンの絶対的なバイオアベイラビリティは、約３６％である（アジレクト（登録商標），Product Label, May 2006）。

食物は、ラサジリンのＴ_ｍａｘには影響を及ぼさないが、薬物を高脂肪食と共に摂取した場合、Ｃ_ｍａｘおよび曝露量（ＡＵＣ）は、それぞれ約６０％および２０％低下する。ＡＵＣはそれほど影響を受けないため、アジレクト（登録商標）は、食物と共に、または食物なしで投与され得る（アジレクト（登録商標），Product Label, May 2006）。

定常状態における分布の平均容積は８７Ｌであり、ラサジリンの組織結合性が血漿タンパク結合性より高いことを示す。１〜１００ｎｇ／ｍＬの濃度範囲にわたって、血漿タンパク結合性は８８〜９４％であり、ヒトアルブミンに対する結合性の平均範囲は６１〜６３％である（アジレクト（登録商標），Product Label, May 2006）。

ラサジリンは、排出の前に、肝臓においてほぼ完全な生体内変換を起こす。ラサジリンの代謝は、２つの主要な経路を解して進行する：Ｎ−脱アルキル化および／またはヒドロキシル化により、1-アミノインダン (AI)、3-ヒドロキシ-N-プロパルギル-l アミノインダン (3-OH-PAI) および3-ヒドロキシ-l-アミノインダン (3-OH-AI)を得る。インビトロ実験では、ラサジリン代謝の両方の経路は、シトクロムＰ４５０（ＣＹＰ）系に依存し、ＣＹＰ１Ａ２がラサジリン代謝に関与する主要なアイソザイムであることを示す。ラサジリンのグルクロニド抱合およびその代謝、ならびにそれに続く尿中排泄は、主要な排出経路である（アジレクト（登録商標），Product Label, May 2006）。

１４Ｃ−標識されたラサジリンの経口投与後、第１に尿を介し、第２に糞便を介して生じる排出は（７日間で、全用量の６２％が尿に、全用量の７％が糞便に）、３８日間で、用量の８４％の計算された全回収率を得た。１％未満のラサジリンは、尿中に未変化の薬物として排出された（アジレクト（登録商標），Product Label, May 2006）。

ラサジリンは、強力で不可逆的なＭＡＯ−Ｂ選択的阻害剤であることが示された。ＭＡＯ−Ｂ阻害は、線条体においてドパミンの細胞外レベルの増大を生じる。ドパミンレベルの増大およびそれに続くドパミン作動性の活性の増大は、ドパミン作動性運動機能障害のモデルにおいて見られるラサジリンの有利な効果を媒介する（Rasagiline mesylate. TVP-1012 for Parkinson's disease. Investigator's Brochure. Edition number 18. Teva Pharmaceuticals Ltd. September 2006.）。

本発明は、ラサジリンメシレートおよび少なくとも１の薬学的に許容可能な賦形剤を含むコアと；耐酸の薬学的に許容可能なコーティングとを含んでなる医薬組成物を提供し、前記医薬組成物は、３７℃、毎分７５回転で６０分間、以下に示すｐＨ条件下、バスケット装置における５００ｍＬの緩衝された水性媒質中に置かれた場合に、以下に示すパーセンテージのラサジリンメシレートを放出する：ａ）０．１ＮＨＣｌにおいて０％；ｂ）ｐＨ６．０のリン酸緩衝溶液において０〜２０％。

本発明は、ラサジリンメシレートおよび少なくとも１の薬学的に許容可能な賦形剤を含むコアと；耐酸の薬学的に許容可能なコーティングとを含んでなる医薬組成物を提供し、前記医薬組成物は、ヒトの対象に経口投与した場合に、同じ投与療法期間において、即時放出製剤として対応する量のラサジリンを経口投与した場合の８０〜１３０％のラサジリンのＡＵＣ値を提供する。

本発明は、ラサジリンメシレートおよび少なくとも１の薬学的に許容可能な賦形剤を含むコアと；耐酸の薬学的に許容可能なコーティングとを含んでなる医薬組成物を提供し、前記医薬組成物は、ヒトの対象に経口投与した場合に、同じ投与療法期間において、即時放出製剤として対応する量のラサジリンを経口投与した場合の８０〜１４５％のラサジリンのＣ_ｍａｘを提供する。

本発明は、ラサジリンメシレートおよび少なくとも１の薬学的に許容可能な賦形剤を含むコアと；メタクリル酸−エチルアクリレートコポリマー（１：１）および少なくとも１の可塑剤を含むコーティングとを含んでなる医薬組成物も提供し、前記コーティングにおけるメタクリル酸−エチルアクリレートコポリマー（１：１）と可塑剤の比は、１０：１〜２：１である。

本発明は、パーキンソン病に苦しんでいる患者を治療する方法であって、上記医薬組成物を前記患者に投与することを含んでなる方法も提供する。

各臨床試験対象についての血漿中濃度（０〜２４時間）−試験プロダクトＡ−１日目。各臨床試験対象についての血漿中濃度（０〜３６時間）−試験プロダクトＡ−１０日目。各臨床試験対象についての血漿中濃度（０〜２４時間）−対照プロダクトＣ−１日目。各臨床試験対象についての血漿中濃度（０〜３６時間）−対照プロダクトＣ−１０日目。平均血漿中濃度（０〜２４時間）−１日目。平均血漿中濃度（０〜３６時間）−１０日目。平均血漿中濃度（０〜２４時間）−１日目−片対数スケール。平均血漿中濃度（０〜３６時間）−１０日目−片対数スケール。異なるラサジリン製剤によるＭＡＯ−Ｂ阻害のパーセント（平均±ｓｅｍ）、１日目および１０日目における投与の６時間後。

発明の詳細な説明

前記医薬組成物の１つの実施形態において、３７℃、ｐＨ６．２において、毎分７５回転で６０分間、バスケット装置における５００ｍＬの緩衝された水性媒質中に置かれた場合に、８０〜１００％のラサジリンメシレートを放出する。

前記医薬組成物のもう１つの実施形態において、３７℃、ｐＨ６．８において、毎分７５回転で２０分間、バスケット装置における５００ｍＬの緩衝された水性媒質中に置かれた場合に、８０〜１００％のラサジリンメシレートを放出する。

前記医薬組成物の１つの実施形態において、前記医薬組成物は、ヒトの対象への投与において、同じ投与療法期間において、即時放出製剤として対応する量のラサジリンを経口投与した場合の８０〜１２５％のラサジリンのＡＵＣ値を提供する。

前記医薬組成物の１つの実施形態において、前記医薬組成物をヒトの対象に経口投与した場合に、同じ投与療法期間において、即時放出製剤として対応する量のラサジリンを経口投与した場合の８０〜１２５％のラサジリンのＣ_ｍａｘを提供する。

前記医薬組成物のもう１つの実施形態において、前記コアは錠剤の形態である。
前記医薬組成物のさらにもう１つの実施形態において、前記コアは錠剤の形態であり、さらに少なくとも１の崩壊剤を含んでなる。

前記医薬組成物のさらにもう１つの実施形態において、前記耐酸コーティングは、５重量％〜１２重量％の量で前記医薬組成物に含まれる。
前記医薬組成物のさらにもう１つの実施形態において、前記耐酸コーティングは、８重量％の前記医薬組成物を含んでなる。

前記医薬組成物のさらにもう１つの実施形態において、前記医薬組成物は錠剤の形態である。
前記医薬組成物のさらにもう１つの実施形態において、前記コーティングは、メタクリル酸−エチルアクリレートコポリマー（１：１）および可塑剤を含んでなる。

前記医薬組成物のさらにもう１つの実施形態において、前記コーティング中のメタクリル酸−エチルアクリレートコポリマー（１：１）と可塑剤の比は、１０：１〜２：１である。
前記医薬組成物のさらにもう１つの実施形態において、前記コーティング中のメタクリル酸−エチルアクリレートコポリマー（１：１）と可塑剤の比は５：１である。

前記医薬組成物のさらにもう１つの実施形態において、前記可塑剤はクエン酸トリエチルである。

前記医薬組成物のさらにもう１つの実施形態において、前記コーティングは、メタクリル酸−エチルアクリレートコポリマー（１：１）、可塑剤およびタルクを含んでなる。
前記医薬組成物のさらにもう１つの実施形態において、前記医薬組成物は内部コーティング層を含んでなる。

前記医薬組成物のさらにもう１つの実施形態において、前記医薬組成物は、ヒプロメロースを含む内部コーティング層を含んでなる。
前記医薬組成物のさらにもう１つの実施形態において、前記医薬組成物は、１５０ｍｇ未満の重量を有する。

前記医薬組成物のさらにもう１つの実施形態において、前記医薬組成物は、１．５６ｍｇのラサジリンメシレートを含んでなる。
前記医薬組成物のさらにもう１つの実施形態において、前記医薬組成物は、０．７８ｍｇのラサジリンメシレートを含んでなる。

前記医薬組成物のさらにもう１つの実施形態において、前記医薬組成物は、１．５６ｍｇまたは０．７８ｍｇのラサジリンメシレート、ならびにマンニトール、コロイド性二酸化ケイ素、デンプンＮＦ、α化デンプン、ステアリン酸、タルク、ヒプロメロース、メタクリル酸−エチルアクリレートコポリマー、極微細（extra fine）タルク、およびクエン酸トリエチルを含んでなる。

前記医薬組成物のさらにもう１つの実施形態において、前記医薬組成物は、79.84 mgのマンニトール、0.6 mgのコロイド性二酸化ケイ素、1.56 mgのラサジリンメシレート、10.0 mgのデンプンNF、20.0 mgのα化デンプン、2.0 mgのステアリン酸、2.0 mgのタルク、4.8 mgのヒプロメロース、6.25 mgのメタクリル酸−エチルアクリレートコポリマー、1.25 mgのクエン酸トリエチル、および3.1 mgの極微細タルクからなる。

前記医薬組成物のさらにもう１つの実施形態において、前記医薬組成物は、80.62 mgのマンニトール、0.6 mgのコロイド性二酸化ケイ素、0.78 mgのラサジリンメシレート、10.0 mgのデンプンNF、20.0 mgのα化デンプン、2.0 mgのステアリン酸、2.0 mgのタルク、4.8 mgのヒプロメロース、6.25 mgのメタクリル酸−エチルアクリレートコポリマー、1.25 mgのクエン酸トリエチル、および3.1 mgの極微細タルクからなる。

