JP5539982B2 - 異常bリンパ球増殖の治療におけるhla−gの可溶型の使用 - Google Patents
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Description
HLA-G遺伝子(HLA-6.0遺伝子)の配列は、GERAGHTYらにより記載された(Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1987, 84, 9145〜9149)。これは、4396塩基対を含み、HLA-A、-B及び-C遺伝子のものと相同なイントロン/エキソン機構を示す。この遺伝子は、8つのエキソンと、7つのイントロンと、1つの非翻訳3'末端とを含む。
これらのアイソフォームの発現は、非病変状態の栄養膜(Kovatsら, 1990)、胸腺(Crisaら, 1997)及び膵臓(Cirulliら, 2006)のようないくつかの組織に限定される。
- これらは、NK細胞及びCTLにより媒介される細胞溶解を阻害する;
- これらは、アロ増殖性(alloproliferative)T応答を阻害する。T細胞へのHLA-Gの阻害作用は、M. CAROSELLAのグループから発表されたものを含む文献(5〜13)に記載されている;
- これらは、T細胞及びNK CD8+細胞においてアポトーシスを誘導する。
これらの特性は、全てのアイソフォームが共有する。
- T CD8+細胞、及びCD8受容体との結合により活性化されたNK細胞のアポトーシスと、Fas/Fas経路の刺激を誘導する;
- これらは、それを分泌するアロ反応性T CD4+細胞の増殖性応答を阻害するので、フィードバック機構によりそれらの阻害効果を奏する;
- 種々の免疫細胞(NK細胞、T細胞、B細胞及び抗原提示細胞)の表面上でさまざまに発現された阻害性受容体との相互作用により奏される免疫抑制特性を有する(Carosellaら, Trends in Immunology, 2008, 29, 3, 125〜132; フランス特許出願第2 810 047号; Najiら, 2007);
- IL-10及びインターフェロンのようなサイトカインにより媒介される効果により、それらの免疫抑制活性を奏する(フランス特許出願第2 810 047号)。
言い換えると、本発明は、B細胞悪性血液疾患の治療又は予防用の医薬品として用いるためのHLA-Gの可溶型に関する。
B細胞悪性血液疾患
悪性血液疾患(又は血液癌)は、異常B細胞増殖が観察される癌又は液状腫瘍、すなわちその細胞が液体(血液又はリンパ液)中を循環する腫瘍である。これらの液状癌のうち、血液の癌(白血病)、骨髄の癌(骨髄腫、マクログロブリン血症)又は神経節の癌(リンパ腫)が特に挙げられる。よって、B細胞悪性血液疾患は:
・リンパ球前駆体(血液及び骨髄)に影響するB型急性リンパ性白血病(ALL B);
・B-1 CD5細胞(血液)に影響する慢性リンパ性白血病(CLL);
・プレB細胞(血液及び骨髄)に影響するプレB細胞白血病;
・胚中心のB細胞に影響するホジキン病(リンパ腫);
・非ホジキンリンパ腫、例えば末梢成熟記憶B細胞に影響するバーキットリンパ腫若しくは濾胞性リンパ腫、又は休止状態の末梢ナイーブB細胞に影響するマントル細胞リンパ腫;
・IgM分泌性B細胞(形質細胞)に影響するワルデンシュトレームマクログロブリン血症;並びに
・多発性骨髄腫(又はカーラー病)
を含む。
これらのリンパ腫は、T又はBリンパ球から開始して発達する。B細胞腫瘍は、西洋諸国における事例の75%を占め、T細胞腫瘍は、東アジアでより一般的である。
非ホジキンリンパ腫の発生率は、世界中で増加している。287000件を超える新しい事例が、主に先進国において毎年生じる。
非ホジキンリンパ腫は、先進国でより頻繁に発生し(世界中の事例の合計数の52%)、これらの発生率は過去20年間で、主に北米、西欧、オーストラリア、イスラエル、サウジアラビアにおいて増加している。リンパ腫は、AIDSの事例の5〜10%において見られる腫瘍性合併症でもある。
