JP5560588B2 - Ophthalmic agent - Google Patents
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Description
本発明は、眼科用剤の分野に関する。さらに詳しくは、眼科用剤においてクロロブタノールによる経時的なpHの低下を改善することを可能にする技術に関する。 The present invention relates to the field of ophthalmic agents. More particularly, the present invention relates to a technique that makes it possible to improve a decrease in pH over time caused by chlorobutanol in ophthalmic agents.
フマル酸ケトチフェンは、抗ヒスタミン剤として知られている薬剤の１つであり、ヒスタミンの遊離抑制作用及びヒスタミン受容体拮抗作用を有する。また、ロイコトリエンの産生・遊離抑制及びロイコトリエン拮抗作用を有することも知られている。そして、フマル酸ケトチフェンは、上記作用機序に基づき、アレルギー症状を改善することから、アレルギー症状の予防・改善を目的とした点眼剤や点鼻剤等として臨床的に広く用いられている。 Ketotifen fumarate is one of the drugs known as an antihistamine and has histamine release inhibitory action and histamine receptor antagonistic action. It is also known to have leukotriene production / release inhibition and leukotriene antagonism. And since ketotifen fumarate improves allergic symptoms based on the above-mentioned mechanism of action, it is widely used clinically as eye drops and nasal drops for the purpose of prevention and improvement of allergic symptoms.
しかし、フマル酸ケトチフェンを含有する点眼剤は、点眼時に眼刺激を生じることが知られている。したがって、点眼時の眼刺激の発生を改善するいくつかの方法が開示されている。例えば、フマル酸ケトチフェンに血管収縮薬及びクロロブタノールを配合する方法や（特許文献１参照）、フマル酸ケトチフェンにメントール及びクロロブタノールを配合する方法がある（特許文献２参照）。しかしながら、クロロブタノールを配合した点眼剤は、クロロブタノールの分解により経時的にpHが低下することが知られており、これにより配合成分の不安定化や析出等の問題が生じる。 However, eye drops containing ketotifen fumarate are known to cause eye irritation when instilled. Accordingly, several methods for improving the occurrence of eye irritation upon instillation have been disclosed. For example, there are a method of blending a vasoconstrictor and chlorobutanol with ketotifen fumarate (see Patent Document 1), and a method of blending menthol and chlorobutanol with ketotifen fumarate (see Patent Document 2). However, eye drops containing chlorobutanol are known to have a pH that decreases with time due to decomposition of chlorobutanol, which causes problems such as instability and precipitation of the ingredients.
従来、製剤のpH低下を抑制する方法として、リン酸塩緩衝剤（リン酸二水素ナトリウム−リン酸水素二ナトリウム）、ホウ酸緩衝剤（ホウ酸−ホウ砂）などを添加する方法が知られているが、その抑制効果は十分なものではなかった（非特許文献１参照）。 Conventionally, as a method for suppressing a decrease in pH of a preparation, a method of adding a phosphate buffer (sodium dihydrogen phosphate-disodium hydrogen phosphate), a borate buffer (boric acid-borax), or the like is known. However, the suppression effect is not sufficient (see Non-Patent Document 1).
本発明は、フマル酸ケトチフェンを配合した点眼剤において、点眼時の眼刺激防止のためにクロロブタノールを配合したことによるpH低下を抑制することを課題とする。 This invention makes it a subject to suppress the pH fall by having mix | blended chlorobutanol in the eye drop which mix | blended ketotifen fumarate for the eye irritation | stimulation at the time of eye drop.
本発明者らは、かかる課題を解決するために種々検討した結果、フマル酸ケトチフェン及びクロロブタノールを含む点眼剤に、さらにホウ酸と糖アルコールを配合することにより、製剤のpH低下を抑制できることを見出し、本発明を完成した。 As a result of various studies to solve such problems, the present inventors have found that by adding boric acid and a sugar alcohol to an eye drop containing ketotifen fumarate and chlorobutanol, a decrease in pH of the preparation can be suppressed. The headline and the present invention were completed.
