JP5552461B2 - Ｍｉｆ分泌抑制剤 - Google Patents
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Description
本発明は、マクロファージ遊走阻止因子（ＭＩＦ）分泌抑制剤、炎症性疾患の改善剤に関するものである。
マクロファージ遊走阻止因子（以下、ＭＩＦと記載する）は、炎症・免疫のメディエーターの１つであり、マクロファージの遊走を制御し、炎症部位にマクロファージを集め、貪食能を高める液性因子である。ＭＩＦは慢性関節リウマチ(非特許文献１：Expert Opin Ther Targets, 7, 2, 153-164, 2003)、腎炎(非特許文献２：Expert Opin Ther Targets, 7, 2, 153-164, 2003)、アトピー性皮膚炎(非特許文献３：Biochem Biophys Res Commun, 240, 11, 173-8, 1997)、乾癬（非特許文献４：B J Dermatol, 141, 1061-66, 1999)、潰瘍性大腸炎、敗血症、接触性皮膚炎(非特許文献５：Eur J Immunol, 33, 1478-87, 2003)、紫外線による炎症(非特許文献６：J Invest Dermatol, 112, 2, 210-15, 1999)、遅延性アレルギー(非特許文献７：Pro Natl Acad Sci USA, 93, 7849-54, 1996)などの急性・慢性炎症疾患(J End, 179, 15-23, 2003)、関節炎、移植片拒絶反応、腫瘍成長、血管新生、貧血、脳脊髄炎等の炎症性疾患の病理過程に関与しており、ＭＩＦを阻害することにより、これら炎症性疾患を軽減させることが期待される。
ＭＩＦの活性阻害剤は種々開発されている（特許文献１：特表２００３−５１３０６５号公報、特許文献２：特表２００５−５００２６６号公報、特許文献３：特表２００６−５１７９７７号公報）。
本発明者は、ＭＩＦの分泌抑制に着目し、ＭＩＦの分泌抑制剤に関する研究開発を継続しているが、先に本発明者は、ヒメジョオン又はその抽出物をＭＩＦの分泌抑制剤とする技術(特許文献４：特開２００９−２０３２２１号)、ヒルガオ又はその抽出物をＭＩＦの分泌抑制剤とする技術(特許文献５：特開２０１０−７０４８３号)、マユマメ又はその抽出物をＭＩＦの分泌抑制剤とする技術(特許文献６：特開２０１０−７０４８４号)、アジョワン又はその抽出物をＭＩＦの分泌抑制剤とする技術(特許文献７：特開２０１０−７０４８５号)、トウガシ又はその抽出物をＭＩＦの分泌抑制剤とする技術(特許文献８：特開２０１０−７０４８６号)、シナヤグルマカエデ又はその抽出物をＭＩＦの分泌抑制剤とする技術(特許文献９：特開２０１０−７０４８７号)、を提案した。
トウキンセンカは伝承的に寫下剤、利尿剤、発汗剤、通経剤として使用されているが、トウキンセンカ抽出物によるＭＩＦの分泌抑制効果は知られていない。
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本発明者は、ＭＩＦの分泌抑制に着目し、ＭＩＦの分泌抑制剤に関する研究開発を継続しているが、先に本発明者は、ヒメジョオン又はその抽出物をＭＩＦの分泌抑制剤とする技術(特許文献４：特開２００９−２０３２２１号)、ヒルガオ又はその抽出物をＭＩＦの分泌抑制剤とする技術(特許文献５：特開２０１０−７０４８３号)、マユマメ又はその抽出物をＭＩＦの分泌抑制剤とする技術(特許文献６：特開２０１０−７０４８４号)、アジョワン又はその抽出物をＭＩＦの分泌抑制剤とする技術(特許文献７：特開２０１０−７０４８５号)、トウガシ又はその抽出物をＭＩＦの分泌抑制剤とする技術(特許文献８：特開２０１０−７０４８６号)、シナヤグルマカエデ又はその抽出物をＭＩＦの分泌抑制剤とする技術(特許文献９：特開２０１０−７０４８７号)、を提案した。
