JP4687837B2

JP4687837B2 - Ophthalmic composition

Info

Publication number: JP4687837B2
Application number: JP31279999A
Authority: JP
Inventors: 高弘鈴木
Original assignee: Lion Corp
Current assignee: Lion Corp
Priority date: 1999-09-29
Filing date: 1999-09-29
Publication date: 2011-05-25
Anticipated expiration: 2019-09-29
Also published as: JP2001097865A

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、アレルギー疾患治療剤、抗ヒスタミン剤及びテルペノイド類を含有する、点眼直後から速効かつ強力な痒み改善効果を持ち、さらに点眼時の違和感が抑制された眼科用組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】
従来から、アレルギー反応を抑制するために多くの薬剤が開発されてきた。例えば、トラニラストは、抗原抗体反応に伴う肥満細胞の脱顆粒を抑制し、ヒスタミンなどの化学伝達物質の遊離を抑制する。その結果、抗原の血中への流入と免疫複合体の形成を阻止し、アレルギー反応を抑制する。予防的抗アレルギー剤として、様々な投与経路から臨床的に用いられている。特に眼科領域において、わが国ではアレルギー性結膜炎などの疾患に使用されている。しかし、トラニラストは、肥満細胞の脱顆粒を抑制するものであり、既に遊離された化学伝達物質によって起こっている症状を抑える効果はなく、速攻性の面で劣り、症状の発症の数週間前から使用する必要があった。
【０００３】
そのため、アレルギー疾患治療剤の配合された抗アレルギー用眼科用組成物に速攻的効果を付与するために、遊離されたヒスタミンに対し拮抗作用をしめす抗ヒスタミン剤を配合した眼科用組成物も開発されている。この眼科用組成物を用いることによってアレルギー症状の発症後に点眼すると速攻的な痒み改善効果が得られる。
しかし、痒み改善効果が弱いために痒みを完全に抑えることができず、患者が眼を掻き眼粘膜の炎症が生じることがある。またこのことは、アンレキサノクス、ペミロラストカリウム又はフマル酸ケトチフェンにおいても同様である。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、点眼直後から強力な痒み改善効果が得られる眼科用組成物を提供する。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明者は、上記の課題を解決するため鋭意検討を行った結果、テルペノイド類を特定のアレルギー疾患治療剤、抗ヒスタミン剤と共に配合することにより、抗ヒスタミン剤の有する速攻的な痒み改善効果を著しく強化させることが可能となり、激しい眼の痒みを点眼直後から強力に抑制することができ、さらに点眼時の違和感をなくす効果があることを見出し、本発明をなすに至った。
【０００６】
すなわち、本発明は、アンレキサノクス０．１０〜０．６０ｗ／ｖ％又はトラニラスト０．１〜１．０ｗ／ｖ％と、マレイン酸クロルフェニラミン及び塩酸ジフェンヒドラミンから選ばれる抗ヒスタミン剤０．００１５〜０．０５ｗ／ｖ％と、メントール、カンフル、ボルネオール、ゲラニオール、シネオール、リナロール、ユーカリ油、ベルガモット油、ウイキョウ油及びローズ油から選ばれるテルペノイド類０．００１〜０．０８ｗ／ｖ％とを含有する抗アレルギー用眼科用組成物を提供する。
【０００７】
本発明に使用されるアレルギー疾患治療剤は、アンレキサノクス，トラニラスト，ペミロラストカリウム又はフマル酸ケトチフェンである。これらは、市販のものを使用することが可能である。
【０００８】
本発明に用いられる抗ヒスタミン剤としては、マレイン酸クロルフェニラミン、塩酸ジフェンヒドラミン、塩酸シプロヘプタジン、塩酸プロメタジンなどがあげられるが、安定性および有効性の面でより優れたマレイン酸クロルフェニラミン、塩酸ジフェンヒドラミンが最も好ましく、市販のものを使用することが可能である。
【０００９】
本発明に用いられるテルペノイド類は、メントール、カンフル、ボルネオール、ゲラニオール、シネオール、リナロール、ユーカリ油、ベルガモット油、ウイキョウ油、ローズ油などがあげられるが好ましくは、メントール、カンフル、ボルネオール、ゲラニオールであり、いずれも市販のものを使用することが可能である。
【００１０】