本発明は、以下を含んでなる医薬組成物も提供する：
ａ）ラサジリンメシレートおよび少なくとも１の薬学的に許容可能な賦形剤と；
ｂ）メタクリル酸−エチルアクリレートコポリマー（１：１）および少なくとも１の可塑剤を含んでなり、メタクリル酸−エチルアクリレートコポリマー（１：１）と可塑剤の比が１０：１〜２：１であるコーティング。

前記医薬組成物の１つの実施形態において、前記メタクリル酸−エチルアクリレートコポリマー（１：１）と可塑剤のコーティングにおける比は５：１である。

前記医薬組成物のもう１つの実施形態において、前記コーティングは、５重量％〜１２重量％の量で前記医薬組成物に含まれる。
前記医薬組成物のさらにもう１つの実施形態において、前記コーティングは、８重量％の量で前記医薬組成物に含まれる。

前記医薬組成物のさらにもう１つの実施形態において、前記可塑剤は水溶性である。
前記医薬組成物のさらにもう１つの実施形態において、前記可塑剤は、いくつかの水溶性可塑剤の組み合わせである。

前記医薬組成物のさらにもう１つの実施形態において、前記可塑剤は、水溶性可塑剤と水に不溶性の可塑剤との組み合わせである。
前記医薬組成物のさらにもう１つの実施形態において、前記可塑剤はクエン酸トリエチルである。

前記医薬組成物のさらにもう１つの実施形態において、前記コーティングはさらに滑沢剤を含んでなる。
前記医薬組成物のさらにもう１つの実施形態において、前記コーティングは、極微細タルクである滑沢剤をさらに含んでなる。
前記医薬組成物のさらにもう１つの実施形態において、前記コーティングは、極微細タルクをさらに含んでなる。

前記医薬組成物のさらにもう１つの実施形態において、前記コアは錠剤の形態である。
前記医薬組成物のさらにもう１つの実施形態において、前記コアは、少なくとも１の崩壊剤をさらに含んでなる。

前記医薬組成物のさらにもう１つの実施形態において、前記コアは、０．５重量％〜２０重量％の崩壊剤を含んでなる。
前記医薬組成物のさらにもう１つの実施形態において、前記コアは、α化デンプンを含む０．５重量％〜２０重量％の崩壊剤を含んでなる。

前記医薬組成物のさらにもう１つの実施形態において、前記医薬組成物は１５０ｍｇ未満の重量を有する。
前記医薬組成物のさらにもう１つの実施形態において、前記医薬組成物は、１．５６ｍｇのラサジリンメシレートを含んでなる。

前記医薬組成物のさらにもう１つの実施形態において、前記医薬組成物は、１．５６ｍｇのラサジリンを含んでなる。
前記医薬組成物のさらにもう１つの実施形態において、前記医薬組成物は、０．７８ｍｇのラサジリンを含んでなる。

前記医薬組成物のさらにもう１つの実施形態において、前記医薬組成物はさらに、マンニトール、コロイド性二酸化ケイ素、デンプンＮＦ、α化デンプン、ステアリン酸、タルク、ヒプロメロース、メタクリル酸−エチルアクリレートコポリマー、極微細タルクおよびクエン酸トリエチルを含んでなる。

前記医薬組成物のさらにもう１つの実施形態において、前記医薬組成物は、79.84 mgのマンニトール、0.6 mgのコロイド性二酸化ケイ素、1.56 mgのラサジリンメシレート、10.0 mgのデンプンNF、20.0 mgのα化デンプン、2.0 mgのステアリン酸、2.0 mgのタルク、4.8 mgのヒプロメロース、6.25 mgのメタクリル酸−エチルアクリル酸コポリマー、1.25 mgのクエン酸トリエチル、および3.1 mgの極微細タルクからなる。

前記医薬組成物のさらにもう１つの実施形態において、前記医薬組成物は、80.62 mgのマンニトール、0.6 mgのコロイド性二酸化ケイ素、0.78 mgのラサジリンメシレート、10.0 mgのデンプンNF、20.0 mgのα化デンプン、2.0 mgのステアリン酸、2.0 mgのタルク、4.8 mgのヒプロメロース、6.25 mgのメタクリル酸−エチルアクリル酸コポリマー、1.25 mgのクエン酸トリエチル、および3.1 mgの極微細タルクからなる。

前記方法の１つの実施形態において、前記患者は、胃排出の遅延に苦しんでいる。

ラサジリンの即時放出型製剤は、アジレクト（登録商標）錠と定義され、ラサジリン（メシレートとして）を含有し、特発性パーキンソン病の治療に対して必要とされるプロパルギルアミンベースの薬物である。化学的には、以下のように命名される：lH-インデン-1-アミン，2, 3-ジヒドロ-N-2-プロピニル-，(lR)-，メタンスルホネート。ラサジリンメシレートは、白色〜オフホワイトの粉末であり、水またはエタノールに溶けやすく、イソプロパノールにやや溶けにくい。経口投与のための各アジレクト錠は、０．５ｍｇ〜１ｍｇのラサジリン塩基に相当するラサジリンメシレートを含有する。

各アジレクト錠は、以下の不活性成分も含有する：マンニトール、デンプン、α化デンプン、コロイド性二酸化ケイ素、ステアリン酸およびタルク。

アジレクトは、特発性パーキンソン病の治療に必要とされる不可逆的なモノアミンオキシダーゼ阻害剤である。アジレクトは、ＭＡＯタイプＢを阻害するが、ラサジリンがヒトにおけるＭＡＯタイプＢ（ＭＡＯ−Ｂ）に対して選択的であるか否かを確立するための十分な研究は、まだ行われていない。

フラビン含有酵素であるＭＡＯは、ＡおよびＢの２つの主要な分子種に分類され、神経末端、脳、肝臓および腸管粘膜における組織全体のミトコンドリア膜に局在している。ＭＡＯは、ＣＮＳおよび末梢組織におけるカテコラミンおよびセロトニンの代謝分解を制御する。ＭＡＯ−Ｂは、ヒトの脳における主要な形態である。動物の脳、肝臓および腸管組織のイクスビボ（ex vivo）の試験において、ラサジリンは、強力な不可逆性のモノアミンオキシダーゼタイプＢ（ＭＡＯ−Ｂ）選択的阻害剤であることが示された。推奨される治療用量において、ラサジリンは、血小板における強力な不可逆性のＭＡＯ−Ｂ阻害剤であることが示された。ヒトにおいてＭＡＯ−Ｂのみを阻害する（ＭＡＯ−Ａは阻害しない）ためのラサジリンの選択性およびいずれかの濃度でのラサジリンの治療の間のチラミンに対する感受性は、薬剤中に含まれる食事性の（dietary）チラミンおよびアミンの制限を回避するために十分に特徴付けられていない。

ラサジリンの作用の正確なメカニズムは知られていない。１つのメカニズムは、そのＭＡＯ−Ｂ阻害活性に関連すると考えられており、線条体におけるドパミンの細胞外レベルの増大を引き起こす。ドパミンレベルの増大およびそれに続くドパミン作動性活性の増大は、ドパミン作動性の運動機能障害のモデルにおいて見られるラサジリンの有益な効果を媒介するように思われる。

健康な対象およびパーキンソン病患者における研究は、ラサジリンが血小板ＭＡＯ−Ｂを不可逆的に阻害することを示している。前記阻害は、最後に投与した後少なくとも１週間は持続する。ほぼ２５〜３５％である。ＭＡＯ−Ｂ阻害は、１ｍｇ／日のラサジリンの単回投与の後に達成され、５５％を超えるＭＡＯ−Ｂ阻害は、２ｍｇ／日のラサジリンの単回投与の後に達成された。９０％を超える阻害は、２ｍｇ／日でラサジリンを３日間毎日投与した後に達成され、この阻害レベルは、投与後３日間維持された。１日当り０．５ｍｇ、１ｍｇ、および２ｍｇの反復投与のラサジリンは、完全なＭＡＯ−Ｂ阻害を生じた。

ラサジリンの薬物動態は、１〜１０ｍｇの範囲にわたる用量に対して直線である。その平均定常状態半減期は３時間であるが、そのＭＡＯ−Ｂの不可逆的な阻害のため、薬物動態と薬理学的効果との間に相関はない。

ラサジリンは急速に吸収され、約１時間で最大血漿濃度（Ｃ_ｍａｘ）に達する。ラサジリンの絶対的なバイオアベイラビリティは、約３６％である。

食物はラサジリンのＴ_ｍａｘに影響を与えないが、薬物と共に高脂肪食を摂取した場合、Ｃ_ｍａｘおよび曝露（ＡＵＣ）は、それぞれ約６０％および２０％低下する。ＡＵＣはそれほど影響を受けないため、アジレクトは、食物と共に、または食物なしで投与され得る（Physician’ Desk Reference, 63^rd Edition, 2009, p3106）。

ＭＡＯ−Ｂを選択的に阻害するＭＡＯ阻害剤は、「チーズ効果」を引き起こす可能性を大きく欠いている。それにもかかわらず、Ｒ−ＰＡＩの胃排出を遅延させることがこの減少に貢献し得るという可能性が存在する。それ故、本発明の製剤の開発における主要な目的は、胃の後の十二指腸および空腸において活性成分を放出する、１ｍｇのラサジリン塩基に相当する量のラサジリンメシレートを含んでなるエンテリックコーティングされた製剤を開発することであった。

本発明の製剤の開発の間に、前記製剤は、健康な対象における単回投与の生物学的同等性試験における、既知の即時放出型のラサジリンメシレート製剤（実施例１に開示した）に対する生物学的同等性の基準を満たすべきであることが決定された。これらの基準は、新規の製剤と既知の即時放出型製剤との間で、９０％信頼区間内の８０〜１２５％の範囲内で、Ｃ_ｍａｘおよびＡＵＣ_０−ｔ（曲線下面積）の類似性を含む。２つの製剤の間の差は、Ｔ_ｍａｘにおける相違として生物学的同等性試験において証明されるべきである。言い換えると、即時放出型製剤よりも遅延放出型製剤の方が大きいべきであるｔ_ｍａｘを除いて、本発明の製剤の平均薬物動態プロフィールは、既知の即時放出型製剤の平均薬物動態プロフィールと適合すべきである。