トウキンセンカは伝承的に寫下剤、利尿剤、発汗剤、通経剤として使用されているが、トウキンセンカ抽出物によるＭＩＦの分泌抑制効果は知られていない。
Expert Opin Ther Targets, 7, 2, 153-164, 2003
Expert Opin Ther Targets, 7, 2, 153-164, 2003
Biochem Biophys res Commun, 240, 11, 173-8, 1997
B J Dermatol, 141, 1061-66, 1999
Eur J Immunol, 33, 1478-87, 2003
J Invest Dermatol, 112, 2, 210-15, 1999
Pro Natl Acad Sci USA, 93, 7849-54, 1996
本発明はＭＩＦ分泌抑制剤の提供を目的とする。
トウキンセンカ(Calendula officinalis)が、マクロファージ遊走阻止因子分泌抑制作用を有することを見出し、本発明を完成させた。
本発明の主な構成は、次のとおりである。
１．トウキンセンカの１，３−ブチレングリコール抽出物を含むマクロファージ遊走阻止因子分泌抑制剤。
２．１記載のマクロファージ遊走阻止因子分泌抑制剤を含むマクロファージ遊走阻止因子分泌抑制用の皮膚外用剤。
本発明の主な構成は、次のとおりである。
１．トウキンセンカの１，３−ブチレングリコール抽出物を含むマクロファージ遊走阻止因子分泌抑制剤。
２．１記載のマクロファージ遊走阻止因子分泌抑制剤を含むマクロファージ遊走阻止因子分泌抑制用の皮膚外用剤。
本発明により、ＭＩＦ異常分泌が認められるアトピー性皮膚炎への新たな治療剤または予防剤の提供が可能となった。
アトピー性皮膚炎以外にＭＩＦの異常分泌や関与が示唆されている、乾癬や紫外線による皮膚炎症、血管腫、蕁麻疹、敗血症、呼吸器炎症、潰瘍性大腸炎、慢性関節リウマチ、腎炎、接触性皮膚炎、遅延性アレルギーなどの急性・慢性炎症疾患、関節炎、移植片拒絶反応、腫瘍成長、血管新生、貧血、脳脊髄炎、その他菌感染による炎症への治療や予防にも効果を期待できる。ＭＩＦ分泌抑制剤を皮膚外用剤として局所に処方することにより、マクロファージ遊走阻止因子の働きを抑えて、皮膚の炎症部位におけるマクロファージの機能を抑制することができる。
アトピー性皮膚炎以外にＭＩＦの異常分泌や関与が示唆されている、乾癬や紫外線による皮膚炎症、血管腫、蕁麻疹、敗血症、呼吸器炎症、潰瘍性大腸炎、慢性関節リウマチ、腎炎、接触性皮膚炎、遅延性アレルギーなどの急性・慢性炎症疾患、関節炎、移植片拒絶反応、腫瘍成長、血管新生、貧血、脳脊髄炎、その他菌感染による炎症への治療や予防にも効果を期待できる。ＭＩＦ分泌抑制剤を皮膚外用剤として局所に処方することにより、マクロファージ遊走阻止因子の働きを抑えて、皮膚の炎症部位におけるマクロファージの機能を抑制することができる。