B細胞は、それらが自己抗原に応答する場合に、異常に活性化されたという。
上記のHLA-Gの可溶型は、HLA-G5、HLA-G6及びHLA-G7を含む群から選択され、好ましくはHLA-G5である。これらの可溶型は、当業者に公知である。
液状癌におけるHLA-Gの使用は、代替治療又は例えばKeating M.ら(Hematology, 2003, 153〜175); Dighiero G.ら(The Lancet, 2008, 371, 1017〜1029);又はAuer R.ら(Br. J. Hematol., 2007, 139, 635〜644)に記載されるような通常用いられる治療と組み合わせた補完治療を構成する。
この活性は、HLA-Gの発現を遮断して固形腫瘍を除去することを狙いとする固形癌に関連して以前に記載されたこととは反対である。
- 溶液中で2量体を任意に形成できる遊離(又は単量体)型、又は
- 多量体型、特にビーズ上での凝集型、よってHLA-Gの分子が、HLA-G分子の機能的に最適な高次構造であると記載されている多量体の形になる。実際に、HLA-Gの2量体は、単量体と比較してHLA-G受容体について大きく増加した親和性を示すと記載されている。
投与は、例えば、静脈内、筋肉内又は皮下であり得る。
静脈内投与のために、好ましい媒体は、生理食塩水、静菌水、Cremophor ELTM (BASF, Parsippany, NJ)又はPBSバッファーを含む。全ての場合において、組成物は滅菌で流体でなければならない。これは、調製及び貯蔵の条件下で安定でなればならず、細菌若しくは真菌のような微生物の汚染作用に対する防腐剤を含まなければならない。
例えば、媒体は、例えば水、エタノール、ポリオール(例えばグリセロール、プロピレングリコール又は液体ポリエチレングリコール)及びこれらの化合物の混合物を含有する溶媒又は分散媒であり得る。
注射用組成物の持続作用は、モノステアリン酸アルミニウム又はゼラチンを製剤に加えることにより得ることができる。
- 細胞及び細胞培養
バーキット症候群の患者から得られたバーキットリンパ腫の2つのヒト腫瘍系統(Raji、ATCC受入番号: CCL-86及びDaudi、ATCC受入番号: CCL-213)、及び2つの骨髄腫細胞系統(RPMI 8226、ATCC受入番号: CCL-155及びOMP-2、DSMZ受入番号: ACC 50)を得た。
全ての細胞を、10%の胎児ウシ血清、2 mMのL-グルタミン、ファンギゾン及びゲンタマイシンを含有するRPMI培地で培養する。
CD138-細胞画分は、Pasteur-Cerba (Cergy, France)により供給された。これらの細胞画分は、CD138+形質細胞を、抗ヒトCD138磁気マイクロビーズ(Miltenyi Biotech)を用いてそこから除去した多発性骨髄腫の患者から得られた試料から単離された骨髄(BM)からの単核細胞に相当する。インフォームドコンセントを、ヘルシンキ宣言に従って全ての患者から得て、研究は倫理委員会に承認された。
・W6/32:β2ミクログロブリン(β2m)と会合するクラスI HLA分子に特異的なIgG2a (Sigma-Aldrich)。
・5A6G7: IgG1抗HLA-G5及びG6 (Le Rondら, Eur. J. Immunol., 2004, 34, 649〜660; Menierら, Blood, 2004に記載される)。
タンパク質HLA-G5及びその核酸配列は、欧州特許出願第0 677 582号に記載される。HLA-Gのアイソフォームの可溶型の、バキュロウイルスにおける生成は、欧州特許出願第1 189 627号の実施例1に詳細に記載される。
簡単に、組換えタンパク質HLA-G5を、5%の胎児ウシ血清(Invitrogen)を含有するTNMFH培地で培養し、HLA-G5をコードする配列を含有するバキュロウイルスに感染させた(HLA-G5バキュロウイルス)か、又はHLA-G5バキュロウイルスと、ヒトβ2mをコードするバキュロウイルス(Appligene)とに感染させ、5% CO2の存在下で27℃にて5日間培養したSF9昆虫細胞において生成する。