既知の即時放出型製剤の平均Ｃ_ｍａｘおよびＡＵＣ_０−ｔと一致させること（すなわち、生物学的に同等である遅延放出型製剤を構築すること）を試みる理由は、即時放出型製剤の有効性が証明されていること、ならびに製剤の有効性がその平均Ｃ_ｍａｘおよび／またはＡＵＣに関連する可能性があることである（Arch Neurol. 2002; 59:1937-1943.）。

この目標に到達するために、開発は、非常に特異的なｐＨ範囲においてラサジリンメシレートの放出を可能にする腸溶性コーティングを伴う急速に崩壊するコアを有する腸溶錠に向けられた。この特異的なｐＨ範囲は、製剤が胃においてラサジリンメシレートを放出するのを妨げ、製剤が腸の生理的条件下で急速にラサジリンメシレートを放出することを可能にする。

ＰＣＴ公開公報ＷＯ２００６／０１４９７３において、腸溶性コーティングされたラサジリンメシレートの医薬製剤が開示された。開示された製剤において（実施例１、２および４）、メタクリル酸−エチルアクリレートコポリマー（１：１）の３０％分散（オイドラギット（Eudragit）；登録商標）Ｌ−３０Ｄ−５５が使用された。上述した公報において明らかなように、これらの製剤は、実際に、その溶解プロフィールおよびインビボデータによって示されるように遅延放出型製剤であったが、薬物動態プロフィールは、平均Ｃ_ｍａｘの点で、即時放出型のラサジリンメシレート製剤の薬物動態プロフィールと一致しなかった。

賦形剤であるメタクリル酸−エチルアクリレートコポリマー（１：１）の３０％分散は、オイドラギット（登録商標）Ｌ−３０Ｄ−５５として既知であり、上述した公報ＷＯ２００６／０１４９７３において使用され、錠剤または球体上の水性分散として適用される場合、低い酸性ｐＨにおいてコーティングされた組成物の溶解を妨げる。このポリマーの構造を以下に示す：

遊離のカルボキシル基とエステル基の比は、約１：１である。平均分子量は、約２５０，０００である。

この賦形剤が水性分散または有機溶液において使用され、医薬製剤のフィルムコーティングを形成する場合、ｐＨ約５．５で溶解するように意図される（Aqueous Polymeric Coatings for Pharmaceutical Dosage Forms; Second Edition, Revised and Expanded. Ed. James W. McGinity, 1997.）。それにより、これらの先行技術の製剤はおそらく胃で溶解し始め、十二指腸および空腸において、遅延された時間にわたって溶解し続けるであろう。遅延された溶解時間は、なぜこれらの先行技術の製剤のＣ_ｍａｘが比較対象である即時放出型製剤のＣ_ｍａｘよりも有意に低いのかということを説明し得る。

本発明の組成物は、６．０のｐＨ条件に耐性であり、そのｐＨを超えた場合にのみ活性成分を放出することが意図される。この特異的なｐＨは、本発明の医薬組成物が胃で溶解することを妨げるため、および本発明の医薬組成物が十二指腸および空腸で速やかに溶解することを可能にするために選択された。医薬製剤がラサジリンメシレートを放出する前に十二指腸に入り、続いて十二指腸でラサジリンメシレートを急速に放出する能力は、既知の即時放出型製剤と同様の薬物動態プロフィール、特にＣ_ｍａｘおよびＡＵＣ_０−ｔを提供する。

Ｃ_ｍａｘが対応する即時放出型製剤と同等であるという遅延放出型医薬製剤の目的を達成することは、容易ではない。一般的に、生物学的研究において遅延放出型製剤をその即時放出型対応物と比較する場合、遅延放出型製剤のＣ_ｍａｘは、対応する即時放出型製剤のＣ_ｍａｘより低い（Mascher, et al. Arneimittelforschung. 2001; 51(6): 465-9. Behr, et al. J. Clin Pharmacol. 2002; 42(7): 791-7.）。

さらに、本発明は、胃におけるラサジリンの放出または吸収を阻害するように適合させた（すなわち、投与形態の少なくとも一部が胃を通過するまでラサジリンの放出を遅延させた）、ラサジリンを含んでなる医薬投与形態を提供することによる、末梢性ＭＡＯ阻害の問題に対する解決法を提供する。これは、胃におけるラサジリンの吸収を妨げるか、または最小化し、それにより潜在的なチーズ効果を妨げるか、または最小化する。

前記医薬投与形態は、耐酸の賦形剤を含んでよく、投与形態またはその一部が胃の酸性環境と接触することを妨げる。耐酸の賦形剤は、腸溶性コーティングされた錠剤、カプセル、またはゼラチンカプセルの形態でラサジリンをコーティングしてよい。本発明に関して、腸溶性コーティングは、胃における活性成分の溶解を妨げるコーティングである。これは、ＵＳＰ法により定義されるように、酸性溶液における医薬投与形態の溶解を測定することにより決定される。腸溶性の医薬投与形態においても、投与形態のいくらかは胃で溶解し得るが、前記投与形態は、依然として、ＵＳＰ基準に従った腸溶性であると考えられてよい。

その側面の全てにおいて、本発明は、パーキンソン病、脳虚血、頭部外傷性傷害、脊髄外傷性障害、神経外傷、神経変性疾患、神経毒性傷害、神経障害、認知症、アルツハイマー型認知症、老年性認知症、うつ病、記憶障害、過活動症候群、注意欠陥障害、多発性硬化症、統合失調症、および情動障害からなる群より選択される状態を治療するために有用であるが、既知の経口投与形態でラサジリンを投与した場合に典型的に付随する末梢性ＭＡＯ阻害のリスクを低減した経口医薬投与形態を提供する。

本発明の経口投与形態を構築するために使用されてよい薬学的に許容可能なキャリアおよび賦形剤の特別な例は、例えば、米国特許第６，１２６，９６８号（Peskin et al., Oct. 3, 2000発行）に記載されている。本発明において有用な投与形態を作るための技術および組成物は、例えば以下の参考文献に記載されている：7 Modern Pharmaceutics, Chapters 9 and 10 (Banker & Rhodes, Editors, 1979); Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (Lieberman et al., 1981); Ansel, Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms 2nd Edition (1976); Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed. (Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985); Advances in Pharmaceutical Sciences (David Ganderton, Trevor Jones, Eds., 1992); Advances in Pharmaceutical Sciences Vol 7. (David Ganderton, Trevor Jones, James McGinity, Eds., 1995); Aqueous Polymeric Coatings for Pharmaceutical Dosage Forms (Drugs and the Pharmaceutical Sciences, Series 36 (James McGinity, Ed., 1989); Pharmaceutical Particulate Carriers: Therapeutic Applications: Drugs and the Pharmaceutical Sciences, Vol 61 (Alain Rolland, Ed., 1993); Drug Delivery to the Gastrointestinal Tract (Ellis Horwood Books in the Biolog
ical Sciences. Series in Pharmaceutical Technology; J. G. Hardy, S. S. Davis, Clive G. Wilson, Eds.); Modern Pharmaceutics Drugs and the Pharmaceutical Sciences, Vol 40 (Gilbert S. Banker, Christopher T. Rhodes, Eds.)。

錠剤は、適切な結合剤、滑沢剤、崩壊剤、着色剤、フレーバー剤、流動化剤、融解剤、および可塑剤を含有してよい。例えば、錠剤またはカプセルの投与単位形態での経口投与のために、活性薬物成分は、経口の、無毒な、薬学的に許容可能な不活性キャリア（例えば、キシロース、ゼラチン、アガー、デンプン、メチルセルロース、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、マンニトール、ソルビトール、微結晶性セルロース等）と組み合わされてよい。適切な結合剤には、デンプン、ゼラチン、コーンスターチのような天然糖、アラビアゴム、トラガカントガム、またはあるギン酸ナトリウムのような天然および合成ゴム、ポビドン、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングルコール、ワックス等である。これらの投与形態において使用される滑沢剤には、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、ステアリン酸、ナトリウムステアリルフマレート、タルク等が含まれる。崩壊剤には、限定するものではないが、デンプン、メチルセルロース、アガー、ベントナイト、キサンタンガム、クロスカルメロースナトリウム、ナトリウムデンプングリコラート等が含まれ、可塑剤には、トリアセチン、クエン酸トリエチル、ジブチルセバケート、ポリエチレングリコール等が含まれる。

本発明において使用されるバスケット型の装置は、米国薬局方第２９版第７１１章に記載されている装置１である。前記装置は、以下のように構成されている。

組み立て品は、以下からなる：ガラスまたは他の不活性な透明材料で作られた蓋付き容器と；モーターと；金属製駆動シャフト（drive shaft）と；円柱状バスケット。前記容器は、部分的に、いずれかの好都合な大きさの適切な水浴中に浸されるか、または加熱ジャケット中に置かれる。前記水浴または加熱ジャケットは、試験の間、容器内の温度を３７±０．５に維持し、一定のなめらかな動きの水浴流を維持することを可能にする。組み立て品が置かれている環境を含む組み立て品のいずれの部分も、滑らかに回転している撹拌部によるものを超えた著しい動き、撹拌、または振動に寄与しない。試験の間に、試料および撹拌部の観察が可能な装置が好ましい。前記容器は円柱状であり、半球状の底を有し、以下の直径および容量のいずれか１つを有する：１Ｌの公称容量の場合、高さは１６０ｍｍ〜２１０ｍｍであり、その内径は９８ｍｍ〜１０６ｍｍである；２Ｌの公称容量の場合、高さは２８０〜３００ｍｍであり、その内径は９８ｍｍ〜１０６ｍｍである；４Ｌの公称容量の場合、高さは２８０ｍｍ〜３００ｍｍであり、その内径は１４５ｍｍ〜１５５ｍｍである。その側面は、上部が広がっている。作り付けの蓋が、蒸発を遅延させるために使用されてよい。前記シャフトは、その中心軸がいずれの点においても容器の垂直方向の軸から２ｍｍ以内にあり、滑らかに回転し、大幅にぐらつかないように位置する。速度制御装置が使用され、シャフトの回転速度が選択されることを可能にし、個々のモノグラフにおいて特定された速度の±４％以内に維持することを可能にする。撹拌部のシャフトおよびバスケット部分は、ステンレスタイプ３１６または均等物で作られる。

