JP5574990B2 - Copdバイオマーカーシグネチャー - Google Patents
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Description
本出願は、2008年3月10日に出願された米国特許仮出願第61/068,772号の恩典を主張し、これは参照により本明細書に組み入れられる。
そのレベルが健常対照と比較してCOPD患者において統計的に異なる血漿タンパク質の同定を開示する(実施例3参照)。本明細書に記載の単変量分析によって評価され、分析された89個の血漿マーカーのうち、25個がCOPD急速低下群と健常対照群の間で統計的に異なり(p<0.05;以下の表3参照)、4個のマーカーがCOPD緩徐低下群と健常対照群の間で統計的に異なり(p<0.05;以下の表4参照)、10個のマーカーがCOPD急速低下群とCOPD緩徐低下群の間で統計的に異なる(p<0.05;以下の表5参照)。これらの血漿マーカーはどれも、それらだけではCOPD患者と対照を明確に区別することはできないので、線形判別分析(LDA)法を用いるデータの多変量分析を行なった。この方法により、COPD急速低下群と健常対照(シグネチャー1)、COPD緩徐低下群と健常対照(シグネチャー2)、およびCOPD急速低下群とCOPD緩徐低下群(シグネチャー3)を正確に区別することができる3つの血漿バイオマーカー群が同定された。
タンパク質バイオマーカーは、分子量および/またはその既知のタンパク質アイデンティティにより特徴付けられる。タンパク質バイオマーカーは、種々の分画技術、例えば、質量分析を伴うクロマトグラフ分離、固定化した抗体を用いるタンパク質捕捉、および従来のイムノアッセイを用いて、試料中の他のタンパク質から分別することができる。この目的を達成するために利用し得る検出パラダイムとしては、光学的方法、電気化学的方法(ボルタメトリー技術およびアンペロメトリー技術)、原子間力顕微鏡法、および高周波法、例えば、多極共鳴分光法が挙げられる。共焦点と非共焦点の両方の顕微鏡法に加えて、蛍光、発光、化学発光、吸光度、反射率、透過率、ならびに複屈折または屈折率の検出が、光学的方法の実例となる(例えば、表面プラズモン共鳴、偏光解析法、共振ミラー法、グレーティングカプラー導波管法、および干渉法)。
本発明は、対象における慢性閉塞性肺疾患(COPD)を迅速に検出および/または正確に診断し、COPDと診断された対象に由来する試料をこの疾患の重症度に従って分類および/または同定し、対象におけるCOPDの進行度を同定および評価する(疾患の監視/病期診断)ために使用される方法を開示する。試験試料を、健常対照、急速低下COPD患者、または緩徐低下COPD患者に由来するものであると分類および/または同定することを用いて、治療計画への応答を予測および/または監視することもでき、これには、治験期間中の薬効の監視が含まれるが、これに限定されない。したがって、本発明は、治療剤および治療計画の有効性を評価する方法;疾患の病期診断および分類の方法などを含む。早期検出を用いて、発症しつつあるCOPDの存在を明らかにすることができ、それによって、適切な予防手段または防御手段による治療介入が可能になる。
試料(例えば、試験試料または参照試料)中のマーカーの定量は、上記の、当技術分野で公知の方法によって測定される。試験試料から得られた定量的データ(本明細書で互換的に使用される、「取得データセット」または「試験データセット」)は、取得データセットを1つまたは複数の参照データセットと比較する分析的な分類プロセスを受ける。一実施形態では、試験されるバイオマーカーのタンパク質濃度データを含むが、これに限定されない、生データを定量化し、試験試料から得られるのと同じ定量的データを用いて1つまたは複数の参照集団を評価することによって作成される予測モデルと比較する。予測モデルは、参照集団からの学習データセットを用いて作成されるが、その場合、この学習データセットと試験(または取得)データセットはともに、同じ定量的情報から構成される。例えば、本発明の一実施形態では、試験試料を分類する方法または対象を急速低下COPD患者と診断する方法を実施する場合に、アポリポタンパク質H、MCP−1、およびTNF−RIIの循環血漿濃度データからなる試験試料と関連するデータセットを、健常人(参照試料1)と急速低下COPDの人(参照試料2)の両方から得られる同じ濃度データセット(すなわち、アポリポタンパク質H、MCP−1、およびTNF−RIIの循環血漿濃度)を用いて作成された予測モデルと比較する。