本発明で使用されるトウキンセンカ(学名Calendula officinalis 英名)は、キク科 ASTERACEAE キンセンカ属の植物である。ヨーロッパの南部が原産だが、現在は世界中の庭園で見られる。湿り気のあるところや道ばたなどに生え、高さは５０〜６０センチになる、１年草である。６月から１１月ごろ、芳香のある濃い黄色やオレンジ色の花を咲かせる。西洋の薬草のなかでも、よく知られた用途の広いもので、抗菌、抗炎及び抗酸化効果があり虫さされなどの民間治療薬としても有名である。
トウキンセンカ抽出物としてはトウキンセンカの全草、あるいは花、茎、葉、根をそのまま粉砕し、あるいは乾燥させた後に粉砕して、水あるいはエタノール等のアルコール、エーテル、アセトン、1,3−ブチレングリコール、1,2−ペンタンジオール、プロピレングリコール、酢酸エチルなどの有機溶媒により抽出した粗抽出物、および粗抽出物を分配抽出やカラムクロマトなどの各種クロマトグラフィーなどで段階的に精製して得られた抽出物画分を含む。これらは単独で用いても良く、また２種以上混合して用いても良い。
トウキンセンカの全草、あるいは花、茎、葉、根を生のまま抽出操作に供しても良いが、細切、乾燥、粉砕等の処理を行なった後、抽出を行なう方が効率がよい。抽出は抽出溶媒に浸漬して行なうことができる。抽出効率を上げる為に、抽出溶媒を攪拌したり、抽出溶媒中で破砕均一化したり、抽出溶媒中で圧力をかけることもできる。抽出温度は５〜１００℃程度が適切であり、抽出時間は５分〜1ヶ月程度である。これらの条件は適宜設定することができる。
前記トウキンセンカ抽出物はそのまま、また、水、エタノール等の有機溶媒にけんだくさせた状態で、ＭＩＦ分泌抑制剤、炎症性疾患の改善剤、特に皮膚の炎症性疾患改善剤として使用できる。また、必要に応じて抽出溶媒を留去し、その乾燥物を用いてもよい。
市販品である、香栄興業株式会社製のトウキンセンカ抽出液、丸善製薬株式会社製のトウキンセンカ抽出液ＢＧ−Ｊ等を用いることができる。トウキンセンカ抽出液（香栄興業株式会社製）は１００％ＢＧ（１，３−ブチレングリコール）抽出エキスであり、詳細にはトウキンセンカエキス１質量％、ＢＧ９９質量％から成る。トウキンセンカ抽出液ＢＧ−Ｊ（丸善製薬株式会社製）は５０％ＢＧ抽出エキスであり、詳細にはトウキンセンカエキス２．３質量％、ＢＧ４８．８５質量％、水４８．８５質量％から成る。
トウキンセンカの全草、あるいは花、茎、葉、根を生のまま抽出操作に供しても良いが、細切、乾燥、粉砕等の処理を行なった後、抽出を行なう方が効率がよい。抽出は抽出溶媒に浸漬して行なうことができる。抽出効率を上げる為に、抽出溶媒を攪拌したり、抽出溶媒中で破砕均一化したり、抽出溶媒中で圧力をかけることもできる。抽出温度は５〜１００℃程度が適切であり、抽出時間は５分〜1ヶ月程度である。これらの条件は適宜設定することができる。
前記トウキンセンカ抽出物はそのまま、また、水、エタノール等の有機溶媒にけんだくさせた状態で、ＭＩＦ分泌抑制剤、炎症性疾患の改善剤、特に皮膚の炎症性疾患改善剤として使用できる。また、必要に応じて抽出溶媒を留去し、その乾燥物を用いてもよい。
市販品である、香栄興業株式会社製のトウキンセンカ抽出液、丸善製薬株式会社製のトウキンセンカ抽出液ＢＧ−Ｊ等を用いることができる。トウキンセンカ抽出液（香栄興業株式会社製）は１００％ＢＧ（１，３−ブチレングリコール）抽出エキスであり、詳細にはトウキンセンカエキス１質量％、ＢＧ９９質量％から成る。トウキンセンカ抽出液ＢＧ−Ｊ（丸善製薬株式会社製）は５０％ＢＧ抽出エキスであり、詳細にはトウキンセンカエキス２．３質量％、ＢＧ４８．８５質量％、水４８．８５質量％から成る。
