JP5543179B2 - 標識独立検出バイオセンサ組成およびその方法 - Google Patents
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Description
2008年11月26日に出願された、標識独立検出バイオセンサ組成およびそれの方法と称するヨーロッパ特許出願番号8305845.3の利点を本出願では請求する。本願明細書に言及される刊行物、特許および特許文献の全ての開示を引用し、本願明細書に含まれたものとする。
「アッセイ」、「分析する」または同様の用語は、例えば、リガンド候補化合物またはウイルス粒子または病原体、表面または培養条件または実体のような外因性刺激による刺激時の生物学的のまたは細胞の光学的反応またはバイオインピーダンス(バイオインピーダンス)反応のタイプ、存在、非存在、量、範囲、速度、動態力学を確定するための分析をいう。この種の語は、また、刺激に対する反応または刺激に対する非生物学的もしくは非細胞応答を含むことができる。
基質と、
基質の表面に付着した結合層と、
結合層に付着したアクリロイル(すなわち、アクリル−アクリルアミド)コポリマー層と、から成り、
アクリル−アクリルアミドコポリマー層が、例えば約1ナノメートルから約100ナノメートルの、約2ナノメートルから約100ナノメートルの、約2ナノメートルから約75ナノメートルの、約2ナノメートルから約50ナノメートルの、約3ナノメートルから約30ナノメートルの、約3ナノメートルから約20ナノメートルの、中間値および範囲を含んでいる乾燥厚さを有することを特徴とする。
aは少なくとも1つのアクリロイルカルボン酸基を含み、
bは少なくとも1つのアクリロイルアミド基を含み、
cは例えば図13の式に示されるNHSまたはs−NHS誘導体化基などの生物実体を固定することに適している少なくとも1つの反応基Xを含み、
dは表面付着基Aに対する少なくとも1つの結合層を含み、
ここで、Aは基質表面に付着して、アクリロイルモノマーで共重合化した結合層基であり、
R2はHまたは(C1−4)アルキルであり、
R3およびR4は各々独立にHまたは(C1−4)アルキルであり、
付着したポリマー層は、例えば、約1ナノメートルから約100ナノメートルの、約2ナノメートルから約100ナノメートルの、および、約2ナノメートルから約50ナノメートルの、全ての中間値および範囲を含んでいる乾燥厚さを有する。水溶性培地のポリマー層は、例えば、約10ナノメートルから約200ナノメートルの過大な厚さを有することができる。
重合可能な結合層表面でアクリロイルモノマー混合物を重合させて、約1ミクロンから約100ミクロンの厚さを有する初期のポリマー層を形成し、そして、
ポリマー層を洗浄および乾燥して、基質に付着しかつ約2ナノメートルから約100ナノメートルの厚さを有する残存ポリマー層を生成して成り、
架橋剤がモノマーの総モルに基づいて約0.0015mol%未満で存在する。ポリマー層の洗浄は、非結合または表面に付着していないポリマーの全てを実質的に除去すると考えられる。残存の付着ポリマー層は、例えば、約5から約50ナノメートルの乾燥厚さを有し、架橋剤はモノマーの全モルに基づいて約0.0015mol%未満で存在する。「乾燥する」および「乾燥」は、ここでは、例えば、大気、不活性雰囲気、減圧、そして、温和加熱などの方法またはそれらの組み合せの下における、バイオセンサ物品の表面からの水系または非水系液体の蒸着または除去をいう。
(R1)2C=C(R1)−Si(OR)3、
{(R1)2C=C(R1)−}2Si(OR)2、
{(R1)2C=C(R1)−}3Si(OR)、
(R1)2C=C(R1)−(CH2)n−Si(OR)3、
{(R1)2C=C(R1)−(CH2)n−}2Si(OR)2、
{(R1)2C=C(R1)−(CH2)n−}3Si(OR)、
(R1)2C=C(R1)−C(=O)−O−(CH2)n−Si(OR)3、
{(R1)2C=C(R1)−C(=O)−O−(CH2)n−}2Si(OR)2、