個々のモノグラフにおいて特定されない限り、４０−メッシュの布を使用する。０．０００１インチ（２．５μｍ）の厚さの金コーティングを有するバスケットが使用されてよい。用量単位は、各試験の開始時に、乾燥したバスケット中に置かれる。容器の内底とバスケットとの間の距離は、試験の間、２５±２ｍｍに維持される。

本発明に関して、溶解度は、例えばカプセルまたは錠剤の６つの医薬剤形の平均測定値として測定される。

本発明は、以下の発明の詳細な説明からより理解されるであろう。しかしながら、当業者は、開示されている特定の方法および結果が、単に、付属の特許請求の範囲に記載されている発明の説明をより完全にするものであることを容易に理解するであろう。

実施例１：ラサジリンの即時放出型の錠剤
ラサジリンの即時放出型の錠剤は、表１に挙げた成分を用いて調製した。

ラサジリンメシレート、マンニトール、コロイド性二酸化ケイ素の半分、デンプンおよびα化デンプンを、Diosna P-800ミキサーで約５分間混合した。水を加え、混合物をさらに混合した。顆粒を乾燥し、コロイド性二酸化ケイ素の残りを加えた。顆粒をFrewittミルで細かく砕き、ステアリン酸およびタルクを添加した。顆粒をタンブラー中で５分間混合し、打錠した。

実施例２：腸溶性コーティングされた粒子を含有するラサジリンカプセル
ラサジリンカプセルは、ＰＣＴ公開公報ＷＯ２００６／０１４９７３における実施例３に従って調製した。

これらのカプセルは、ＨＣｌ溶液を用いて２．４〜３．６の標的ｐＨに調節した、およびＮａＯＨ溶液を用いて４．２〜５．２の標的ｐＨに調節した、フタル酸緩衝液から作られた種々の水性酸性媒質５００ｍＬ中における溶解度について試験した。

カプセル製剤は、ｐＨ５．２の媒質において６０分後に溶解し始める。これは、空腹状態の１２人の健常な男性ボランティアにおける単回投与のクロスオーバー比較薬物動態学試験におけるより低いＣ_ｍａｘ値が、実施例１の即時放出型製剤と比較した場合に本製剤に起因することを説明し得る。この製剤の溶解は、製剤が十二指腸に入った時間から製剤が腸から空腸へ進むまでにゆっくりと生じるようである。理論により結合することなく、これは、カプセルが胃において崩壊し、コーティングされたペレットが腸の中を異なる速度で進み、より長時間にわたって、より大きな腸表面積にわたってラサジリンを放出するという事実に起因し得る。

実施例３：ラサジリンの錠剤コア
実施例１の即時放出型製剤と類似する薬物動態プロフィール（Ｃ_ｍａｘおよびＡＵＣ）を有する錠剤コアを構築するための試みがなされた。

米国特許第６，１２６，９６８号に開示されている錠剤処方に基づく一連の錠剤コア構築は、表１における量の賦形剤を用いて行った。

錠剤は、湿式造粒技術を用いて調製し、崩壊剤の量を変化させた。

表３ａ：腸陽性コーティング錠のコアの比較−全ての錠剤は、以下に示す成分を以下に示す量（ｍｇ／錠剤コア）で含んでいた：

表３ｂ：８つの異なる製剤を、表１ａにおける成分を使用し、以下の賦形剤に変えて調製した。

錠剤コアは、以下のように製造した：
マンニトール、コロイド性二酸化ケイ素、ラサジリンメシレート、デンプンＮＦ、α化デンプン、およびクロスカルメロースナトリウム（適切な場合）を、高剪断力造粒混合機において混合した。顆粒を流動層乾燥機（fluid bed dryer）において乾燥し、約２５℃まで冷却した。コロイド性二酸化ケイ素の残りをさらに加え、０．６ｍｍの網を有する振動増粒機において粉砕した。ステアリン酸およびタルクを加え、Y-cone混合機において顆粒を混合した。その後、顆粒を圧縮し、錠剤とした。

上述した賦形剤を用いて製造された錠剤コアを試験し、速い崩壊および溶解放出を有することを決定した。

製剤Ｂによる錠剤コアは、速い崩壊を維持する一方、他の製剤と比較してより良好な圧縮性およびより高い硬度値を示すため、継続的な開発のために選択された。

製剤Ｂによる錠剤コアの溶解パーセンテージは、０．１ＮＨＣｌ、５０ｒｐｍで操作されるパドル装置を用いて、５００ｍｌの溶解媒質中で試験された。結果を以下の表３ｃに示す。

この例は、製剤によるラサジリンメシレート錠の溶解が速いことを示す。

実施例４：ラサジリンメシレートコーティング錠
錠剤は、以下の賦形剤を用いて、実施例３の製剤Ｂに従って調製した錠剤コアを用いて調製した：

＊この製剤は、極微細タルクを含んでもよい。

オイドラギット（登録商標）Ｌ−１００（メタクリル酸−メチルメタクリレートコポリマー［１：１］）およびクエン酸トリエチルをエタノールに加え、溶液を得た。Oharaコーターコーティングパンにおいて、溶液を錠剤に噴霧した。注入口の気温は３０℃〜４０℃であり、排出口の気温は３０〜３５℃であった。パンの速度は７ｒｐｍに設定し、噴霧速度は１０〜２０ｒｐｍとした。ノズルの直径は、０．８ｍｍ〜１．２ｍｍとした。コーティングパンにおいて、最小のパン速度で、同じ条件で錠剤を２時間乾燥した。

コーティングされた錠剤の０．１ＮＨＣｌにおける溶解プロフィールは、米国薬局方第２９版７２４章の遅延放出型（腸溶性コーティング）の製品に対する基準により容認され、１２０分後に１０％未満の放出を示す。

７５ｒｐｍ、３７℃における、バスケット装置における５００ｍｌの異なるｐＨの媒質（５．４〜６．８）中における製品の溶解プロフィールを表４ｂに示す。６．０〜６．８のｐＨを有する媒質は、ＮａＯＨ溶液を用いて標的ｐＨに調節したリン酸カルシウム緩衝媒質であった。５．４〜５．６のｐＨを有する媒質は、ＮａＯＨ溶液を用いて標的ｐＨに調節したフタル酸緩衝媒質であった。

表４ｂに示すように、ｐＨ５．４または５．６においては放出がなかったが、ｐＨ６．０以上では、ラサジリンの緩徐な放出が観察された。

実施例５：さらなるラサジリンメシレートコーティング錠
ｐＨ６．０〜６．４のバスケット装置において、６０分後に溶解しない錠剤を作るために、水溶性可塑剤であるクエン酸トリエチルの量をコーティングの２０％に減らし、コアに対するコーティング層の割合を増大させた。製剤Ｇに対して使用した賦形剤を表５ａに示す。

製剤Ｇによる錠剤は、以下のように製造した。コアは、コーティングおよび可塑剤の量を調節したことを除いて、実施例４に示すようにコーティングした。

０．１ＮＨＣｌ中におけるコーティング錠の溶解プロフィールは、米国薬局方第２９版第７２４章における遅延放出型（腸陽性コーティング）の項目の記述を満たし、１２０分後に１０％未満の放出を示す。

７５ｒｐｍ、３７℃において、バスケット装置内の異なるｐＨの媒質（６．２〜６．８）における製剤Ｇの溶解プロフィールを、表５ｂに示す。媒質は、ＮａＯＨ溶液を用いて標的ｐＨに調節したリン酸カルシウム緩衝媒質を用いて作った。

表５ｂに示したように、６０分にわたって、ｐＨ６．２〜６．６では溶解が観察されなかった。ｐＨ６．８においては、要求に応じて、完全な速い放出が観察された。

実施例６：さらなるラサジリンメシレートコーティング錠
実施例５における製剤Ｇを、コアサイズを減少させることにより修飾した。コアサイズの減少における動機は、より小さな錠剤を腸により早く流入させ、それにより錠剤浸食を低下させることにある。この修飾に加えて、コア中のラサジリンメシレートとオイドラギットＬポリマーとの間の考え得るいずれかの相互作用を避けるために、付加的なコーティング（プレコーティング）を加えた。

製剤Ｈによるコーティング錠は、表６ａに挙げる賦形剤を使用して調製した。

製剤Ｈによるコーティング錠の製造は、以下のように行った：
マンニトールＵＳＰ、コロイド性二酸化ケイ素の半量、ラサジリンメシレート、スターチＮＦ、およびα化デンプンを混合した。測定した水を混合し、水により顆粒化し、打錠した。

錠剤コアを最初にプレコーティングとしてヒプロメロース（ファーマコート（登録商標）６０６Ｇ）でコーティングし、続いて、メタクリル酸−メチルメタクリレートコポリマー［１：１］（オイドラギット（登録商標）Ｌ−１００）でコーティングすることにより、コア中のラサジリンメシレートとオイドラギットＬポリマーとの間のいずれかの考え得る相互作用を避けた。

ファーマコート（登録商標）６０６Ｇ（ヒプロメロースＵＳＰ）溶液は、１，０００ｇのイソプロピルアルコールおよび５００ｇの精製水中の１５６ｇのファーマコート（登録商標）６０６Ｇを用いて調製した。

Oharaコーターコーティングパンにおいて、錠剤コアに前記溶液を噴霧した。注入口の気温は３０℃〜４０℃であり、排出口の気温は３０〜３５℃であった。パン速度は７ｒｐｍに設定し、噴霧速度は１０〜２０ｒｐｍに設定した。錠剤を１時間乾燥した。

オイドラギット（登録商標）Ｌ−１００およびクエン酸トリエチルをイソプロピルアルコールに加え、溶液を作成した。Oharaコーターコーティングパンにおいて、錠剤に前記溶液を噴霧した。１時間の代わりに少なくとも２時間乾燥することを除いて、ファーマコート（登録商標）６０６Ｇ中間コーティングの場合と同じ条件で行った。