トウキンセンカ抽出物は、乾燥物として、0.0001〜1000mg／日の範囲で適用することができ、さらに、この範囲に限らず、対象、適用形態、症状に応じてその量を適宜設定することができる。
本発明のトウキンセンカ抽出物の配合量としては、0.0001〜10質量％程度が好ましいが、用いる剤型、使用対象等の様々の条件に応じて、１００質量％までの広範囲でその配合量を適宜設定できる。
本発明のトウキンセンカ抽出物の配合量としては、0.0001〜10質量％程度が好ましいが、用いる剤型、使用対象等の様々の条件に応じて、１００質量％までの広範囲でその配合量を適宜設定できる。
本発明の製剤は、経口で又は非経口で投与することができる。
本発明の製剤は、例えば水溶液、油剤、乳液、けんだく液等の液剤、ゲル、クリーム等の半固形剤、粉末、顆粒、カプセル、マイクロカプセル、固形等の固形剤の形態で適用可能である。従来から公知の方法でこれらの形態に調製し、ローション剤、乳剤、ゲル剤、クリーム剤、軟膏、硬膏、ハップ剤、エアゾル剤、坐剤、注射剤、粉末剤、顆粒剤、錠剤、丸剤、シロップ剤、トローチ剤等の種々の剤型とすることができる。これらを身体に塗布、貼付、噴霧、飲用等により適用することができる。特にこれら剤型の中で、皮膚外用剤であるローション剤、乳剤、クリーム剤、軟膏剤、硬膏剤、ハップ剤、エアゾル剤等が適している。通常、医薬において使用される製剤化方法にしたがって、これらの剤型、組成物として製造することができる。
以下、本発明を詳細に説明する。
本発明の製剤は、例えば水溶液、油剤、乳液、けんだく液等の液剤、ゲル、クリーム等の半固形剤、粉末、顆粒、カプセル、マイクロカプセル、固形等の固形剤の形態で適用可能である。従来から公知の方法でこれらの形態に調製し、ローション剤、乳剤、ゲル剤、クリーム剤、軟膏、硬膏、ハップ剤、エアゾル剤、坐剤、注射剤、粉末剤、顆粒剤、錠剤、丸剤、シロップ剤、トローチ剤等の種々の剤型とすることができる。これらを身体に塗布、貼付、噴霧、飲用等により適用することができる。特にこれら剤型の中で、皮膚外用剤であるローション剤、乳剤、クリーム剤、軟膏剤、硬膏剤、ハップ剤、エアゾル剤等が適している。通常、医薬において使用される製剤化方法にしたがって、これらの剤型、組成物として製造することができる。
以下、本発明を詳細に説明する。
〔トウキンセンカ抽出物のケラチノサイトを用いたＵＶＢ誘導性ＭＩＦ分泌抑制試験〕
ＭＩＦは皮膚の構成細胞の一つであるケラチノサイトで強く発現することが知られている。そして、ケラチノサイトにUVBを照射することにより、ＭＩＦの分泌が促進されることが知られている(J Invest Dermatol, 112, 2, 210-15, 1999)。そこで、ケラチノサイトにＵＶＢを照射したときのＭＩＦの分泌を、トウキンセンカ抽出物が抑制するか調べた。
本試験で用いたトウキンセンカ抽出物は、香栄興業株式会社製のトウキンセンカ抽出液（サンプルＡ）、丸善製薬株式会社製のトウキンセンカ抽出液ＢＧ−Ｊ（サンプルＢ）である。以下に試験方法の詳細を述べるが、サンプルにより試験方法が若干異なるのは、試験に用いたヒトケラチノサイトの細胞株が異なるためであり、細胞の生育に最適な条件を設定したことによる。
ＭＩＦは皮膚の構成細胞の一つであるケラチノサイトで強く発現することが知られている。そして、ケラチノサイトにUVBを照射することにより、ＭＩＦの分泌が促進されることが知られている(J Invest Dermatol, 112, 2, 210-15, 1999)。そこで、ケラチノサイトにＵＶＢを照射したときのＭＩＦの分泌を、トウキンセンカ抽出物が抑制するか調べた。