{(R1)2C=C(R1)−C(=O)−O−CH2)n−}3Si(OR)、および、それらの化合物または混合物など、であってもよく、式中、nは1から約16の整数であり、各々のRは独立にある(C1−10)アルキルであり、各々のR1は、独立にある−H、または、(C1−10)アルキルである。
CH2=CH−C(O)−O(CH2)3−Si(OMe)3
シランは、例えば、溶液または気相の接触によるどちらでもLIDセンサ表面に適用され得る。インサイチュ重合は、例えば有機または水性溶液のモノマー溶液、またはモノマーの蒸気を用いたプラズマ処理によって、好ましくは実行され得る。アクリル酸がインサイチュ重合するモノマー混合物において使われるときに、重合はモノマーの水溶液を使用して達成され得る。例えば、N−ヒドロキシ−スクシンイミジルアクリレートまたはそのスルホン酸誘導体の加水分解感応活性エステルが選ばれるときに、有機溶媒溶液が好ましい。
本開示のバイオセンサ物品の固定化および結合応答は、他の周知の界面化学を上回る。例えば、ここに開示されたようにフロセミド/炭酸脱水酵素のためのEpic(登録商標)の結合応答は、LIDセンサで知られている我々の知識で最も効果的固定化および結合化学とWO2007/078873に記載されている方法により作製したセンサによって得られたものより約4から約5倍高い。
本開示のセンサの製法は、前方に直線的であり、特に、洗浄ステップでは非結合のモノマーおよびポリマーを除去して、例えば、それは数時間の代わりに数分だけを必要とする。
基質と、
少なくとも基質に付着した結合層と、
結合層、基質または両方に付着した生物学的適合層と、から成る細胞培養物品を提供する。
金基質が選ばれるときに、チオール化合物は優れた結合層であり得る。ポリマー基質が使われるときに、ポリリジンのような明らかに充電されるポリマーは優れた結合層であり得る。
Mは、表面金属または金属酸化物、例えば少なくとも1つの共有結合によってセンサ基質に付着されるSiまたはTi酸化物、であり、
R1は、例えば、アルキル、芳香族か例えばプロピルまたはフェニルのような二価リンカーであり、
R2、R3およびR4は例えば、独立にHまたはCH3であってもよく、
Wは、例えばアミド(−C(=O)−NR)、または、好ましくは、カルボキシまたはエステル基(−C(=O)−Oなどの基のような二価のリンカー基を含んでもよく、
Xは例えば、カルボン酸(−CO2H)、スルホン酸(−SO3H)、または、リン酸(−O−P(O)(OH)2)またはホスホン酸(−P(O)(OH)2などの基、より好ましくは、カルボン酸を含んでもよく、
Yは例えば、アミノ(−C(=O)−NR2)基または、置換アミド基などの基を含んでもよく、
Zは、例えば、NHSまたはスルホ−NHS基のような、変換される得る基、すなわち、ここで図示または説明した活性化されて反応基を担うかまたは有する基を含んでもよく、
a、b、cおよびdは、例えば、1から約100の整数であってもよい。
2wt%のメタクリルオキシプロピルトリメトキシシラン(MOPS)(シグマオールドリッチから)水溶液(約3.5pHから約4pHを与えるために酢酸を含んでいる)が調製されて、透明になるまで(概ね15分、約22℃)攪拌された。
それから、インサートは室温に冷やされて、消イオン水(DI)で洗浄されて、イソプロピルアルコールによって洗浄されて、それからアルゴンによって最後に乾燥された。
Epic(登録商標)インサートは、WO2007/078873(米出願番号第11/448,486号)の実施例1および9によって機能化された。この例のために使用した界面化学は、プロピルアミンによって部分的に誘導体化されたエチレン−無水マレイン酸コポリマーに基づく。タンパク質は、付着ポリマーのためのタンパク質および無水物基のアミノ基間の反応によって、アミンカップリングにより捕捉された。このプレートは、「dEMA」と称した。