すなわち本発明は、
（１）フマル酸ケトチフェン、クロロブタノール、ホウ酸及び糖アルコールからなる眼科用剤、
（２）糖アルコールが、マンニトール、ソルビトール又はキシリトールである（１）記載の眼科用剤、
（３）糖アルコールが、眼科用剤全体の０．１w/v%〜５．０w/v%である（１）又は（２）記載の眼科用剤、
（４）ホウ酸が、眼科用剤全体の０．１w/v%〜２．０w/v%である（１）又は（２）記載の眼科用剤、
（５）クロロブタノール含有眼科用剤に、ホウ酸及び糖アルコールを添加することにより、眼科用剤のｐＨ低下を抑制する方法、又は
（６）糖アルコールが、マンニトール、ソルビトール又はキシリトールである（５）に記載の眼科用剤のｐＨ低下を抑制する方法である。
That is, the present invention
(1) an ophthalmic preparation comprising ketotifen fumarate, chlorobutanol, boric acid and sugar alcohol,
(2) The ophthalmic agent according to (1), wherein the sugar alcohol is mannitol, sorbitol or xylitol,
(3) The ophthalmic agent according to (1) or (2), wherein the sugar alcohol is 0.1 w / v% to 5.0 w / v% of the entire ophthalmic agent,
(4) The ophthalmic agent according to (1) or (2), wherein boric acid is 0.1 w / v% to 2.0 w / v% of the whole ophthalmic agent,
(5) A method of suppressing pH reduction of an ophthalmic agent by adding boric acid and a sugar alcohol to a chlorobutanol-containing ophthalmic agent, or (6) the sugar alcohol is mannitol, sorbitol or xylitol (5 ) Is a method for suppressing a decrease in pH of the ophthalmic preparation.
本発明により、フマル酸ケトチフェンの眼刺激を防止し、且つpH低下を防止することが可能となった。 According to the present invention, it is possible to prevent eye irritation of ketotifen fumarate and to prevent a decrease in pH.
本発明のフマル酸ケトチフェンは抗アレルギー薬の1つであり、抗アレルギー作用と共にヒスタミン、ロイコトリエン、血小板活性化因子に対する拮抗作用を有することを特徴とし、その構造から塩基性抗アレルギー薬に分類される。また、ヒスタミン拮抗薬とも呼ばれる。医療用としては、ザジテン（登録商標）の販売名で市販されている。 Ketotifen fumarate of the present invention is one of antiallergic drugs, and has an antiallergic action and an antagonistic action against histamine, leukotriene, and platelet activating factor, and is classified as a basic antiallergic drug from its structure. . Also called histamine antagonist. For medical use, it is marketed under the trade name of Zaditen (registered trademark).
本発明のフマル酸ケトチフェンの配合濃度は適用する疾病の症状に応じて適宜増減することができるが、治療効果の点から、眼科用剤全体の０．００５〜０．５w/v%であることが好ましく、０．０１〜０．１w/v%であることが更に好ましい。 The compounding concentration of ketotifen fumarate of the present invention can be appropriately increased or decreased according to the disease symptoms to be applied, but from the viewpoint of therapeutic effect, it is 0.005 to 0.5 w / v% of the whole ophthalmic preparation. Is preferable, and it is still more preferable that it is 0.01-0.1 w / v%.
また、本発明のクロロブタノールの配合濃度は必要に応じて適宜選択することができるが、フマル酸ケトチフェンの眼刺激抑制効果の点から、眼科用剤全体の０．００１〜０．４w/v%であることが好ましく、０．０１〜０．４w/v%が更に好ましい。 Further, the blending concentration of the chlorobutanol of the present invention can be appropriately selected as necessary, but from the viewpoint of the eye irritation inhibitory effect of ketotifen fumarate, 0.001 to 0.4 w / v% of the whole ophthalmic preparation. Preferably, 0.01 to 0.4 w / v% is more preferable.
さらに、本発明のホウ酸の配合濃度は、ｐＨ低下抑制効果の点から、眼科用剤全体の０．０１〜２．０w/v%であることが好ましく、０．１〜２．０w/v%が更に好ましい。 Furthermore, the blending concentration of the boric acid of the present invention is preferably 0.01 to 2.0 w / v% of the whole ophthalmic agent from the viewpoint of the effect of suppressing pH decrease, and is preferably 0.1 to 2.0 w / v. % Is more preferable.
本発明における好ましい糖アルコールは、マンニトール、ソルビトール又はキシリトールであり、マンニトールが更に好ましい。本発明で用いる糖アルコールは、点眼剤において本来等張化剤として用いられる成分であるが、ホウ酸と組み合わせて使用することで、フマル酸ケトチフェン及びクロロブタノールを含む点眼剤のｐＨ低下を抑制することが可能である。他の等張化成分ではpHの安定化効果は得られず、糖アルコールに特異的な効果であった。 The preferred sugar alcohol in the present invention is mannitol, sorbitol or xylitol, and mannitol is more preferred. The sugar alcohol used in the present invention is a component that is originally used as an isotonic agent in eye drops, but when used in combination with boric acid, it suppresses the pH drop of eye drops containing ketotifen fumarate and chlorobutanol. It is possible. With other isotonic components, no pH stabilizing effect was obtained, which was an effect specific to sugar alcohol.