本発明に用いられる眼科用組成物中の前述に示すアレルギー疾患治療剤の好ましい含有量は、種類により異なり、アンレキサノクスは通常０．０１〜７％（ｗ／ｖ）、トラニラストは通常０．０２〜１０％（ｗ／ｖ）、ペミロラストカリウムは通常０．０１〜５％（ｗ／ｖ）、フマル酸ケトチフェンは通常０．０１〜６％（ｗ／ｖ）である。また、配合される抗ヒスタミン剤の含量は、好ましくは０．００５〜０．１％（ｗ／ｖ）であり、より好ましくは０．０１〜０．０５％（ｗ／ｖ）である。また、配合されるテルペノイド類の含量は、好ましくは０．０００５〜０．５％（ｗ／ｖ）であり、より好ましくは０．００１〜０．２％（ｗ／ｖ）である。
【００１１】
本発明の眼科用組成物のｐＨは、眼科的に許容される範囲であれば特に制限はなく、通常ｐＨ４．０〜９．０に調製する。また好ましくは、アンレキササノクスは、ｐＨ６．８〜７．８、トラニラストは、ｐＨ７．０〜８．０、ペミロラストカリウムは、ｐＨ７．５〜８．５、そしてフマル酸ケトチフェンは、ｐＨ４．８〜５．８に設定する。
【００１２】
本発明の眼科用組成物の滲透圧は、通常の方法により、通常、０．５〜５圧比に調製されるが、０．８〜２圧比に調製するのがより好ましい。
【００１３】
本発明の眼科用組成物には、本発明の課題が解決されることを条件として、添加剤として緩衝剤、保存剤、増粘剤、溶解補助剤、キレート剤、安定化剤、等張化剤、ｐＨ調整剤などを添加してもよい。添加される緩衝剤としては、ホウ酸緩衝剤、リン酸塩緩衝剤、炭酸塩緩衝剤、酢酸塩緩衝剤などが挙げられる。保存剤としては、クロロブタノール、塩化ベンザルコニウム、デヒドロ酢酸ナトリウム、塩化セチルピリジニウム、フェネチルアルコール、パラオキシ安息香酸エステル類、塩化ベンゼトニウムなどが挙げられる。また増粘剤としては、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、プロピレングリコール、カルボキシメチルセルロース、コンドロイチン硫酸またはその塩などが挙げられる。溶解補助剤としては、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリエチレングリコール、ポリソルベート８０、ポリオキシエチレンモノステアレートなどが挙げられる。キレート剤としては、エデト酸ナトリウム、クエン酸などが挙げられる。安定化剤としては、エデト酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウムなどが挙げられる。等張化剤として、塩化ナトリウム、塩化カリウムなどが挙げられる。また、ｐＨ調整剤としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、クエン酸、リン酸、酢酸、塩酸、ホウ酸などが挙げられる。
【００１４】
本発明の眼科用組成物の用法・用量は、患者の症状、年齢などにより変動するが、通常、１日１〜４回で、１回につき１〜２滴が点眼される。
【００１５】
【発明の効果】
本発明により、特定のアレルギー疾患治療剤（アンレキサノクス、トラニラスト、ペミロラストカリウム又は、フマル酸ケトチフェン）、抗ヒスタミン剤（マレイン酸クロルフェニラミン、塩酸ジフェンヒドラミン）、及びテルペノイド類を含有した眼科用組成物を開発した。その結果、本発明の眼科用組成物を使用すれば、強力な痒み改善効果によって点眼直後から、アレルギー症状を速攻的に抑制することが可能となり、患者が眼を掻き結膜の炎症を悪化させることを防止できる。また、速攻的な痒み改善効果に加え、点眼時の違和感をなくすことが可能である。
【００１６】
【実施例】
以下、実施例を挙げて本発明を説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。表３〜表１３に示した眼科用組成物を調製し、以下の評価を行った。組成物は通常の方法を用いて調製した。
【００１７】
（１）痒み改善効果の即効性及び改善度の評価
実施例１と比較例１の眼科用組成物について、アレルギー症状の既往歴のある成人男女５名を被験者とし、それぞれ眼のアレルギー症状が発症した２回の時期を利用して試験を実施した。試験方法は、まず最初に発症した時に実施例１を両眼に１〜２滴点眼し、次にある一定の期間をおいて発症した時に比較例１を両眼に１〜２滴点眼した。そして、症状（痒み）の改善度合いを表１に記載した「痒み改善効果の判定基準」に従って経時でスコアー化し、結果を図１に示した。
同様にして表３〜１３の他の眼科用組成物に関して評価を行ない、６０秒経過後における最も多かった痒み改善度（スコアー）を表中に示した。
【００１８】
【表１】

【００１９】
（２）点眼時の違和感
下記表２に示した「違和感についての判定規準」に基づく評価を、上記被験者により行い、最も多かった改善度（スコアー）結果を表３〜１３に示した。
【００２０】
【表２】