Epic(登録商標)インサートは、2008年4月10日に出願のアメリカ出願番号第61/123609号(共通に所有、譲渡された出願中の特許出願「標識独立検出のための表面およびそれの方法」)の実施例Iによって機能化された。この界面化学は、センサ表面に付着してられるエチレン−無水マレイン酸コポリマーを含む。コポリマーは、カルボキシルPEGスペーサおよびプロピルアミンによって部分的に誘導体化され、スルホN−ヒドロキシスクシンイミド(スルホ−NHS)によって、アミンカップリングのために活性化された。商用のEpic(登録商標)プレート(ID38043)は、次のごとく処理された。ホウ酸塩緩衝液pH9.2の10mMアミノPEG−4酸スペーサ(クアンタバイオデザインから)の15マイクロリットルは、各々のウエルに添加された。溶液はオートメーション化したピペッタを使用して混ぜられ、そして、プレートは1分間遠心沈降され閉じ込められた気泡を除去し、それから室温で30分間培養した。培養後、プレートは3回水洗された。水洗後、DMSOまたは水の200mMのEDC/50mMのスルホ−NHSの10マイクロリットルは、16−経絡手部ピペッタを介して各々のウエルに添加された。プレートは、800回転数/分での1分間遠心沈降された。プレートは、室温で、30分間静置された。最後に、プレートはプレート洗浄器によって洗浄された。このプレートは、「スペーサ」表面と称された。
炭酸脱水酵素II(CAII)固定化およびCAII/フロセミド結合アッセイ
CAII固定化は、本開示のLIDセンサ上の20mMの酢酸緩衝液pH5.5の50g/mLタンパク質、25g/mLタンパク質および10g/mLタンパク質で実行され、そして、比較例によって調製されたセンサ表面上の20mMの酢酸緩衝液pH5.5の100g/mLタンパク質、75g/mLタンパク質、50g/mLタンパク質、25g/mLタンパク質および10g/mLタンパク質で実行された。プレートは、4℃で一晩の培養で完全固定化した。
ストレプトアビジンの固定化(SA)およびSA/ビオチン結合アッセイ
SA固定化は、本開示および比較例のLIDセンサ上の20mMの酢酸緩衝液pH5.1の100マイクログラム/mLタンパク質、75マイクログラム/mLタンパク質、50マイクログラム/mLタンパク質、25マイクログラム/mLタンパク質および10マイクログラム/mLタンパク質で実行され。プレートは、4℃で一晩の培養で完全固定化した。室温での平衡化の後、プレートは、各ウエルにて、PBS(バイオメク自動ワークステーションを使用)および0.1%のDMSOを含む15マイクロリットルのPBSで洗浄された。それから、ビオチンは5μMの終了濃度に至るまで加えられた。固定化応答および結合応答は、Epic(登録商標)機器を使用して記録された。典型的な固定化応答は、図7、図8および図9において与えられる。
この例は、’470特許の開示例に従ったLIDセンサの製法を記載する。2wt%のメタクリルオキシプロピルトリメトキシシラン(MOPS)(シグマオールドリッチから)水溶液(約3.5から約4pHを与えるために酢酸を含んでいる)が調製されて、透明になるまで(概ね15分、約22℃)攪拌された。追加の洗浄なしで受け取られるように使用した露出されたEpic(登録商標)ガラスインサートは、2時間、MOPS溶液に接触され、それから、1時間、50℃にてアルゴン下で乾燥して、空気乾燥され、インサートガラス表面でシランの凝縮を確実にした。それから、インサートは室温に冷やされて、消イオン水(DI)で洗浄されて、イソプロピルアルコール(IPA)によって洗浄されて、それからアルゴンによって最後に乾燥された。
炭酸脱水酵素II(CAII)固定化およびCAII/フロセミド結合アッセイ
CAII固定化は、20mMの酢酸緩衝液pH5.5の100μg/mlタンパク質で実行された。タンパク質はカラム6、12、18および24には添加されないが、むしろ酢酸緩衝液だけが添加された。プレートは、4℃で一晩の培養で完全固定化した。室温での平衡化の後、プレートは、各ウエルにて、PBS(自動ワークステーションを使用)および0.1%のDMSOを含む15マイクロリットルのPBSで洗浄された。それから、フロセミドは10マイクロモル濃度の終了濃度に至るまで加えられた。正