ｐＨ６．８緩衝液における溶解を表６ｂに開示する。

実施例７−ラサジリンメシレート遅延放出型錠剤

オイドラギット（登録商標）Ｌ１００−５５は、メタクリル酸およびエチルアクリレートに基づく陰イオン性共重合体を含有する。それは、メタクリル酸コポリマータイプＣとしても既知である。遊離カルボキシル基とエステル基との比は、約１：１である。平均分子量は約２５０，０００である。

マンニトール、コロイド性二酸化ケイ素の半量、ラサジリンメシレート、デンプン、およびα化デンプンを混合した。精製水を加え、顆粒を形成した。その顆粒を乾燥した（投入温度５５℃、排出温度３７℃）。コロイド性二酸化ケイ素の残りを顆粒に加え、顆粒を粉砕した（０．６ｍｍメッシュ）。その後、ステアリン酸およびタルクを加え、その後、顆粒を錠剤に圧縮した。

錠剤コアを最初にプレコーティングとしてヒプロメロース（ファーマコート（登録商標）６０６Ｇ）でコーティングし、続いて、オイドラギット（登録商標）Ｌ１００−５５メタクリル酸およびエチルアクリレートでコーティングすることにより、コア中のラサジリンメシレートとオイドラギットＬポリマーとの間のいずれかの考え得る相互作用を避けた。

ファーマコート（登録商標）６０６Ｇ（ヒプロメロースＵＳＰ）溶液は、１，０００ｇのイソプロピルアルコールおよび５００ｇの精製水中の１５５ｇのファーマコート（登録商標）６０６Ｇを用いて調製した。

Oharaコーターコーティングパンにおいて、錠剤コアに前記溶液を噴霧した。注入口の気温は３５℃〜４０℃であり、排出口の気温は３０〜３５℃であった。パン速度は８〜１２ｒｐｍに設定し、噴霧速度は１０〜２０ｇ／分に設定した。錠剤を２時間乾燥した。

オイドラギット（登録商標）Ｌ−１００−５５（２３６．５ｇ）を、１．２５０ｋｇのイソプロパノール、および１１９ｇの精製水に添加し、透明な溶液が得られるまで混合した。イソプロパノール６３７ｇ中のクエン酸トリエチル（４７．３ｇ）を添加した。１１７．３０４ｇの極微細タルクＵＳＰおよび５００ｇのイソプロパノールを一緒に１０分間混合し、上記溶液に添加した。Oharaコーターコーティングパンにおいて、錠剤コアに前記溶液を噴霧した。注入口の気温は３５℃〜３８℃であり、排出口の気温は３０〜３５℃であった。パン速度は１４〜１８ｒｐｍに設定し、噴霧速度は５〜２０ｇ／分に設定した。錠剤を２時間乾燥した。

０．１ＮＨＣｌ中におけるコーティング錠の溶解プロフィールは、米国薬局方第２９版第７２４章における遅延放出型（腸陽性コーティング）の項目の記述を満たし、１２０分後に１０％未満の放出を示した。

実施例８−実施例７による錠剤の溶解結果
実施例７に従って、文字Ａ〜Ｄを入れた４つの異なるバッチから調製した錠剤を、ＵＳＰ法に従った種々の媒質中の溶解プロフィールについて試験した。以下のデータは、６つの錠剤の平均を示す。使用される装置は、バスケット装置であり、７５ｒｐｍにおいて、種々のｐＨレベルのリン酸緩衝液５００ｍＬを用いた。錠剤は、同様の装置において０．１ＮＨＣｌ中に２時間入れた後、リン酸緩衝液中に移した。

考察：
実施例７に従って調製した錠剤は、ｐＨ６．０未満ではラサジリンの放出を開始しない。ｐＨ６．８において、ラサジリンの急速な放出があり、２０分以内に９０％以上のラサジリンが製剤から放出される。

本発明の製剤の開発の間に、製剤が、健康な対象における単回投与生物学的同等性試験において、既知の即時放出型のラサジリンメシレート製剤（実施例１に開示した）に対する生物学的同等性の基準に適合すべきであることが決定された。これらの基準には、新規の製剤と既知の即時放出型製剤との間で、９０％信頼区間内において８０〜１２５％の範囲内のＣ_ｍａｘおよび／またはＡＵＣ_０−ｔ（曲線下面積）の類似性が含まれる。２つの製剤の間の相違は、ｔ_ｍａｘにおける相違として生物学的同等性試験において明らかとなるべきである。言い換えると、本発明の製剤の平均薬物動態プロフィールは、既知の即時放出型製剤の平均薬理学的プロフィールと一致するべきであるが、ｔ_ｍａｘは除かれ、即時放出型製剤のｔ_ｍａｘよりも遅延放出型製剤のｔ_ｍａｘの方が大きいべきである。

既知の即時放出型製剤の平均Ｃ_ｍａｘおよびＡＵＣ_０−ｔと一致させること（すなわち、生物学的に同等な遅延放出型製剤を構築すること）を試みる理由は、即時放出型製剤の有効性は証明されており、製剤の有効性はその平均Ｃ_ｍａｘおよび／またはＡＵＣ_０−ｔに関連するように思われるからである（Arch Neurol. 2002; 59:1937-1943.）。

この目標に到達するために、開発は、急速に崩壊するコアを有し、非常に特異的な範囲のｐＨにおいてラサジリンメシレートの放出を可能にする腸溶性コーティングでコーティングされた錠剤に向けられた。この特異的なｐＨ範囲は、製剤がラサジリンメシレートを胃で放出するのを妨げ、製剤が、腸の生理学的条件下でラサジリンメシレートを急速に放出するようにし得る。

実施例７の錠剤は、ＰＣＴ公開公報ＷＯ２００６／０１４９７３における組成物のように、メタクリル酸エチルアクリレートコポリマーを含んでなる腸溶性コーティングでコーティングされているが、実施例７による錠剤は６．０以下のｐＨに耐えられる一方、ＷＯ２００６／０１４９７３における組成物は耐えられない。

溶解プロフィールにおける相違は、可塑剤に対してより低い比のポリマーが本発明の組成物において使用されるという事実に由来する。１０：１〜２：１、特に５：１の比は、インビトロでの溶解プロフィールを向上させることを可能にする。

実施例７の製剤の溶解プロフィールは、組成物が向上した薬物動態特性を有することを可能にし、現在市販されている即時放出型製剤と同等にすることができる。

実施例９−溶媒として水のみを使用して調製したラサジリンメシレート遅延放出型錠剤
上記で説明したように、実施例７におけるコーティング懸濁液の調製には、溶媒としてイソプロパノールを使用した。実施例７による付加的な製剤は、イソプロパノールを使用せず調製した（すなわち「水製剤」）。ラサジリンメシレートの腸溶性コーティング製剤のバッチＸおよびバッチＹは、そのような「水製剤」の例である。

＊１．０ｍｇのラサジリン（Ｎ−プロパルギル−１（Ｒ）−アミノインダン塩基）と均等
＊＊錠剤に残っている固体

バッチＸおよびＹにおける溶解結果
０．１ＮＨＣｌ中におけるコーティング錠の溶解プロフィールは、米国薬局方第２９版第７２４章における遅延放出型（腸陽性コーティング）の項目の記述を満たし、１２０分後に１０％未満の放出を示した。

７５ｒｐｍ、３７℃において、バスケット装置内の異なるｐＨの媒質（６．０〜６．８）５００ｍｌにおける生成物の溶解プロフィールを、以下の表に示す。ｐＨ６．０〜６．８の媒質は、ＮａＯＨ溶液を用いて標的ｐＨに調節したリン酸カルシウム緩衝媒質であった。

これらの「水製剤」の溶解結果は、実施例８における溶解結果とよく相関する。

実施例１０−実施例７による錠剤に基づく臨床試験
この試験では、ラサジリン遅延放出性錠剤（１ｍｇラサジリン塩基）およびラサジリンメシレートＥＣＳＧＣ（１ｍｇラサジリン塩基）の、アジレクト（登録商標）錠と比較した相対的なバイオアベイラビリティおよび末梢性ＭＡＯ−Ｂ阻害の程度を評価し、健康な成人対象において１日１回の経口用量を１０日間連続して投与することにより行った（１×１ｍｇ錠剤または１×１ｍｇカプセル）。

１．試験計画
この試験は、オープンラベルの、ランダム化された、反復投与の、３段階の、３シークエンスの、比較クロスオーバー試験であった。スクリーニングから試験終了までの試験の全期間は、約１２週であり、期間の間に少なくとも２１日のウォッシュアウトがあった。試験チェックインにおいて、対象は、１日目および１０日目の投与の少なくとも１０．５時間前に臨床の場に出向き、１日目および１０日目の投与後２４時間滞在することを要求された。対象は、試験の家での投与期間に従うこと、活性に関する試験を行う各試験期間の３つの別々の時に、臨床の場に出向くことを要求された。

２．対象の選別
全部で１２人の健康な男性および女性の対象（シークエンス当り４人）が選択され、１８〜５５歳であった。１２人の対象を登録するために、十分な数の対象がスクリーニングされた。対象は、自由なコミュニティのメンバーからなる、施設に収容されていない対象から選択される。対象は、試験の間、低チラミン食を続けた。

３．試験プロダクトおよびランダム化
試験プロダクト（Ａ）
実施例７に従って調製された試験プロダクト１錠および約２４０ｍＬ（８液量オンス）の室温水［ラサジリン遅延放出型錠剤（１ｍｇラサジリン塩基）、Teva Pharmaceutical Industries Ltd.による］。

試験プロダクト（Ｂ）
試験プロダクト（Ｂ）１カプセル［ラサジリンメシレート腸陽性コーティング軟ゼラチンカプセル（１ｍｇラサジリン塩基）］および約２４０ｍＬ（８液量オンス）の室温水、試験１日目から１０日目まで、朝に１回。

対照プロダクト（Ｃ）
対照プロダクト１錠および約２４０ｍＬ（８液量オンス）の室温水［アジレクト（登録商標）（１ｍｇラサジリン塩基）、Teva Pharmaceutical Industries Ltd.製造；Teva Neuroscience, Inc.販売］。