さらに、本発明の糖アルコールの配合濃度は、ｐＨ低下抑制効果の点から、眼科用剤全体の０．０１〜５．０w/v%であることが好ましく、０．１〜５．０w/v%が更に好ましい。 Furthermore, the blending concentration of the sugar alcohol of the present invention is preferably 0.01 to 5.0 w / v% of the whole ophthalmic preparation from the viewpoint of the effect of suppressing pH decrease, and is preferably 0.1 to 5.0 w / v. % Is more preferable.
本発明の眼科用剤には、さらにホウ酸以外の緩衝剤、糖アルコール以外の等張化剤、溶解補助剤、保存剤、粘稠剤、pH調整剤のような各種の添加剤を適宜添加してもよい。 To the ophthalmic agent of the present invention, various additives such as a buffer other than boric acid, an isotonic agent other than sugar alcohol, a solubilizing agent, a preservative, a thickener, and a pH adjuster are appropriately added. May be.
緩衝剤としては、例えばリン酸塩緩衝剤（リン酸二水素ナトリウム−リン酸水素二ナトリウム、リン酸二水素カリウム−水酸化カリウム）、酒石酸塩緩衝剤（酒石酸−酒石酸ナトリウム）、アミノ酸（グルタミン酸ナトリウム、イプシロンアミノカプロン酸）等が挙げられる。 Examples of the buffer include phosphate buffer (sodium dihydrogen phosphate-disodium hydrogen phosphate, potassium dihydrogen phosphate-potassium hydroxide), tartrate buffer (tartaric acid-sodium tartrate), amino acid (sodium glutamate). , Epsilon aminocaproic acid) and the like.
等張化剤としては、グルコース等の糖類、グリセリン、プロピレングリコール等の多価アルコール類、塩化ナトリウム、塩化カリウム等の塩類、が挙げられる。 Examples of the isotonic agent include sugars such as glucose, polyhydric alcohols such as glycerin and propylene glycol, and salts such as sodium chloride and potassium chloride.
溶解補助剤としては、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレート（ポリソルベート80）、ポリオキシエチレンモノステアレート、ポリオキシエチレンヒマシ油、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等の非イオン界面活性剤、ポリエチレングリコール等が挙げられる。 Examples of solubilizers include nonionic surfactants such as polyoxyethylene sorbitan monooleate (polysorbate 80), polyoxyethylene monostearate, polyoxyethylene castor oil, polyoxyethylene hydrogenated castor oil, and polyethylene glycol. .
保存剤としては、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、塩化セチルピリジニウム等の第四級アンモニウム塩、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ブチル等のパラオキシ安息香酸エステル類、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、ソルビン酸及びそれらの塩、チメロサール、デヒドロ酢酸ナトリウム等が挙げられる。 Preservatives include quaternary ammonium salts such as benzalkonium chloride, benzethonium chloride, cetylpyridinium chloride, paraoxybenzoates such as methyl paraoxybenzoate, ethyl paraoxybenzoate, propyl paraoxybenzoate, and butyl paraoxybenzoate. Benzyl alcohol, phenethyl alcohol, sorbic acid and salts thereof, thimerosal, sodium dehydroacetate and the like.
粘稠剤としては、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース及びそれらの塩等が挙げられる。 Examples of the thickener include polyvinyl pyrrolidone, hydroxyethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, methyl cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose, carboxymethyl cellulose, and salts thereof.
pH調整剤としては、塩酸、リン酸、酢酸、酒石酸、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム及び炭酸水素ナトリウム等が挙げられる。 Examples of the pH adjuster include hydrochloric acid, phosphoric acid, acetic acid, tartaric acid, sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate, and sodium bicarbonate.
本発明の眼科用剤を点眼剤とした場合、１日１回〜数回、１回１滴〜数滴を投与することができる。 When the ophthalmic preparation of the present invention is used as an eye drop, 1 to several drops can be administered once to several times a day.
以下に、実施例及び試験例を示し、本発明を詳細に説明する。 Hereinafter, the present invention will be described in detail with reference to examples and test examples.