1つまたは複数の上記方法を実施するための試薬およびそのキットも提供する。本試薬およびそのキットは、非常に様々なものであってもよい。対象となる試薬には、COPDと関連する循環タンパク質マーカーの上記発現プロファイルの作成で使用されるように特別に設計された試薬が含まれる。
(a)アポリポタンパク質H、CD40、ハプトグロビン、インターロイキン−8(IL−8)、単球走化性タンパク質−1(MCP−1)、および腫瘍壊死因子受容体II(TNF−RII)と、
(b)アポリポタンパク質CIII、CD40、顆粒球−マクロファージコロニー刺激因子(GM−CSF)、ハプトグロビン、免疫グロブリンA(IgA)、マクロファージ炎症性タンパク質1α(MIP−1α)、組織因子、および腫瘍壊死因子−α(TNF−α)と、
(c)α−1アンチトリプシン、C−反応性タンパク質(CRP)、フィブリノゲン、顆粒球−マクロファージコロニー刺激因子(GM−CSF)、インターロイキン−4(IL−4)、マクロファージ由来ケモカイン(MDC)、組織因子、腫瘍壊死因子受容体II(TNFRII)、および可溶性血管細胞接着分子1(sVCAM−1)と、
からなる群から選択される多分析物パネルから選択される少なくとも3つのタンパク質マーカーを検出するための試薬を含み得る。
研究対象の採取
15年間の縦断的肺機能研究の最後に、40人のCOPD患者と20人の健常対照からクエン酸緩衝液中に血液を採取した。COPD患者と健常対照は、現喫煙者または元喫煙者のいずれかであった。COPD患者は、当初、NIHが資金援助した全米肺健康研究(National Lung Health Study)という、肺機能に関する5年間の縦断的研究の一環として1987〜88年に募集された(Owens,1991,Am.J.Med.91:37S−40S)。募集された患者は、FEV1が50%〜90%の範囲で、FEV1/努力肺活量(FVC)が0.7未満で、かつCOPDの特徴的な呼吸器症状を示す、35歳〜59歳の現喫煙者であった。肺活量測定は、肺健康研究の期間中、毎年行なわれた。この研究で評価されたCOPD患者については、ユタ大学で次の10年間、様々な間隔でさらなる肺活量測定が行なわれた。15年間の肺機能に関する縦断的情報に基づいて、COPD患者は2つのはっきりと区別できる群に分類された。26人の急速低下群のCOPDサブグループは、過去15年間で年間平均40ml以上のFEV1を失った人によって定義される。これは、健康な喫煙者と非喫煙者について報告されている20mlのFEV1という正常な低下の2倍以上である(Rennard,1998,前掲)。14人の緩徐低下群のCOPDサブグループは、年間平均40ml未満のFEV1を失った人によって定義される。血液採取の時点で、急速低下群は、それまでの15年間で平均20.2%のFEV1を失っているので、全体で、予想される正常FEV1の64%を有していた。緩徐低下群は、それまでの15年間で平均2.4%のFEV1しか失っていないので、全体で、予想される正常FEV1の72%を有していた。COPD患者は全員、他の主な病気にはかかっておらず、研究期間中はコルチコステロイドを使用しておらず、よく似た年齢および性別分布であった。健康な喫煙者/元喫煙者の対照は、研究期間中ずっと募集され、性別、年齢、および民族性によってマッチングされた。研究におけるCOPD患者と対照の臨床的特徴を表2に報告する。
血漿マーカーの分析
Rules−Based Medicine社(Austin,TX)独自のヒト抗原MAPプラットフォームでマーカーを分析するために、この会社に凍結血漿試料を送付した。凍結血漿試料を室温で解凍し、ボルテックスし、清澄化するために13,000 x gで5分間回転させ、マーカー分析用に40uLを取って、マスターマイクロタイタープレートに入れた。自動ピペッティングを用いて、各試料のアリコートを、ヒト抗原MAPの捕捉ミクロスフェアマルチプレックスの1つに導入した。これらの試料と捕捉ミクロスフェアの混合物を完全に混合し、室温で1時間インキュベートした。次に、各マルチプレックスに対するビオチン化レポーター抗体のマルチプレックス化カクテルをロボット制御によって添加し、完全に混合した後、室温でさらに1時間インキュベートした。各マルチプレックス中に完全に混合し、室温で1時間インキュベートした過剰なストレプトアビジン−フィコエリスリン溶液を用いて、これらのマルチプレックスを発色させた。各マルチプレックス化反応液の容量を真空濾過で減少させ、分析用のマトリックス緩衝液中に希釈することによって容量を増大させた。