ランダム化シークエンス
シークエンス１＝ＡＢＣ
シークエンス２＝ＢＣＡ
シークエンス３＝ＣＡＢ
試験１日目および１０日目における用量投与は、少なくとも１０時間、一晩絶食した後に行った。

両方の試験プロダクトは腸溶性コーティングされ、１ｍｇのラサジリン塩基（メシレートとして）を含有する遅延放出型のラサジリン製剤である。「腸溶性コーティングされた（ＥＣ）」および「遅延放出型（ＤＲ）」という用語は、この試験の目的に対して互換性である。略語ＳＧＣは、この試験の目的のために、軟ゼラチンカプセルを示すために使用される。

試験の間の対象の安全性評価は、必要な場合に行った。

４．サンプル収集および取扱法
薬物動態学的なサンプリング（ランダム化に依存する）は、以下に示す日に、対応する時間点において行った：
ａ）試験プロダクトＡおよびＢ：
・１日目、投与（０時間）前９０分以内ならびに投与後0.5、1、1.33、1.67、2、2.33、2.67、3、3.33、3.67、4、4.5、5、6、7、8、9、12、および24時間
・８日目および９日目、投与前（０時間）
・１０日目、投与前（０時間）ならびに投与後0.5、1、1.33、1.67、2、2.33、2.67、3、3.33、3.67、4、4.5、5、6、7、8、9、12、24、および36時間。

ｂ）対照プロダクトＣ：
・１日目、投与（０時間）の９０分前以内ならびに投与後0.25、0.5、0.75、1、1.5、2、3、4、5、6、7、8、12、および24時間
・８日目および９日目、投与前（０時間）
・１０日目、投与前（０時間）ならびに投与後0.25、0.5、0.75、1、1.5、2、3、4、5、6、7、8、12、24、および36時間。

全部で７６の血液サンプル［試験プロダクトＡおよび試験プロダクトＢについて４３、ならびに対照プロダクトについて３３］を、薬物動態学的サンプリングのために集めた。

薬力学的なサンプル収集スケジュール
・１日目、投与（０時間）前９０分以内および投与後６時間
・１０日目、投与の６時間後。

薬力学的サンプリングのために、１期間当り３つの血液サンプル×２つの試験期間で、全部で６つのサンプルを収集した。

５．サンプル分析
ａ）ラサジリンおよびアミノインダンの血漿中濃度は、認可された生物分析法を用い、生物分析の実験室の標準的な操作方法（Bioanalytical Laboratory's Standard Operating Procedures）およびＦＤＡガイドラインに従って測定した。

ｂ）血小板におけるＭＡＯ−Ｂ活性の決定は、ＧＬＰ公認の実験室における無認可の方法を用いて、ＧＬＰの原理に従って行った。

ｃ）同意を撤回した対象または試験から離脱した対象からのサンプルは、分析しなかった。

全ての患者に対して、各期間の開始前に得られた血小板ＭＡＯ−Ｂ活性は、対照値と考えられた。薬物曝露の間の血小板ＭＡＯ−Ｂ活性は、対照の％として表した。血小板におけるＭＡＯ−Ｂ活性の決定は、ＧＬＰ公認の実験室におけるＳＯＰｓに従って行った。

薬物動態学的分析および統計学的分析は、ラサジリンおよびアミノインダンの血漿データについて行った。対象Ｎｏ．１〜１２からのデータは、対象が少なくとも２つの期間を終えており、１つの期間において対照プロダクトを投与された場合に分析された。

分析は、各製剤および各投与日について、別々に行った。ラサジリンおよびアミノインダンの血漿中濃度に対する薬物動態学的パラメータは、１日目の比較について、以下に示すような標準的な非コンパートメントアプローチを用いて計算された（Gibaldi M, Perrier D., Pharmacokinetics, 2nd edition, New York: Marcel Dekker Inc., 1982）。

ＡＵＣ_０−ｔ：線形台形法則を用いて計算された、時間０〜最後の定量化できる濃度の時間の濃度−時間曲線下面積。
ＡＵＣ_{０−ｉｎｆ}：時間０〜無限大まで外挿された濃度−時間曲線下面積。
ＡＵＣ_０−ｔ／ＡＵＣ_{０−ｉｎｆ}：ＡＵＣ_{０−ｉｎｆ}に対するＡＵＣ_０−ｔの比（％）。
Ｃ_ｍａｘ：検定により得られる最大濃度またはピーク濃度。
Ｔ_ｍａｘ：検定により得られる最大濃度またはピーク濃度の時間。
Ｔ_ｌａｇ：最初の測定可能な濃度（０でない）に対応する時間の前の時間。
Ｋｅｌ：終末相の消失速度定数であり、時間に対する片対数濃度曲線の終末相における直線回帰により見積もられる。
Ｔ_１／２：プロダクトの半減期。

ラサジリンおよびアミノインダンの血漿中濃度に対する薬物動態学的パラメータは、１０日目の比較について、以下に示すような標準的な非コンパートメントアプローチを用いて計算された（Gibaldi M, Perrier D., Pharmacokinetics, 2nd edition, New York: Marcel Dekker Inc., 1982）。

ＡＵＣ_０−ｔ：線形台形法則を用いて計算された、時間０〜最後の定量化できる濃度の時間の濃度−時間曲線下面積。
ＡＵＣ_{０−τ（ＳＳ）}：線形台形法則を用いて計算された、定常状態における投与間隔（τ）にわたる時間に対する濃度曲線下面積。
Ｃ_{ｍａｘ（ＳＳ）}：定常状態における最大またはピークの測定された血漿中濃度。
Ｃ_{ｍｉｎ（ＳＳ）}：定常状態における最小または谷になっている測定された血漿中濃度。
Ｃ_{ａｖ（ＳＳ）}：ＡＵＣ_０−τ／τを計算することにより得られる、定常状態における平均血漿中濃度（τは投与間隔である）。
ゆらぎ指数：［（Ｃ_{ｍａｘ（ＳＳ）}−Ｃ_{ｍｉｎ（ＳＳ）}）／Ｃ_{ａｖ（ＳＳ）}］により計算される、定常状態におけるゆらぎ。

Ｔ_{ｍａｘ（ＳＳ）}：検定により得られる、定常状態における最大またはピークの測定された血漿中濃度。
Ｔ_{ｌａｇ（ＳＳ）}：最初の測定可能な（０でない）濃度に対応する時間の前の時間。
％ピークからくぼみのゆらぎ（fluctuation）：１００＊［（Ｃ_{ｍａｘ（ＳＳ）}−Ｃ_{ｍｉｎ（ＳＳ）}）／Ｃ_{ｍｉｎ（ＳＳ）}］により計算される。
ピークからくぼみの振動（trough swing）：（Ｃ_{ｍａｘ（ＳＳ）}−Ｃ_{ｍｉｎ（ＳＳ）}）により計算される。
Ｋｅｌ：終末相の消失速度定数であり、時間に対する片対数濃度曲線の終末相における直線回帰により見積もられる。
Ｔ_１／２：プロダクトの半減期。

１日目の相対的なバイオアベイラビリティは、以下のように定義される：ＡＵＣ_{０−ｉｎｆ}（試験）／ＡＵＣ_{０−ｉｎｆ}（対照）。
１０日目の相対的なバイオアベイラビリティは、以下のように定義される：ＡＵＣ_０−τ（試験）／ＡＵＣ_０−τ（対照）。

定量の限界（ＬＯＱ）以下の血漿中濃度は、血漿中濃度データリストにおいて「ＢＬＱ」と表示され、各期間の最初の測定可能な値の前に記録される場合、０に設定された。濃度が投与後のＢＬＱであり、その後ＬＯＱ以上の濃度になる場合、この値は、記述統計に対する１／２ＬＯＱに設定された。他では、ＢＬＱ値は、ＰＫ分析から除外した。実際のサンプリング時間は、薬物動態学的な分析において使用した。

１日目または１０日目の比較についての濃度対時間プロフィールにおいて、終末のｌｏｇ直線相を示さない場合には、Ｋｅｌ、ＡＵＣ_{０−ｉｎｆ}またはＴ_１／２が報告されなかった。

他の薬物動態学的パラメータは、必要であると考えられる場合に計算される。

統計学的分析は、１日目および１０日目に、ラサジリンおよびアミノインダンの血漿中濃度データについて行った。対象Ｎｏ．１〜１２からのデータは、対象が対照プロダクトおよび少なくとも１の試験プロダクトの最初の投与を受けた場合に、単回投与（１日目）分析について分析された。対象Ｎｏ．１〜１２からのデータは、対象が少なくとも２つの期間を終えており、１つの期間において対照プロダクトを投与された場合に、反復投与（１０日目）分析について分析された。

個々の、および平均のＭＡＯ−Ｂ阻害パーセントは、各治療の最初および最後の投与の６時間後において、反復投与の後に作表され、Ｎ、算術平均、標準偏差、および変異係数（ＣＶ％）によりまとめられた。

個々の、および平均のラサジリンおよびアミノインダンの血漿中濃度は、各治療の間のそれぞれ計画された時間点において、単回投与および反復投与の後に作表され、Ｎ、算術平均、標準偏差、および変異係数（ＣＶ％）によりまとめられた。濃度ＢＬＱは、１／２ＬＯＱに設定される値を除き、記述統計に対しては０として扱われた。

図示は、各対象ならびに測定された各期間およびｌｏｇ変換後について作成した。平均（±ＳＤ）濃度−時間曲線は、薬物摂取に関する計画されたサンプリング時間に基づいてプロットされる。

算術平均、標準偏差および変異係数は、上記に挙げたパラメータについて計算した。あるいは、幾何平均は、１日目および１０日目のＡＵＣ_０−τ、ＡＵＣ_{０−ｉｎｆ}（１日目のみ）、ＡＵＣ_０−τおよびＣ_ｍａｘについて計算した。全ての終了した期間からのデータは、これらの分析に含まれた。