【００２１】
【図１】

【００２２】
上記の図１に関しては、各被験者のスコアーを以下のように点数化し、その平均値をスコアーとした。
◎：３ ○：２ △：１ ×：０
【００２３】
【表３】

【００２４】
【表４】

【００２５】
【表５】

【００２８】
【表８】

【００２９】
【表９】

【００３２】
【表１２】

【００３３】
【表１３】

[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
The present invention relates to an ophthalmic composition containing a therapeutic agent for allergic diseases, an antihistamine, and terpenoids, which has a rapid and powerful itch reduction effect immediately after instillation and further suppresses discomfort during instillation.
[0002]
[Prior art]
Conventionally, many drugs have been developed to suppress allergic reactions. For example, tranilast suppresses degranulation of mast cells associated with antigen-antibody reaction and suppresses the release of chemical mediators such as histamine. As a result, the influx of antigen into the blood and the formation of immune complexes are blocked, and the allergic reaction is suppressed. As a preventive antiallergic agent, it is clinically used from various administration routes. Especially in the field of ophthalmology, it is used in Japan for diseases such as allergic conjunctivitis. However, tranilast suppresses degranulation of mast cells, has no effect on suppressing symptoms caused by already released chemical mediators, is inferior in terms of haste, and has been used for several weeks before the onset of symptoms. Had to be used.
[0003]
Therefore, an ophthalmic composition containing an antihistamine that antagonizes released histamine has also been developed in order to give an immediate effect to the antiallergic ophthalmic composition containing an allergic disease therapeutic agent. . By using this ophthalmic composition, a quick itching improvement effect can be obtained when instilled after the onset of allergic symptoms.
However, since the effect of improving itchiness is weak, it is not possible to completely suppress itchiness, and the patient may scratch the eye and cause inflammation of the eye mucosa. This also applies to amlexanox, pemirolast potassium or ketotifen fumarate.
[0004]
[Problems to be solved by the invention]
The present invention provides an ophthalmic composition capable of obtaining a strong itch improvement effect immediately after instillation.
[0005]
[Means for Solving the Problems]
As a result of intensive studies to solve the above problems, the inventor of the present invention remarkably enhances the immediate stagnation improvement effect of antihistamines by combining terpenoids with specific allergic disease therapeutic agents and antihistamines. As a result, it was found that it was possible to strongly suppress severe itching immediately after instillation, and to eliminate the sense of discomfort during instillation.
[0006]
That is, the present invention relates to an antihistamine 0.0015 to 0.05 w selected from amlexanox 0.10 to 0.60 w / v% or tranilast 0.1 to 1.0 w / v % , chlorpheniramine maleate and diphenhydramine hydrochloride. / V% and terpenoids 0.001-0.08 w / v% selected from menthol, camphor, borneol, geraniol, cineol, linalool, eucalyptus oil, bergamot oil, fennel oil and rose oil An ophthalmic composition is provided.
[0007]
The therapeutic agent for allergic diseases used in the present invention is amlexanox, tranilast, pemirolast potassium or ketotifen fumarate. These can use a commercially available thing.
[0008]
Examples of the antihistamine used in the present invention include chlorpheniramine maleate, diphenhydramine hydrochloride, cyproheptadine hydrochloride, promethazine hydrochloride, etc., but chlorpheniramine maleate and diphenhydramine hydrochloride, which are superior in terms of stability and effectiveness, are the most. Preferably, a commercially available product can be used.
[0009]
The terpenoids used in the present invention include menthol, camphor, borneol, geraniol, cineol, linalool, eucalyptus oil, bergamot oil, fennel oil, rose oil, etc., preferably menthol, camphor, borneol, geraniol, In any case, commercially available products can be used.
[0010]
The preferable content of the therapeutic agent for allergic diseases shown above in the ophthalmic composition used in the present invention varies depending on the type, and amlexanox is usually 0.01 to 7% (w / v), and tranilast is usually 0.02 to 0.02%. 10% (w / v), pemirolast potassium is usually 0.01-5% (w / v), and ketotifen fumarate is usually 0.01-6% (w / v). The content of the antihistamine to be blended is preferably 0.005 to 0.1% (w / v), more preferably 0.01 to 0.05% (w / v). Moreover, the content of the terpenoid compounded is preferably 0.0005 to 0.5% (w / v), more preferably 0.001 to 0.2% (w / v).
[0011]
The pH of the ophthalmic composition of the present invention is not particularly limited as long as it is in an ophthalmically acceptable range, and is usually adjusted to pH 4.0 to 9.0. Also preferably, amlexansanox is pH 6.8-7.8, tranilast is pH 7.0-8.0, pemirolast potassium is pH 7.5-8.5, and ketotifen fumarate is pH 4 Set to .8 to 5.8.