（実施例１）
処方 100mL中
フマル酸ケトチフェン 69mg
クロロブタノール 30mg
ホウ酸 1000mg
ソルビトール 860mg
水酸化ナトリウム 適量
精製水 全100mL
精製水（約80mL）に各成分を溶解後、水酸化ナトリウムを適量添加しpHを6.7に調整後、精製水で全量を正確に100mLとした。その後ろ過滅菌を行い、無菌の点眼剤とした。
Example 1
Formulation 100mL Ketotifen Fumarate 69mg
Chlorobutanol 30mg
Boric acid 1000mg
Sorbitol 860mg
Sodium hydroxide appropriate amount purified water 100mL
After dissolving each component in purified water (about 80 mL), an appropriate amount of sodium hydroxide was added to adjust the pH to 6.7, and the total volume was accurately adjusted to 100 mL with purified water. Thereafter, the solution was sterilized by filtration to obtain a sterile eye drop.
（実施例２）
処方 100mL中
フマル酸ケトチフェン 69mg
クロロブタノール 30mg
ホウ酸 1000mg
マンニトール 100mg
水酸化ナトリウム 適量
精製水 全100mL
精製水（約80mL）に各成分を溶解後、水酸化ナトリウムを適量添加しpHを6.7に調整後、精製水で全量を正確に100mLとした。その後ろ過滅菌を行い、無菌の点眼剤とした。
(Example 2)
Formulation 100mL Ketotifen Fumarate 69mg
Chlorobutanol 30mg
Boric acid 1000mg
Mannitol 100mg
Sodium hydroxide appropriate amount purified water 100mL
After dissolving each component in purified water (about 80 mL), an appropriate amount of sodium hydroxide was added to adjust the pH to 6.7, and the total volume was accurately adjusted to 100 mL with purified water. Thereafter, the solution was sterilized by filtration to obtain a sterile eye drop.
（実施例３）
処方 100mL中
フマル酸ケトチフェン 69mg
クロロブタノール 30mg
ホウ酸 1000mg
マンニトール 500mg
水酸化ナトリウム 適量
精製水 全100mL
精製水（約80mL）に各成分を溶解後、水酸化ナトリウムを適量添加しpHを6.7に調整後、精製水で全量を正確に100mLとした。その後ろ過滅菌を行い、無菌の点眼剤とした。
(Example 3)
Formulation 100mL Ketotifen Fumarate 69mg
Chlorobutanol 30mg
Boric acid 1000mg
Mannitol 500mg
Sodium hydroxide appropriate amount purified water 100mL
After dissolving each component in purified water (about 80 mL), an appropriate amount of sodium hydroxide was added to adjust the pH to 6.7, and the total volume was accurately adjusted to 100 mL with purified water. Thereafter, the solution was sterilized by filtration to obtain a sterile eye drop.
（実施例４）
処方 100mL中
フマル酸ケトチフェン 69mg
クロロブタノール 30mg
ホウ酸 1000mg
マンニトール 1000mg
水酸化ナトリウム 適量
精製水 全100mL
精製水（約80mL）に各成分を溶解後、水酸化ナトリウムを適量添加しpHを6.7に調整後、精製水で全量を正確に100mLとした。その後ろ過滅菌を行い、無菌の点眼剤とした。
(Example 4)
Formulation 100mL Ketotifen Fumarate 69mg
Chlorobutanol 30mg
Boric acid 1000mg
Mannitol 1000mg
Sodium hydroxide appropriate amount purified water 100mL
After dissolving each component in purified water (about 80 mL), an appropriate amount of sodium hydroxide was added to adjust the pH to 6.7, and the total volume was accurately adjusted to 100 mL with purified water. Thereafter, the solution was sterilized by filtration to obtain a sterile eye drop.
（実施例５）
処方 100mL中
フマル酸ケトチフェン 69mg
クロロブタノール 30mg
ホウ酸 1000mg
マンニトール 5000mg
水酸化ナトリウム 適量
精製水 全100mL
精製水（約80mL）に各成分を溶解後、水酸化ナトリウムを適量添加しpHを6.7に調整後、精製水で全量を正確に100mLとした。その後ろ過滅菌を行い、無菌の点眼剤とした。
(Example 5)
Formulation 100mL Ketotifen Fumarate 69mg
Chlorobutanol 30mg
Boric acid 1000mg
Mannitol 5000mg
Sodium hydroxide appropriate amount purified water 100mL
After dissolving each component in purified water (about 80 mL), an appropriate amount of sodium hydroxide was added to adjust the pH to 6.7, and the total volume was accurately adjusted to 100 mL with purified water. Thereafter, the solution was sterilized by filtration to obtain a sterile eye drop.