簡単に、磁気マイクロビーズは、300 nmの直径の単分散粒子であり、それらの表面に共有結合したヤギ抗マウスIgGで被覆されている(Bio-Adembeadsヤギ抗マウス、Ademtech)。
これらのマイクロビーズを、4℃にて1晩、HLA-G5に特異的な5A6G7モノクローナル抗体(Exbio)とインキュベートする。
洗浄した後に、5A6G7抗体で被覆されたマイクロビーズを、HLA-G5を含む培地と4℃にて2時間インキュベートする。
HLA-Gの捕捉は、ウェスタンブロット分析により、Le Rondら, Eur. J. Immunol., 2004, 前掲書中、に記載される条件下で確認する。
腫瘍細胞系統を、3つのウェルに、HLA-G5で被覆されたマイクロビーズ又はマイクロビーズ単独(陰性対照)のいずれかの漸増量を含有する培地100μlあたり104細胞で播種する。
24時間後に、培養物を、3H-チミジン(1μCi/ウェル、Amersham, Biosciences)でパルスする。
細胞を18時間後に回収し、DNAへのチミジンの取り込みを、βカウンタ(Wallac 1450, Pharmacia)で定量する。
5日後に、培養物を、3H-チミジン(1μCi/ウェル、Amersham, Biosciences)でパルスする。細胞を18時間後に回収し、DNAへのチミジンの取り込みを、βカウンタ(Wallac 1450, Pharmacia)で定量する。
Raji細胞を、HLA-G5ビーズ又はビーズ単独(5.104ビーズ/細胞)のいずれかで処理する。24時間後に、Raji細胞を、PBSバッファー中70% (v/v)のエタノール中で固定し、4℃にて1晩インキュベートする。洗浄した後に、細胞を、40μg/mlのヨウ化プロピジウム(Sigma)及び100μg/mlのRNアーゼA非含有DNアーゼを含有するPBSバッファー中、氷中で、少なくとも10分間インキュベートする。
細胞周期の分布は、ソフトウェアModFit LT (商標)を、AutoDebris (商標)及びAutoAggregates (商標)とともに用いる自動化分析により決定する。細胞周期の各段階(G0/G1、S及びG2)にある細胞のパーセンテージは、Menier C.ら(Leukemia, 2008, 22, 578〜584)に記載されるようにして計算する。
PBMC (106細胞/ml)を、ヤマゴボウマイトジェン(2μg/ml)により、HLA-G5ビーズ若しくはビーズ単独(2.103ビーズ/細胞)の非存在下又は存在下において活性化する。
5日後に、細胞を、培養物から、サイトスピン法(superfrost/plus (登録商標)プレート(Merck, Strasbourg))及びCytospin 3 (登録商標) (Shandon)により採集する。
染色のために、細胞をエタノール中で固定し、FITC (フルオレセイン5-イソチオシアネート)で標識されたヤギ抗IgG、抗IgA及び抗IgMのヒト抗体、又はFITCで標識された対照抗体と30分間インキュベートする。
核は、ヨウ化プロピジウムを用いて赤色に標識する。
プレートを、蛍光顕微鏡(Biorad MRC 1024)を用いて分析する。細胞質内Igについて陽性の形質細胞のパーセンテージを、蛍光細胞質を有する細胞を計数することにより確立する。
PBMC (106細胞/ml)を、ヤマゴボウマイトジェン(2μg/ml)により、HLA-G5ビーズ若しくはビーズ単独(2.103ビーズ/細胞)の非存在下又は存在下において活性化する。PBMCの培養物からの上清中に分泌されたヒトIgA及びIgGを、製造業者の使用説明に従って、IgG ELISA及びIgA ELISA定量キット(Bethyl, Montgomery, TX)により測定する。
多発性骨髄腫の患者からの骨髄試料から得られたCD138-細胞画分を、インビトロにて、18〜24時間、HLA-G5で被覆されたマイクロビーズ若しくはマイクロビーズ単独のいずれかを含有する培養培地、又はマイクロビーズを含有しない培養培地で感作した。細胞を、次いで回収し(マイクロビーズなしで)、21日間培養した。