[0012]
The osmotic pressure of the ophthalmic composition of the present invention is usually adjusted to a pressure ratio of 0.5 to 5 by a normal method, but more preferably adjusted to a pressure ratio of 0.8 to 2.
[0013]
The ophthalmic composition of the present invention is made isotonic, buffering agents, preservatives, thickeners, solubilizing agents, chelating agents, stabilizers, etc., provided that the problems of the present invention are solved. Agents, pH adjusters and the like may be added. Examples of the buffer added include borate buffer, phosphate buffer, carbonate buffer, acetate buffer, and the like. Examples of the preservative include chlorobutanol, benzalkonium chloride, sodium dehydroacetate, cetylpyridinium chloride, phenethyl alcohol, p-hydroxybenzoates, benzethonium chloride, and the like. Examples of the thickener include methyl cellulose, hydroxyethyl cellulose, carboxymethyl cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose, polyvinyl alcohol, polyvinyl pyrrolidone, propylene glycol, carboxymethyl cellulose, chondroitin sulfate or a salt thereof. Examples of the solubilizer include polyoxyethylene hydrogenated castor oil, polyethylene glycol, polysorbate 80, polyoxyethylene monostearate and the like. Examples of chelating agents include sodium edetate and citric acid. Examples of the stabilizer include sodium edetate and sodium bisulfite. Examples of tonicity agents include sodium chloride and potassium chloride. Examples of the pH adjuster include sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate, citric acid, phosphoric acid, acetic acid, hydrochloric acid, and boric acid.
[0014]
The usage and dosage of the ophthalmic composition of the present invention varies depending on the patient's symptoms, age, etc., but usually 1 to 4 times a day, and 1 to 2 drops are instilled per time.
[0015]
【The invention's effect】
According to the present invention, an ophthalmic composition containing a specific allergic disease therapeutic agent (amlexanox, tranilast, pemirolast potassium or ketotifen fumarate), an antihistamine (chlorpheniramine maleate, diphenhydramine hydrochloride), and terpenoids is developed. did. As a result, if the ophthalmic composition of the present invention is used, it is possible to immediately suppress allergic symptoms immediately after instillation due to a strong itch improvement effect, and the patient scratches the eye and worsens the inflammation of the conjunctiva. Can be prevented. Moreover, in addition to a quick stagnation improvement effect, it is possible to eliminate a sense of incongruity when instilled.
[0016]
【Example】
EXAMPLES Hereinafter, although an Example is given and this invention is demonstrated, this invention is not limited to this. The ophthalmic compositions shown in Tables 3 to 13 were prepared and evaluated as follows. The composition was prepared using conventional methods.
[0017]
(1) Evaluation of immediate effect and degree of improvement of itch improvement effect Regarding the ophthalmic compositions of Example 1 and Comparative Example 1, all adult males and females with a history of allergic symptoms were subjects, and allergic symptoms of the eyes each developed. The test was conducted using the two times. In the test method, 1 to 2 drops of Example 1 was applied to both eyes when first developing, and 1 to 2 drops of Comparative Example 1 were applied to both eyes when developing after a certain period of time. And the improvement degree of the symptom (itch) was scored with time according to the “judgment improvement effect judgment standard” described in Table 1, and the result is shown in FIG.
Similarly, the other ophthalmic compositions in Tables 3 to 13 were evaluated, and the most improved degree of stagnation (score) after 60 seconds was shown in the table.
[0018]
[Table 1]

[0019]
(2) Discomfort at the time of instillation Evaluation based on the “determination criteria for discomfort” shown in Table 2 below was performed by the above-mentioned subjects, and the most improved (score) results were shown in Tables 3-13.
[0020]
[Table 2]

[0021]
[Figure 1]

[0022]
Regarding FIG. 1 above, the score of each subject was scored as follows, and the average value was used as the score.
◎: 3 ○: 2 △: 1 ×: 0
[0023]
[Table 3]

[0024]
[Table 4]

[0025]
[Table 5]

[0028]
[Table 8]

[0029]
[Table 9]

[0032]
[Table 12]

[0033]
[Table 13]

Claims

Amlexanox and 0.10~0.60w / v% or tranilast 0.1~1.0w / v%, and antihistamine 0.0015~0.05w / v% selected from chlorpheniramine maleate and diphenhydramine hydrochloride, menthol An anti-allergic ophthalmic composition containing 0.001 to 0.08 w / v% of a terpenoid selected from camphor, borneol, geraniol, cineol, linalool, eucalyptus oil, bergamot oil, fennel oil and rose oil .