本試験で用いたトウキンセンカ抽出物は、香栄興業株式会社製のトウキンセンカ抽出液（サンプルＡ）、丸善製薬株式会社製のトウキンセンカ抽出液ＢＧ−Ｊ（サンプルＢ）である。以下に試験方法の詳細を述べるが、サンプルにより試験方法が若干異なるのは、試験に用いたヒトケラチノサイトの細胞株が異なるためであり、細胞の生育に最適な条件を設定したことによる。
サンプルＡ(トウキンセンカの１００％ＢＧ抽出エキス)の評価
ヒトケラチノサイトを7.0×103cells/cm2でφ35mm dishに播種し、KBM・KGM培地（LONZA社製）で5日間培養した。サンプルＡ含有KBM・KGM培地（BPE(-)）に交換し、1晩培養後、HANKS(-)存在下でUVBを1.0 W/m2、20 mJ/m2照射し、サンプルＡ含有KBM・KGM培地（BPE(-)）に交換し、6時間培養した。培養上清を回収し、hMIF ELISA kitを用いて、定法に従い上清中MIF量を測定し、MIF分泌量を算出した。さらに、細胞をCell Lysis Bufferで溶解し、溶解液中の蛋白質をプロテインアッセイキットで測定し、dishあたりの蛋白量を算出した。
UVB照射・サンプルＡ無添加で溶媒添加（0.1％ＢＧ）処理群の単位タンパク質当たりのMIF分泌率を100%とした。MIF分泌率(%)を求める式を以下に示す。
ＵＶＢ照射・サンプルＡ無添加で溶媒添加（0.1％ＢＧ）のMIF分泌量をＭ0、
Ｍ0測定時のタンパク質量をＰ0、
各種条件の測定対象のMIF分泌量をＭx、
Ｍx測定時のタンパク質量をＰx、とした時、
各種条件の測定対象のMIF分泌率は、
(Ｍx／Ｐx)／(Ｍ0／Ｐ0)×100
の計算により求めた。
結果を表１に示す。又、表1をグラフ化したものを図１に示す。なお、本試験におけるvehicleとトウキンセンカ抽出物（サンプルＡ）添加の細胞のタンパク質量を比較した結果、両者におけるタンパク質量に差は認められず、トウキンセンカの細胞毒性は本試験系において認められなかった。
ヒトケラチノサイトを7.0×103cells/cm2でφ35mm dishに播種し、KBM・KGM培地（LONZA社製）で5日間培養した。サンプルＡ含有KBM・KGM培地（BPE(-)）に交換し、1晩培養後、HANKS(-)存在下でUVBを1.0 W/m2、20 mJ/m2照射し、サンプルＡ含有KBM・KGM培地（BPE(-)）に交換し、6時間培養した。培養上清を回収し、hMIF ELISA kitを用いて、定法に従い上清中MIF量を測定し、MIF分泌量を算出した。さらに、細胞をCell Lysis Bufferで溶解し、溶解液中の蛋白質をプロテインアッセイキットで測定し、dishあたりの蛋白量を算出した。
UVB照射・サンプルＡ無添加で溶媒添加（0.1％ＢＧ）処理群の単位タンパク質当たりのMIF分泌率を100%とした。MIF分泌率(%)を求める式を以下に示す。
ＵＶＢ照射・サンプルＡ無添加で溶媒添加（0.1％ＢＧ）のMIF分泌量をＭ0、
Ｍ0測定時のタンパク質量をＰ0、
各種条件の測定対象のMIF分泌量をＭx、
Ｍx測定時のタンパク質量をＰx、とした時、
各種条件の測定対象のMIF分泌率は、
(Ｍx／Ｐx)／(Ｍ0／Ｐ0)×100
の計算により求めた。