（実施例６）
処方 100mL中
フマル酸ケトチフェン 69mg
クロロブタノール 30mg
ホウ酸 1000mg
キシリトール 1000mg
水酸化ナトリウム 適量
精製水 全100mL
精製水（約80mL）に各成分を溶解後、水酸化ナトリウムを適量添加しpHを6.7に調整後、精製水で全量を正確に100mLとした。その後ろ過滅菌を行い、無菌の点眼剤とした。
(Example 6)
Formulation 100mL Ketotifen Fumarate 69mg
Chlorobutanol 30mg
Boric acid 1000mg
Xylitol 1000mg
Sodium hydroxide appropriate amount purified water 100mL
After dissolving each component in purified water (about 80 mL), an appropriate amount of sodium hydroxide was added to adjust the pH to 6.7, and the total volume was accurately adjusted to 100 mL with purified water. Thereafter, the solution was sterilized by filtration to obtain a sterile eye drop.
（実施例７）
処方 100mL中
フマル酸ケトチフェン 69mg
クロロブタノール 30mg
ホウ酸 100mg
マンニトール 1000mg
水酸化ナトリウム 適量
精製水 全100mL
精製水（約80mL）に各成分を溶解後、水酸化ナトリウムを適量添加しpHを6.7に調整後、精製水で全量を正確に100mLとした。その後ろ過滅菌を行い、無菌の点眼剤とした。
(Example 7)
Formulation 100mL Ketotifen Fumarate 69mg
Chlorobutanol 30mg
Boric acid 100mg
Mannitol 1000mg
Sodium hydroxide appropriate amount purified water 100mL
After dissolving each component in purified water (about 80 mL), an appropriate amount of sodium hydroxide was added to adjust the pH to 6.7, and the total volume was accurately adjusted to 100 mL with purified water. Thereafter, the solution was sterilized by filtration to obtain a sterile eye drop.
（実施例８）
処方 100mL中
フマル酸ケトチフェン 69mg
クロロブタノール 30mg
ホウ酸 500mg
マンニトール 1000mg
水酸化ナトリウム 適量
精製水 全100mL
精製水（約80mL）に各成分を溶解後、水酸化ナトリウムを適量添加しpHを6.7に調整後、精製水で全量を正確に100mLとした。その後ろ過滅菌を行い、無菌の点眼剤とした。
(Example 8)
Formulation 100mL Ketotifen Fumarate 69mg
Chlorobutanol 30mg
Boric acid 500mg
Mannitol 1000mg
Sodium hydroxide appropriate amount purified water 100mL
After dissolving each component in purified water (about 80 mL), an appropriate amount of sodium hydroxide was added to adjust the pH to 6.7, and the total volume was accurately adjusted to 100 mL with purified water. Thereafter, the solution was sterilized by filtration to obtain a sterile eye drop.
（実施例９）
処方 100mL中
フマル酸ケトチフェン 69mg
クロロブタノール 30mg
ホウ酸 2000mg
マンニトール 1000mg
水酸化ナトリウム 適量
精製水 全100mL
精製水（約80mL）に各成分を溶解後、水酸化ナトリウムを適量添加しpHを6.7に調整後、精製水で全量を正確に100mLとした。その後ろ過滅菌を行い、無菌の点眼剤とした。
Example 9
Formulation 100mL Ketotifen Fumarate 69mg
Chlorobutanol 30mg
Boric acid 2000mg
Mannitol 1000mg
Sodium hydroxide appropriate amount purified water 100mL
After dissolving each component in purified water (about 80 mL), an appropriate amount of sodium hydroxide was added to adjust the pH to 6.7, and the total volume was accurately adjusted to 100 mL with purified water. Thereafter, the solution was sterilized by filtration to obtain a sterile eye drop.
（実施例１０）
処方 100mL中
フマル酸ケトチフェン 69mg
クロロブタノール 100mg
ホウ酸 1000mg
マンニトール 1000mg
水酸化ナトリウム 適量
精製水 全100mL
精製水（約80mL）に各成分を溶解後、水酸化ナトリウムを適量添加しpHを6.7に調整後、精製水で全量を正確に100mLとした。その後ろ過滅菌を行い、無菌の点眼剤とした。
(Example 10)
Formulation 100mL Ketotifen Fumarate 69mg
Chlorobutanol 100mg
Boric acid 1000mg
Mannitol 1000mg
Sodium hydroxide appropriate amount purified water 100mL
After dissolving each component in purified water (about 80 mL), an appropriate amount of sodium hydroxide was added to adjust the pH to 6.7, and the total volume was accurately adjusted to 100 mL with purified water. Thereafter, the solution was sterilized by filtration to obtain a sterile eye drop.