固定化応答および結合応答は、Epic(登録商標)機器を使用して記録された。全体の固定化応答および結合シグナルはそれぞれ、添付の表1および表2に示される。
しかし、本開示の多数変形および修飾が、開示範囲内にあると共に可能であると理解されなければならない。
Claims (7)
- 標識フリーバイオセンサ物品であって、
基質と、
前記基質の表面に付着した結合層と、
前記結合層に付着したアクリル−アクリルアミドコポリマーの層と、を含み、
前記アクリル−アクリルアミドコポリマーの層が1ナノメートルから100ナノメートルの乾燥厚さを有し、
前記アクリル−アクリルアミドコポリマーは、架橋剤と、アクリル酸もしくはアルキルアクリル酸またはその組み合せの少なくとも1つおよびアクリルアミド、N−置換アクリルアミド、N,N'−二置換アクリルアミド、アルキルアクリルアミド、N−置換アルキルアクリルアミドもしくはN,N'−二置換アルキルアクリルアミドまたはそれらの組み合せの少なくとも1つのモノマーの混合物と、から成り、
前記結合層は、B x M(C) 4-x の式で示される結合層前駆体化合物{式中、MはSi、Ti、Ta、Sn、Alまたはそれらの組み合せであり、Bはフリーラジカル重合可能な基から成り、各々のBは独立に1から18の炭素原子を有する置換または非置換のヒドロカルビレン基であり、Cは置換可能な基であり、xは1から3である}から形成され、
前記アクリル−アクリルアミドコポリマーの層は、重合開始剤無しで、前記架橋剤のモノマーの全モルに基づく0.0001から0.0015モルパーセントの存在によって、架橋されていることを特徴とするバイオセンサ物品。 - 前記基質は、プラスチック、重合もしくは共重合の物質、セラミック、ガラス、複合物、結晶材料、金属、貴金属、半貴金属、金属酸化物、非金属の酸化物、遷移金属またはそれらの組み合せのうちの少なくとも1つであることを特徴とする請求項1のバイオセンサ物品。
- 前記アクリル−アクリルアミドコポリマーは、アクリル酸モノマーのうちの少なくとも1つとアクリルアミドモノマーのうちの少なくとも1つとの1.0:2.0から2.0:1.0のモル比の混合物から成ることを特徴とする請求項1のバイオセンサ物品。
- 前記アクリル−アクリルアミドコポリマーは、生物実体を固定することに適している少なくとも1つの反応基を更に含むことを特徴とする請求項1のバイオセンサ物品。
- 基質表面に付着した単一結合層を有する基質と、前記単一結合層に付着したポリマーの層と、を含むバイオセンサ物品であって、
前記ポリマーは架橋剤と式(I)のマーとから成り、
aは少なくとも1つのアクリロイルカルボン酸基を含み、
bは少なくとも1つのアクリロイルアミド基を含み、
cは生物実体を固定することに適している少なくとも1つの反応基Xを含み、
dは少なくとも1つの結合層基Aを含み、
ここで、Aは重合より先に前記基質表面に付着して、続いてアクリロイルモノマーと架橋剤の混合物で共重合化した結合層基であり、
R2はHまたは(C1-4)アルキルであり、
R3およびR4は各々独立にHまたは(C1-4)アルキルであり、
前記ポリマー層は5ナノメートルから50ナノメートルの乾燥厚さを有し、
前記ポリマーの層は、重合開始剤無しで、前記架橋剤によって、架橋されていることを特徴とするバイオセンサ物品。 - 前記アクリロイルモノマーはアクリル酸モノマーとアクリルアミドモノマーとの1.0:1.5から1.5:1.0のモル比における混合物からなり、前記架橋剤はモノマーの全モルに基づく0.001から0.0015モルパーセントの量で存在することを特徴とする請求項5のバイオセンサ物品。
- 前記ポリマーの層は、水溶性培地において10ナノメートルから200ナノメートルの厚さを有することを特徴とする請求項5のバイオセンサ物品。
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