結果を表１に示す。又、表1をグラフ化したものを図１に示す。なお、本試験におけるvehicleとトウキンセンカ抽出物（サンプルＡ）添加の細胞のタンパク質量を比較した結果、両者におけるタンパク質量に差は認められず、トウキンセンカの細胞毒性は本試験系において認められなかった。
サンプルＢ(トウキンセンカの５０％ＢＧ抽出エキス)の評価
ヒトケラチノサイトを7.0×103cells/cm2でφ35mm dishに播種し、EpiLife・KG2培地（クラボウ社製）で3日間培養した。サンプルＢ含有EpiLife・KG2培地（BPE(-)）に交換し、1晩培養後、HANKS(-)存在下でUVBを1.0 W/m2、7.5 mJ/m2照射し、サンプルＢ含有EpiLife・KG2培地（BPE(-)）に交換し、16時間培養した。培養上清を回収し、hMIF ELISA kitを用いて、定法に従い上清中MIF量を測定し、MIF分泌量を算出した。さらに、細胞をCell Lysis Bufferで溶解し、溶解液中の蛋白質をプロテインアッセイキットで測定し、dishあたりの蛋白量を算出した。
UVB照射・サンプルＢ無添加で溶媒添加（0.1％ＢＧ）処理群の単位蛋白質当たりのMIF分泌率を100%とした。MIF分泌率(%)を求める式は上記段落番号0014に準ずる。
結果を表２に示す。又、表２をグラフ化したものを図２に示す。なお、本試験におけるvehicleとトウキンセンカ抽出物（サンプルＢ）添加の細胞のタンパク質量を比較した結果、両者におけるタンパク質量に差は認められず、トウキンセンカの細胞毒性は本試験系において認められなかった。
ヒトケラチノサイトを7.0×103cells/cm2でφ35mm dishに播種し、EpiLife・KG2培地（クラボウ社製）で3日間培養した。サンプルＢ含有EpiLife・KG2培地（BPE(-)）に交換し、1晩培養後、HANKS(-)存在下でUVBを1.0 W/m2、7.5 mJ/m2照射し、サンプルＢ含有EpiLife・KG2培地（BPE(-)）に交換し、16時間培養した。培養上清を回収し、hMIF ELISA kitを用いて、定法に従い上清中MIF量を測定し、MIF分泌量を算出した。さらに、細胞をCell Lysis Bufferで溶解し、溶解液中の蛋白質をプロテインアッセイキットで測定し、dishあたりの蛋白量を算出した。
UVB照射・サンプルＢ無添加で溶媒添加（0.1％ＢＧ）処理群の単位蛋白質当たりのMIF分泌率を100%とした。MIF分泌率(%)を求める式は上記段落番号0014に準ずる。
結果を表２に示す。又、表２をグラフ化したものを図２に示す。なお、本試験におけるvehicleとトウキンセンカ抽出物（サンプルＢ）添加の細胞のタンパク質量を比較した結果、両者におけるタンパク質量に差は認められず、トウキンセンカの細胞毒性は本試験系において認められなかった。
ケラチノサイトにトウキンセンカ抽出物を添加することにより、紫外線誘導性のＭＩＦの分泌が顕著に抑制された。ＭＩＦの発現が増加し、症状が悪化することが知られている紫外線による皮膚障害・炎症、アトピー性皮膚炎、乾癬、接触性皮膚炎等のＭＩＦが関与する皮膚の炎症性疾患に対して改善効果が期待できる。
Claims (2)
- トウキンセンカの１，３−ブチレングリコール抽出物を含むマクロファージ遊走阻止因子分泌抑制剤。
- 請求項１記載のマクロファージ遊走阻止因子分泌抑制剤を含むマクロファージ遊走阻止因子分泌抑制用の皮膚外用剤。
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