（実施例１１）
処方 100mL中
フマル酸ケトチフェン 69mg
クロロブタノール 300mg
ホウ酸 1000mg
マンニトール 1000mg
水酸化ナトリウム 適量
精製水 全100mL
精製水（約80mL）に各成分を溶解後、水酸化ナトリウムを適量添加しpHを6.7に調整後、精製水で全量を正確に100mLとした。その後ろ過滅菌を行い、無菌の点眼剤とした。
(Example 11)
Formulation 100mL Ketotifen Fumarate 69mg
Chlorobutanol 300mg
Boric acid 1000mg
Mannitol 1000mg
Sodium hydroxide appropriate amount purified water 100mL
After dissolving each component in purified water (about 80 mL), an appropriate amount of sodium hydroxide was added to adjust the pH to 6.7, and the total volume was accurately adjusted to 100 mL with purified water. Thereafter, the solution was sterilized by filtration to obtain a sterile eye drop.
（比較例１）
処方 100mL中
フマル酸ケトチフェン 69mg
ホウ酸 1000mg
水酸化ナトリウム 適量
精製水 全100mL
精製水（約80mL）に各成分を溶解後、水酸化ナトリウムを適量添加しpHを6.7に調整後、精製水で全量を正確に100mLとした。その後ろ過滅菌を行い、無菌の点眼剤とした。
(Comparative Example 1)
Formulation 100mL Ketotifen Fumarate 69mg
Boric acid 1000mg
Sodium hydroxide appropriate amount purified water 100mL
After dissolving each component in purified water (about 80 mL), an appropriate amount of sodium hydroxide was added to adjust the pH to 6.7, and the total volume was accurately adjusted to 100 mL with purified water. Thereafter, the solution was sterilized by filtration to obtain a sterile eye drop.
（比較例２）
処方 100mL中
フマル酸ケトチフェン 69mg
クロロブタノール 30mg
ホウ酸 1000mg
水酸化ナトリウム 適量
精製水 全100mL
精製水（約80mL）に各成分を溶解後、水酸化ナトリウムを適量添加しpHを6.7に調整後、精製水で全量を正確に100mLとした。その後ろ過滅菌を行い、無菌の点眼剤とした。
(Comparative Example 2)
Formulation 100mL Ketotifen Fumarate 69mg
Chlorobutanol 30mg
Boric acid 1000mg
Sodium hydroxide appropriate amount purified water 100mL
After dissolving each component in purified water (about 80 mL), an appropriate amount of sodium hydroxide was added to adjust the pH to 6.7, and the total volume was accurately adjusted to 100 mL with purified water. Thereafter, the solution was sterilized by filtration to obtain a sterile eye drop.
（比較例３）
処方 100mL中
フマル酸ケトチフェン 69mg
クロロブタノール 30mg
ソルビトール 860mg
水酸化ナトリウム 適量
精製水 全100mL
精製水（約80mL）に各成分を溶解後、水酸化ナトリウムを適量添加しpHを6.7に調整後、精製水で全量を正確に100mLとした。その後ろ過滅菌を行い、無菌の点眼剤とした。
(Comparative Example 3)
Formulation 100mL Ketotifen Fumarate 69mg
Chlorobutanol 30mg
Sorbitol 860mg
Sodium hydroxide appropriate amount purified water 100mL
After dissolving each component in purified water (about 80 mL), an appropriate amount of sodium hydroxide was added to adjust the pH to 6.7, and the total volume was accurately adjusted to 100 mL with purified water. Thereafter, the solution was sterilized by filtration to obtain a sterile eye drop.
（比較例４）
処方 100mL中
フマル酸ケトチフェン 69mg
クロロブタノール 30mg
マンニトール 1000mg
水酸化ナトリウム 適量
精製水 全100mL
精製水（約80mL）に各成分を溶解後、水酸化ナトリウムを適量添加しpHを6.7に調整後、精製水で全量を正確に100mLとした。その後ろ過滅菌を行い、無菌の点眼剤とした。
(Comparative Example 4)
Formulation 100mL Ketotifen Fumarate 69mg
Chlorobutanol 30mg
Mannitol 1000mg
Sodium hydroxide appropriate amount purified water 100mL
After dissolving each component in purified water (about 80 mL), an appropriate amount of sodium hydroxide was added to adjust the pH to 6.7, and the total volume was accurately adjusted to 100 mL with purified water. Thereafter, the solution was sterilized by filtration to obtain a sterile eye drop.