Luminex 100装置で分析を行ない、得られたデータ流を、Rules−Based Medicineで開発された独自のデータ分析ソフトウェアを用いて解釈した。各マルチプレックスについて、各マイクロタイタープレート上に校正物質と対照を含めた。各プレートの最初と最後の列に8点の校正物質を入れ、3つのレベルの対照を2つ1組で含めた。適切なアッセイ性能を保証するために、各マルチプレックスの高レベルと中レベルと低レベルの対照について、まず検査結果を明らかにした。データ分析パッケージに含まれる4および5パラメータの、加重および非加重曲線当てはめアルゴリズムを用いて、特定のマルチプレックス中にある各々の分析物についての未知値を測定した。
データ分析
個々のマーカーの単変量分析。ウィルコクソン順位和検定を用いて、COPD急速低下群と健常対照、COPD緩徐低下群と健常対照、およびCOPD急速低下群とCOPD緩徐低下群の間の各マーカーの有意性を評価した。正確なp−値は、シフトアルゴリズム(StreitbergおよびRohmel(1986) Exact Distribution for Permutations and Rank Test:An Introduction to Some Recently Published Algorithms.Statistical Software Newsletter.12:10−17)を用いて決定した。加えて、より厳密な偽発見率を用いて、各マーカーの有意性の強さをさらに評価した。p−値で評価される偽陽性率(FPR)は、実際に変化しなかった全マーカーの中での偽陽性の比率のことである。q−値で評価される偽発見率(FDR)は、偽陽性である有意変化の比率である。各マーカーのq−値は、Benjamini & Hockberg(BenjaminiおよびHockberg,2000,J.Behav.Educ.Statist.25:60−83)によって提唱された方法を用いて導き出された。分析は全て、R、バージョン2.4(R Development Core Team(2006).R:A language and environment for statistical computing.R Foundation for Statistical Computing,Vienna,Austria.ISBN 3−900051−07−0,URL http://www.R−project.org.)を用いて実施された。
Claims (21)
- ヒト対象から得られた試験試料を分類するコンピュータ実行型の方法であって、
(a)前記試験試料と関連するデータセットを取得する工程であって、前記取得データセットが、アポリポタンパク質H、CD40、ハプトグロビン、インターロイキン−8(IL−8)、単球走化性タンパク質−1(MCP−1)、および腫瘍壊死因子受容体II(TNF−RII)から選択される少なくとも3つのタンパク質マーカーについての定量的データを含み、かつ
所望により、アポリポタンパク質CIII、免疫グロブリンA(IgA)、マクロファージ炎症性タンパク質1α(MIP−1α)、腫瘍壊死因子−α(TNF−α)、α−1アンチトリプシン、C−反応性タンパク質(CRP)、フィブリノゲン、顆粒球−マクロファージコロニー刺激因子(GM−CSF)、インターロイキン−4(IL−4)、マクロファージ由来ケモカイン(MDC)、組織因子、腫瘍壊死因子受容体II(TNFRII)、および可溶性血管細胞接着分子1(sVCAM−1)からなる群から選択される多分析物パネルから選択される少なくとも3つのタンパク質マーカーについての定量的データを含む、工程と、
(b)1つまたは複数の参照データセットに対して前記取得データセットを比較するコンピュータ上の分析プロセスに前記取得データセットを入力する工程と、
(c)前記分析プロセスの出力に従って前記試験試料を分類する工程であって、前記分類が、急速慢性閉塞性肺疾患(COPD)分類、緩徐低下COPD分類および健康分類からなる群から選択される、工程と、を含む方法。 - 前記試験試料を分類した後に、治験で薬物の効力を評価するか、前記対象におけるCOPDを診断するか、前記対象におけるCOPDの進行度を評価するか、もしくは前記対象のためのCOPD治療計画を開発するために、前記分類情報を変換する工程をさらに含む、請求項1に記載の方法。
- 前記試験試料が、血液、血漿、および血清からなる群から選択される、請求項1または2に記載の方法。