分散の分析（ＡＮＯＶＡ）は、１日目についてはｌｎ変換された薬物動態学的パラメータＡＵＣ_０−ｔ、ＡＵＣ_{０−ｉｎｆ}およびＣ_ｍａｘについて、１０日目についてはｌｎ変換された薬物動態学的パラメータＡＵＣ_０−τおよびＣ_ｍａｘについて行った。ＡＮＯＶＡモデルは、母数としてのシークエンス、製剤および期間、ならびに変量としてのシークエンス内に入る対象を含む。シークエンスは、エラーターム（error term）としてシークエンス内に入れられた対象を用いて試験された。５％レベルの有意差は、シークエンス結果（sequence effect）を検定するために使用された。分散の各分析には、最小二乗平均、調整された製剤の平均の間の差、およびこの差に伴う標準誤差の計算が含まれた。上記統計学的な分析は、ＭＩＸＥＤ法（ＳＡＳ：登録商標）を用いて行った。

Ｔ_ｍａｘは、非パラメトリック分析を用いて分析した（ウィルコクソンサインランク検定）。

生物学的同等性についての２つの片側検定と一致して（Schuirmann DJ., A comparison of the two one-sided tests procedure and the power approach for assessing the equivalence of average bioavailability, J Pharmacokinet Biopharm 1987; 15:657-80）、試験および対照の製剤の間の差に対する最小二乗平均（ＬＳＭ）は、１日目についてはｌｎ変換データを用いてパラメータＡＵＣ_０−ｔ、ＡＵＣ_{０−ｉｎｆ}およびＣ_ｍａｘについて計算し、１０日目についてはＡＵＣ_０−τおよびＣ_ｍａｘについて計算した。平均間の比に対する信頼区間は、ｌｎ変換されたデータに対する信頼区間の逆変換を用いて計算した。信頼区間は、対照製剤のＬＳＭに対するパーセンテージとして表した。

試験と対照との平均の比は、ｌｎ変換されたＡＵＣ_０−ｔ、ＡＵＣ_{０−ｉｎｆ}およびＣ_ｍａｘ（１日目）ならびにＡＵＣ_０−τおよびＣ_ｍａｘについてのＬＳＭを用いて計算した。算術平均値を報告した。平均の比は、対照製剤についてのＬＳＭのパーセンテージとして表した。

結果
臨床試験の結果は、以下の一覧表にまとめる。

上記結果の一覧表は、試験された遅延放出型製剤（実施例７）が、既知の即時放出型製剤に対する生物学的同等性についての基準に適合することを示す。

以下の表は、詳細な結果を示す。

ＭＡＯアッセイ：
ＭＡＯ、ＩＲＤ−ＭＢ−０５１の酵素的測定のために、標準的な方法を使用した：「種々の組織における放射線標識した基質を用いた抽出方法による、モノアミンオキシダーゼ（ＭＡＯ）の測定」。

簡単に言うと、ホモジネート５０μｌを１００μｌの０．１Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ７．４）に加えた。２０分、３７℃でプレインキュベーションした後、５０μｌの^１４Ｃ−フェニルエチルアミンヒドロクロリド（最終濃度１０μＭ）を加え、さらに２０分間インキュベーションした。反応は、その後、クエン酸２Ｍを添加することにより停止した。

放射活性を有する代謝産物を、トルエン／酢酸エチル（１：１ｖ／ｖ）中で抽出し、２，５−ジフェニルオキサゾールの溶液を最終濃度０．４％で添加し、代謝産物の含量を液体シンチレーション計数により見積もった。ラットの脳のホモジネートの活性を、分析に対する標準（陽性対照）として使用した。

タンパク質測定は、ローリー（Lowrey）法により行った。

＊ヘパリンリチウムを用いた血液回収（分析から除外）
表１０ｐおよび図９は、ベースラインと比較したＭＡＯ−Ｂ阻害のパーセントを示す。

単回投与後、３つ全ての製剤は、約４０％の血小板ＭＡＯ−Ｂ阻害を引き起こした（ＤＲ錠剤で３８％、ＥＣカプセルで４１％、アジレクトで４４％）。完全なＭＡＯ−Ｂ阻害は、１０日間の全ての治療剤投与で観察された。ベースライン活性は、ほとんどの対象において同様であり、ウォッシュアウト期間が十分であることを示す。
以下に、本願の当初の特許請求の範囲に記載された発明を付記する。
[１]
ラサジリンメシレートおよび少なくとも１の薬学的に許容可能な賦形剤を含むコアと；耐酸の薬学的に許容可能なコーティングとを含んでなる医薬組成物であって、３７℃、毎分７５回転で６０分間、以下に示すｐＨ条件下、バスケット装置における５００ｍＬの緩衝された水性媒質中に置かれた場合に、以下に示すパーセンテージのラサジリンメシレートを放出する医薬組成物：
ａ）０．１ＮＨＣｌにおいて０％；
ｂ）ｐＨ６．０のリン酸緩衝溶液において０〜２０％。
[２]
[１]に記載の医薬組成物であって、３７℃、ｐＨ６．２において、毎分７５回転で６０分間、バスケット装置における５００ｍＬの緩衝された水性媒質中に置かれた場合に、８０〜１００％のラサジリンメシレートを放出する医薬組成物。
[３]
[１]に記載の医薬組成物であって、３７℃、ｐＨ６．８において、毎分７５回転で２０分間、バスケット装置における５００ｍＬの緩衝された水性媒質中に置かれた場合に、８０〜１００％のラサジリンメシレートを放出する医薬組成物。
[４]
ラサジリンメシレートおよび少なくとも１の薬学的に許容可能な賦形剤を含むコアと；耐酸の薬学的に許容可能なコーティングとを含んでなる医薬組成物であって、ヒトの対象に経口投与した場合に、同じ投与療法期間において、即時放出型製剤として対応する量のラサジリンを経口投与した場合の８０〜１３０％のラサジリンのＡＵＣ値を提供する医薬組成物。
[５]
[４]に記載の医薬組成物であって、ヒトの対象に経口投与した場合に、同じ投与療法期間において、即時放出型製剤として対応する量のラサジリンを経口投与した場合の８０〜１２５％のラサジリンのＡＵＣ値を提供する医薬組成物。
[６]
ラサジリンメシレートおよび少なくとも１の薬学的に許容可能な賦形剤を含むコアと；耐酸の薬学的に許容可能なコーティングとを含んでなる医薬組成物であって、ヒトの対象に経口投与した場合に、同じ投与療法期間において、即時放出製剤として対応する量のラサジリンを経口投与した場合の８０〜１４５％のラサジリンのＣ _ｍａｘを提供する医薬組成物。
[７]
[６]に記載の医薬組成物であって、ヒトの対象に経口投与した場合に、同じ投与療法期間において、即時放出製剤として対応する量のラサジリンを経口投与した場合の８０〜１２５％のラサジリンのＣ _ｍａｘを提供する医薬組成物。
[８]
[１]〜[７]のいずれか１に記載の医薬組成物であって、前記コアは錠剤形態である医薬組成物。
[９]
[１]〜[８]のいずれか１に記載の医薬組成物であって、前記コアは少なくとも１の崩壊剤をさらに含んでなる医薬組成物。
[１０]
[１]〜[９]のいずれか１に記載の医薬組成物であって、前記耐酸のコーティングが５〜１２重量％の量で含まれる医薬組成物。
[１１]
[１０]に記載の医薬組成物であって、前記耐酸のコーティングが８重量％の量で含まれる医薬組成物。
[１２]
錠剤形態の[１]に記載の医薬組成物。
[１３]
[１]〜[１２]のいずれか１に記載の医薬組成物であって、前記コーティングは、メタクリル酸−エチルアクリレートコポリマー（１：１）および可塑剤を含んでなる医薬組成物。
[１４]
[１３]に記載の医薬組成物であって、前記コーティングにおいて、メタクリル酸−エチルアクリレートコポリマー（１：１）と可塑剤の重量比は１０：１〜２：１である医薬組成物。
[１５]
[１４]に記載の医薬組成物であって、前記コーティングにおいて、メタクリル酸−エチルアクリレートコポリマー（１：１）と可塑剤の重量比は５：１である医薬組成物。
[１６]
[１３]〜[１５]のいずれか１に記載の医薬組成物であって、前記可塑剤はクエン酸トリエチルである医薬組成物。
[１７]
[１３]〜[１５]のいずれか１に記載の医薬組成物であって、前記コーティングはタルクをさらに含んでなる医薬組成物。
[１８]
[１３]〜[１７]のいずれか１に記載の医薬組成物であって、さらに内部コーティング層を含んでなる医薬組成物。
[１９]
[１８]に記載の医薬組成物であって、前記内部コーティング層はヒプロメロースを含んでなる医薬組成物。
[２０]
[１]〜[１９]のいずれか１に記載の医薬組成物であって、１５０ｍｇ未満の重量を有する医薬組成物。
[２１]
[１]〜[２０]のいずれか１に記載の医薬組成物であって、１．５６ｍｇのラサジリンメシレートを含んでなる医薬組成物。
[２２]
[１]〜[２０]のいずれか１に記載の医薬組成物であって、０．７８ｍｇのラサジリンメシレートを含んでなる医薬組成物。
[２３]
[２１]または[２２]に記載の医薬組成物であって、マンニトール、コロイド性二酸化ケイ素、デンプンＮＦ、α化デンプン、ステアリン酸、タルク、ヒプロメロース、メタクリル酸エチルアクリレートコポリマー、極微細タルク、およびクエン酸トリエチルをさらに含んでなる医薬組成物。
[２４]
[２１]に記載の医薬組成物であって、79.84 mgのマンニトール、0.6 mgのコロイド性二酸化ケイ素、1.56 mgのラサジリンメシレート、10.0 mgのデンプンNF、20.0 mgのα化デンプン、2.0 mgのステアリン酸、2.0 mgのタルク、4.8 mgのヒプロメロース、6.25 mgのメタクリル酸−エチルアクリレートコポリマー、1.25 mgのクエン酸トリエチル、および3.1 mgの極微細タルクからなる医薬組成物。
[２５]
[２２]に記載の医薬組成物であって、80.62 mgのマンニトール、0.6 mgのコロイド性二酸化ケイ素、0.78 mgのラサジリンメシレート、10.0 mgのデンプンNF、20.0 mgのα化デンプン、2.0 mgのステアリン酸、2.0 mgのタルク、4.8 mgのヒプロメロース、6.25 mgのメタクリル酸−エチルアクリレートコポリマー、1.25 mgのクエン酸トリエチル、および3.1 mgの極微細タルクからなる医薬組成物。
[２６]
以下を含んでなる医薬組成物：
ａ）ラサジリンメシレートおよび少なくとも１の薬学的に許容可能な賦形剤と；
ｂ）メタクリル酸−エチルアクリレートコポリマー（１：１）および少なくとも１の可塑剤を含んでなり、メタクリル酸−エチルアクリレートコポリマー（１：１）と可塑剤の重量比が１０：１〜２：１であるコーティング。
[２７]
[２６]に記載の医薬組成物であって、前記コーティングにおいて、前記メタクリル酸−エチルアクリレートコポリマー（１：１）と可塑剤の比は５：１である医薬組成物。
[２８]
[２６]または[２７]に記載の医薬組成物であって、前記コーティングは５重量％〜１２重量％の量で含まれる医薬組成物。
[２９]
[２８]に記載の医薬組成物であって、前記コーティングは８重量％の量で含まれる医薬組成物。
[３０]
[２６]〜[２９]のいずれか１に記載の医薬組成物であって、前記可塑剤は水溶性である医薬組成物。
[３１]
[３０]に記載の医薬組成物であって、前記可塑剤は、いくつかの水溶性可塑剤の組み合わせである医薬組成物。
[３２]
[２６]〜[２９]のいずれか１に記載の医薬組成物であって、前記可塑剤は、水溶性可塑剤と水に不溶性の可塑剤との組み合わせである医薬組成物。
[３３]
[２６]〜[２９]のいずれか１に記載の医薬組成物であって、前記可塑剤はクエン酸トリエチルである医薬組成物。
[３４]
[２６]〜[３３]のいずれか１に記載の医薬組成物であって、前記コーティングはさらに滑沢剤を含んでなる医薬組成物。
[３５]
[３３]に記載の医薬組成物であって、前記滑沢剤は極微細タルクである医薬組成物。
[３６]
[２６]〜[３５]のいずれか１に記載の医薬組成物であって、前記コアは錠剤形態である医薬組成物。
[３７]
[２６]〜[３６]のいずれか１に記載の医薬組成物であって、前記コアは、少なくとも１の崩壊剤をさらに含んでなる医薬組成物。
[３８]
[３７]に記載の医薬組成物であって、前記コアは、０．５重量％〜２０重量％の崩壊剤を含んでなる医薬組成物。
[３９]
[３８]に記載の医薬組成物であって、前記崩壊剤はα化デンプンを含む医薬組成物。
[４０]
[２６]〜[３９]のいずれか１に記載の医薬組成物であって、１５０ｍｇ未満の重量を有する医薬組成物。
[４１]
[２６]〜[４０]のいずれか１に記載の医薬組成物であって、１．５６ｍｇのラサジリンメシレートを含んでなる医薬組成物。
[４２]
[２６]〜[４０]のいずれか１に記載の医薬組成物であって、０．７８ｍｇのラサジリンメシレートを含んでなる医薬組成物。
[４３]
[４１]または[４２]に記載の医薬組成物であって、マンニトール、コロイド性二酸化ケイ素、デンプンＮＦ、α化デンプン、ステアリン酸、タルク、ヒプロメロース、メタクリル酸−エチルアクリレートコポリマー、極微細タルクおよびクエン酸トリエチルをさらに含んでなる医薬組成物。
[４４]
[４１]に記載の医薬組成物であって、79.84 mgのマンニトール、0.6 mgのコロイド性二酸化ケイ素、1.56 mgのラサジリンメシレート、10.0 mgのデンプンNF、20.0 mgのα化デンプン、2.0 mgのステアリン酸、2.0 mgのタルク、4.8 mgのヒプロメロース、6.25 mgのメタクリル酸−エチルアクリレートコポリマー、1.25 mgのクエン酸トリエチル、および3.1 mgの極微細タルクからなる医薬組成物。
[４５]
[４２]に記載の医薬組成物であって、80.62 mgのマンニトール、0.6 mgのコロイド性二酸化ケイ素、0.78 mgのラサジリンメシレート、10.0 mgのデンプンNF、20.0 mgのα化デンプン、2.0 mgのステアリン酸、2.0 mgのタルク、4.8 mgのヒプロメロース、6.25 mgのメタクリル酸−エチルアクリレートコポリマー、1.25 mgのクエン酸トリエチル、および3.1 mgの極微細タルクからなる医薬組成物。
[４６]
パーキンソン病に苦しんでいる患者を治療する方法であって、[１]〜[４５]のいずれか１に記載の医薬組成物を前記患者に投与することを含んでなる方法。
[４７]
[４６]に記載の方法であって、前記患者は胃排出の遅延に苦しんでいる方法。