（比較例５）
処方 100mL中
フマル酸ケトチフェン 69mg
クロロブタノール 30mg
キシリトール 1000mg
水酸化ナトリウム 適量
精製水 全100mL
精製水（約80mL）に各成分を溶解後、水酸化ナトリウムを適量添加しpHを6.7に調整後、精製水で全量を正確に100mLとした。その後ろ過滅菌を行い、無菌の点眼剤とした。
(Comparative Example 5)
Formulation 100mL Ketotifen Fumarate 69mg
Chlorobutanol 30mg
Xylitol 1000mg
Sodium hydroxide appropriate amount purified water 100mL
After dissolving each component in purified water (about 80 mL), an appropriate amount of sodium hydroxide was added to adjust the pH to 6.7, and the total volume was accurately adjusted to 100 mL with purified water. Thereafter, the solution was sterilized by filtration to obtain a sterile eye drop.
（比較例６）
処方 100mL中
フマル酸ケトチフェン 69mg
クロロブタノール 30mg
ホウ酸 1000mg
グリセリン 1000mg
水酸化ナトリウム 適量
精製水 全100mL
精製水（約80mL）に各成分を溶解後、水酸化ナトリウムを適量添加しpHを6.7に調整後、精製水で全量を正確に100mLとした。その後ろ過滅菌を行い、無菌の点眼剤とした。
(Comparative Example 6)
Formulation 100mL Ketotifen Fumarate 69mg
Chlorobutanol 30mg
Boric acid 1000mg
Glycerol 1000mg
Sodium hydroxide appropriate amount purified water 100mL
After dissolving each component in purified water (about 80 mL), an appropriate amount of sodium hydroxide was added to adjust the pH to 6.7, and the total volume was accurately adjusted to 100 mL with purified water. Thereafter, the solution was sterilized by filtration to obtain a sterile eye drop.
（比較例７）
処方 100mL中
フマル酸ケトチフェン 69mg
クロロブタノール 30mg
ホウ酸 1000mg
塩化ナトリウム 900mg
水酸化ナトリウム 適量
精製水 全100mL
精製水（約80mL）に各成分を溶解後、水酸化ナトリウムを適量添加しpHを6.7に調整後、精製水で全量を正確に100mLとした。その後ろ過滅菌を行い、無菌の点眼剤とした。
(Comparative Example 7)
Formulation 100mL Ketotifen Fumarate 69mg
Chlorobutanol 30mg
Boric acid 1000mg
Sodium chloride 900mg
Sodium hydroxide appropriate amount purified water 100mL
After dissolving each component in purified water (about 80 mL), an appropriate amount of sodium hydroxide was added to adjust the pH to 6.7, and the total volume was accurately adjusted to 100 mL with purified water. Thereafter, the solution was sterilized by filtration to obtain a sterile eye drop.
（比較例８）
処方 100mL中
フマル酸ケトチフェン 69mg
クロロブタノール 30mg
ホウ酸 1000mg
ホウ砂 400mg
水酸化ナトリウム 適量
精製水 全100mL
精製水（約80mL）に各成分を溶解後、水酸化ナトリウムを適量添加しpHを6.7に調整後、精製水で全量を正確に100mLとした。その後ろ過滅菌を行い、無菌の点眼剤とした。
(Comparative Example 8)
Formulation 100mL Ketotifen Fumarate 69mg
Chlorobutanol 30mg
Boric acid 1000mg
Borax 400mg
Sodium hydroxide appropriate amount purified water 100mL
After dissolving each component in purified water (about 80 mL), an appropriate amount of sodium hydroxide was added to adjust the pH to 6.7, and the total volume was accurately adjusted to 100 mL with purified water. Thereafter, the solution was sterilized by filtration to obtain a sterile eye drop.
（比較例９）
処方 100mL中
フマル酸ケトチフェン 69mg
クロロブタノール 100mg
ホウ酸 1000mg
水酸化ナトリウム 適量
精製水 全100mL
精製水（約80mL）に各成分を溶解後、水酸化ナトリウムを適量添加しpHを6.7に調整後、精製水で全量を正確に100mLとした。その後ろ過滅菌を行い、無菌の点眼剤とした。
(Comparative Example 9)
Formulation 100mL Ketotifen Fumarate 69mg
Chlorobutanol 100mg
Boric acid 1000mg
Sodium hydroxide appropriate amount purified water 100mL
After dissolving each component in purified water (about 80 mL), an appropriate amount of sodium hydroxide was added to adjust the pH to 6.7, and the total volume was accurately adjusted to 100 mL with purified water. Thereafter, the solution was sterilized by filtration to obtain a sterile eye drop.