- 前記分析プロセスが、前記1つまたは複数の参照データセットを含む予測モデルの使用を含む、請求項3に記載の方法。
- 工程(a)において、アポリポタンパク質CIII、免疫グロブリンA(IgA)、マクロファージ炎症性タンパク質1α(MIP−1α)、腫瘍壊死因子−α(TNF−α)、α−1アンチトリプシン、C−反応性タンパク質(CRP)、フィブリノゲン、顆粒球−マクロファージコロニー刺激因子(GM−CSF)、インターロイキン−4(IL−4)、マクロファージ由来ケモカイン(MDC)、組織因子、腫瘍壊死因子受容体II(TNFRII)、および可溶性血管細胞接着分子1(sVCAM−1)から選択される少なくとも3つのタンパク質マーカーについての定量的データを取得する工程さらに含む、請求項4に記載の方法。
- 前記1つまたは複数の参照データセットが、健常対象、急速低下COPDと診断された対象、および緩徐低下COPDと診断された対象からなる群から選択される1人または複数人のヒト対象から得られた定量的データを含む、請求項5に記載の方法。
- 前記取得データセットが、アポリポタンパク質H、MCP−1、およびTNF−RIIからの定量的データを含む、請求項6に記載の方法。
- 前記取得データセットが、アポリポタンパク質H、CD40、ハプトグロビン、IL−8、MCP−1、およびTNF−RIIからの定量的データを含む、請求項7に記載の方法。
- 前記取得データセットが、IgA、MIP−1α、および組織因子からの定量的データを含む、請求項6に記載の方法。
- 前記取得データセットが、MDC、組織因子、およびsVCAM−1からの定量的データを含む、請求項6に記載の方法。
- 前記取得データセットが、α−1アンチトリプシン、CRP、フィブリノゲン、GM−CSF、IL−4、MDC、組織因子、TNF−RII、およびsVCAM−1からの定量的データを含む、請求項10に記載の方法。
- 前記分析プロセスが、線形判別分析(LDA)モデル、サポートベクターマシン分類アルゴリズム、再帰的特徴削除モデル、マイクロアレイの予測分析モデル、ロジスティック回帰モデル、CARTアルゴリズム、FlexTreeアルゴリズム、LARTアルゴリズム、ランダムフォレストアルゴリズム、MARTアルゴリズム、または機械学習アルゴリズムのいずれかの使用を含む、請求項1または2に記載の方法。
- 前記分析プロセスが、75%を超える品質メトリックを提供するように選択された項を含むLDAモデルの使用を含む、請求項12に記載の方法。
- 前記品質メトリックが精度である、請求項13に記載の方法。
- 前記LDAモデルを、少なくとも70%の感度または特異度のうちの少なくとも1つを提供するように調整する、請求項14に記載の方法。
- 前記予測モデルが、分類のための少なくとも75%の品質メトリックを有する、請求項4に記載の方法。
- 前記予測モデルが、分類のための少なくとも90%の品質メトリックを有する、請求項16に記載の方法。
- 前記品質メトリックが精度である、請求項16に記載の方法。
- 前記予測モデルの限度を、少なくとも70%の感度または特異度のうちの少なくとも1つを提供するように調整する、請求項18に記載の方法。
- ヒト対象から得られた試験試料を分類するためのキットであって、
(a)アポリポタンパク質H、CD40、ハプトグロビン、インターロイキン−8(IL−8)、単球走化性タンパク質−1(MCP−1)、および腫瘍壊死因子受容体II(TNF−RII)からなる群から選択される多分析物パネルから選択される少なくとも3つのタンパク質マーカーを検出するための試薬と、
所望により(b)アポリポタンパク質CIII、免疫グロブリンA(IgA)、マクロファージ炎症性タンパク質1α(MIP−1α)、腫瘍壊死因子−α(TNF−α)、α−1アンチトリプシン、C−反応性タンパク質(CRP)、フィブリノゲン、顆粒球−マクロファージコロニー刺激因子(GM−CSF)、インターロイキン−4(IL−4)、マクロファージ由来ケモカイン(MDC)、組織因子、腫瘍壊死因子受容体II(TNFRII)、および可溶性血管細胞接着分子1(sVCAM−I)からなる群から選択される多分析物パネルから選択される少なくとも3つのタンパク質マーカーを検出するための試薬と、を含み、
前記分類が、急速慢性閉塞性肺疾患(COPD)分類、緩徐低下COPD分類および健康分類からなる群から選択される、キット。 - 前記試薬が抗体である、請求項20に記載のキット。
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