Claims

ラサジリンメシレートおよび少なくとも１の薬学的に許容可能な賦形剤を含むコアと；
耐酸の薬学的に許容可能なコーティングとを含んでなる錠剤であって、
前記耐酸の薬学的に許容可能なコーティングは、メタクリル酸−エチルアクリレートコポリマー（１：１）および可塑剤を含み、前記コーティングにおいて、前記メタクリル酸−エチルアクリレートコポリマー（１：１）と可塑剤の比は５：１であり、ここで前記可塑剤はクエン酸トリエチルであり、および
３７℃、毎分７５回転で６０分間、以下に示すｐＨ条件下、バスケット装置における５００ｍＬの緩衝された水性媒質中に置かれた場合に、以下に示すパーセンテージのラサジリンメシレートを放出する錠剤：
ａ）０．１ＮＨＣｌにおいて０％；
ｂ）ｐＨ６．０のリン酸緩衝溶液において０〜２０％。
請求項１に記載の錠剤であって、３７℃、ｐＨ６．２において、毎分７５回転で６０分間、または３７℃、ｐＨ６．８において、毎分７５回転で２０分間、バスケット装置における５００ｍＬの緩衝された水性媒質中に置かれた場合に、８０〜１００％のラサジリンメシレートを放出する錠剤。
ラサジリンメシレートおよび少なくとも１の薬学的に許容可能な賦形剤を含むコアと；
耐酸の薬学的に許容可能なコーティングとを含んでなる錠剤であって、
前記耐酸の薬学的に許容可能なコーティングは、メタクリル酸−エチルアクリレートコポリマー（１：１）および可塑剤を含み、前記コーティングにおいて、前記メタクリル酸−エチルアクリレートコポリマー（１：１）と可塑剤の比は５：１であり、ここで前記可塑剤はクエン酸トリエチルであり、および
ヒトの対象に経口投与した場合に、同じ投与療法期間において、即時放出型製剤として対応する量のラサジリンを経口投与した場合の８０〜１３０％のラサジリンのＡＵＣ値を提供する錠剤。
請求項３に記載の錠剤であって、ヒトの対象に経口投与した場合に、同じ投与療法期間において、即時放出型製剤として対応する量のラサジリンを経口投与した場合の８０〜１２５％のラサジリンのＡＵＣ値を提供する錠剤。
ラサジリンメシレートおよび少なくとも１の薬学的に許容可能な賦形剤を含むコアと；
耐酸の薬学的に許容可能なコーティングとを含んでなる錠剤であって、
前記耐酸の薬学的に許容可能なコーティングは、メタクリル酸−エチルアクリレートコポリマー（１：１）および可塑剤を含み、前記コーティングにおいて、前記メタクリル酸−エチルアクリレートコポリマー（１：１）と可塑剤の比は５：１であり、ここで前記可塑剤はクエン酸トリエチルであり、および
ヒトの対象に経口投与した場合に、同じ投与療法期間において、即時放出製剤として対応する量のラサジリンを経口投与した場合の８０〜１４５％のラサジリンのＣ_ｍａｘを提供する錠剤。
請求項５に記載の錠剤であって、ヒトの対象に経口投与した場合に、同じ投与療法期間において、即時放出製剤として対応する量のラサジリンを経口投与した場合の８０〜１２５％のラサジリンのＣ_ｍａｘを提供する錠剤。
請求項１〜６のいずれか１項に記載の錠剤であって、前記コアは少なくとも１の崩壊剤をさらに含んでなる錠剤。
請求項１〜７のいずれか１項に記載の錠剤であって、前記耐酸のコーティングが５〜１２重量％の量で含まれる錠剤。
請求項１〜８のいずれか１項に記載の錠剤であって、１．５６ｍｇのラサジリンメシレートを含んでなる錠剤。
請求項１〜８のいずれか１項に記載の錠剤であって、０．７８ｍｇのラサジリンメシレートを含んでなる錠剤。
請求項９に記載の錠剤であって、79.84 mgのマンニトール、0.6 mgのコロイド性二酸化ケイ素、1.56 mgのラサジリンメシレート、10.0 mgのデンプンNF、20.0 mgのα化デンプン、2.0 mgのステアリン酸、2.0 mgのタルク、4.8 mgのヒプロメロース、6.25 mgのメタクリル酸−エチルアクリレートコポリマー、1.25 mgのクエン酸トリエチル、および3.1 mgの極微細タルクからなる錠剤。
請求項１０に記載の錠剤であって、80.62 mgのマンニトール、0.6 mgのコロイド性二酸化ケイ素、0.78 mgのラサジリンメシレート、10.0 mgのデンプンNF、20.0 mgのα化デンプン、2.0 mgのステアリン酸、2.0 mgのタルク、4.8 mgのヒプロメロース、6.25 mgのメタクリル酸−エチルアクリレートコポリマー、1.25 mgのクエン酸トリエチル、および3.1 mgの極微細タルクからなる錠剤。
以下を含んでなる錠剤：
ａ）ラサジリンメシレートおよび少なくとも１の薬学的に許容可能な賦形剤と；
ｂ）メタクリル酸−エチルアクリレートコポリマー（１：１）および少なくとも１の可塑剤を含んでなり、メタクリル酸−エチルアクリレートコポリマー（１：１）と可塑剤の重量比が５：１であり、ここで前記可塑剤はクエン酸トリエチルであるコーティング。
パーキンソン病および任意に胃排出の遅延に苦しんでいる患者の治療のための使用における、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の錠剤。