（比較例１０）
処方 100mL中
フマル酸ケトチフェン 69mg
クロロブタノール 300mg
ホウ酸 1000mg
水酸化ナトリウム 適量
精製水 全100mL
精製水（約80mL）に各成分を溶解後、水酸化ナトリウムを適量添加しpHを6.7に調整後、精製水で全量を正確に100mLとした。その後ろ過滅菌を行い、無菌の点眼剤とした。
(Comparative Example 10)
Formulation 100mL Ketotifen Fumarate 69mg
Chlorobutanol 300mg
Boric acid 1000mg
Sodium hydroxide appropriate amount purified water 100mL
After dissolving each component in purified water (about 80 mL), an appropriate amount of sodium hydroxide was added to adjust the pH to 6.7, and the total volume was accurately adjusted to 100 mL with purified water. Thereafter, the solution was sterilized by filtration to obtain a sterile eye drop.
（試験例）
実施例及び比較例で得た点眼剤5 mLを攪拌しながら、0.05N HClを500μL滴下し、攪拌を止めてpHの値を確認した。また，同様の製剤を65℃で７日保存した時の製剤のpHを測定した。
(Test example)
While stirring 5 mL of the eye drops obtained in Examples and Comparative Examples, 500 μL of 0.05N HCl was dropped, and stirring was stopped to check the pH value. Moreover, the pH of the preparation when the same preparation was stored at 65 ° C. for 7 days was measured.
結果を表１−１から１−５に示した。処方の数値は「mg/100mL」で示した。 The results are shown in Tables 1-1 to 1-5. The numerical value of the prescription was shown as “mg / 100 mL”.
本発明にかかる実施例１〜１１の点眼剤は、比較例の点眼剤と比較してpHの低下が抑制された。本発明で用いる糖アルコールは、等張化剤として用いられる成分であるが、他の等張化成分ではpHの安定化効果は得られず、糖アルコールに特異的な効果であった。また、本発明の点眼剤は、一般的な緩衝剤であるホウ酸緩衝剤（ホウ酸−ホウ砂）と比較してpHを安定化する効果が高かった。 In the eye drops of Examples 1 to 11 according to the present invention, the decrease in pH was suppressed as compared with the eye drops of the comparative example. The sugar alcohol used in the present invention is a component used as a tonicity agent, but the effect of stabilizing the pH was not obtained with other isotonic components, and the effect was specific to the sugar alcohol. In addition, the eye drop of the present invention had a higher effect of stabilizing the pH than a boric acid buffer (boric acid-borax) which is a general buffer.
（参考例）
実施例の点眼剤を健常者４名が点眼し、下記評価基準により刺激感を評価した。眼刺激スコアは4名の平均値で表した。
評価基準：
0：刺激がない
1：刺激をやや感じる
2：刺激を感じる
3：刺激を強く感じる
4：刺激をかなり強く感じる
結果を表２に示した。処方の数値は「mg/100mL」で示した。
(Reference example)
Four healthy subjects instilled the eye drops of the examples, and the irritation feeling was evaluated according to the following evaluation criteria. The eye irritation score was expressed as an average value of 4 people.
Evaluation criteria:
0: No stimulation
1: I feel some stimulation
2: Feeling the stimulus
3: Strong stimulation
4: Table 2 shows the results of feeling the stimulation quite strongly. The numerical value of the prescription was shown as “mg / 100 mL”.
pH低下抑制を目的にホウ酸及び糖アルコールを配合した点眼剤は、クロロブタノールによる眼刺激抑制効果に影響を与えなかった。 Eye drops containing boric acid and sugar alcohol for the purpose of suppressing pH decrease did not affect the eye irritation suppression effect of chlorobutanol.
以上より、本発明の点眼剤は、比較例の点眼剤に比べてpHが安定であり、また眼刺激も抑制することから、点眼剤として有用であることがわかった。 From the above, it was found that the eye drop of the present invention is useful as an eye drop because it has a stable pH and suppresses eye irritation as compared with the eye drop of the comparative example.
本発明によりフマル酸ケトチフェンとクロロブタノールを配合することにより生じるpH低下を抑制することができる極めて有用な点眼剤を提供することが可能となった。
According to the present invention, it has become possible to provide an extremely useful eye drop that can suppress a decrease in pH caused by blending ketotifen fumarate and chlorobutanol.
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