培養3週間後に、CD45+細胞の集団のうちの細胞の表面上のCD138の発現を、フローサイトメトリーにより決定した。
フローサイトメトリーの分析に用いた抗体は、FITC、PE (フィコエリスリン)、DPE (ジニトロフェニル)又はPC5 (フィコエリスリン-シアニン5)と複合していた(Beckman Coulter及びBD Pharmingen)。簡単に、細胞を、4℃にて30分間、20%ヒト血清中でインキュベートし、次いで抗体で標識した。アイソタイプ対照は、非特異的シグナルを評価して打ち消すためにたびたび用いた。細胞を、Expo32ソフトウェアを用いるEPIC XL4フローサイトメーター(Beckman Coulter)にて分析した。
全てのデータは、少なくとも3回行った実験の代表である。有意性は、独立t検定により評価し、p<0.05を有意とみなした。
実施例1に記載されるRaji腫瘍細胞系統を、ビーズ単独又は可溶型HLA-G5で被覆したビーズで処理した。24時間後に、B Raji腫瘍細胞の増殖を、トリチウム化チミジンの取り込みにより分析した。増殖のパーセンテージ阻害を図1に示し、これは、4回の実験により得られた平均値に相当する。
実施例2のものと同様の結果が、別のバーキットB腫瘍系統であるDaudi系統、及び別の型のリンパ球増殖、すなわち骨髄腫に由来する系統を用いて得られた。
実施例1に記載されるDaudi、OPM-2及びRPMI 8226の細胞系統を、ビーズ単独又は可溶型HLA-G5で被覆されたビーズで処理するか、又は処理しなかった。24時間後に、これらのB腫瘍細胞の増殖を、トリチウム化チミジンの取り込みにより分析した。試験に導入された腫瘍細胞の数は、ウェルあたり10000〜30000細胞で変動する。ビーズの数は固定し、細胞あたり50000ビーズである。
この実験は、3回の独立した実験の代表である。
- B細胞増殖に対するHLA-G5の阻害作用(図2)
健常な個体からの血液試料から単離された末梢血単核細胞(PBMC)を、分裂促進剤であるヤマゴボウマイトジェン(PWM)により、可溶型HLA-G5で被覆されたビーズの存在下(ビーズ-HLA-G5)又は非存在下(ビーズ)で刺激した。5日後に、刺激B細胞の増殖を、トリチウム化チミジンの取り込みにより分析した。これらの結果は、6回の独立した実験で得られた平均値を表す。HLA-G5での処理に関連する増殖の阻害は、統計的に有意である。これらの結果を、図2に示す。
健常な個体からの血液試料から単離された末梢血単核細胞(PBMC)を、分裂促進剤であるヤマゴボウマイトジェン(PWM)により、可溶型HLA-G5で被覆されたビーズの存在下(ビーズ-HLA-G5)又は非存在下(ビーズ)で刺激した。5日後に、細胞質内免疫グロブリン(IgIC)を有する形質細胞に分化したB細胞のパーセンテージを、免疫蛍光により決定した。HLA-G5での処理に関連する分化の阻害は、統計的に有意である。これらの結果を、図3に示す。
健常な個体からの血液試料から単離された末梢血単核細胞(PBMC)を、分裂促進剤であるヤマゴボウマイトジェン(PWM)により、可溶型HLA-G5で被覆されたビーズの存在下(ビーズ-HLA-G5)又は非存在下(ビーズ)で刺激した。5日後に、培養上清中の免疫グロブリンIgA及びIgGのレベルを、免疫酵素法により測定した。HLA-G5での処理に関連する抗体の分泌の阻害は、統計的に有意である。これらの結果を、図4に示す。
多発性骨髄腫の患者の骨髄から得られたCD138-細胞画分を、18時間〜24時間、HLA-G5で被覆されたビーズ若しくはマイクロビーズ単独のいずれかを含有する培養培地、又はマイクロビーズを含有しない培養培地で感作した。マイクロビーズを含まない培養3週間後に、CD138+細胞へのCD138-細胞の分化を、フローサイトメトリーにより分析した。
Claims (9)
- HLA-Gの可溶型と、少なくとも1種の医薬的に許容され得る媒体とを含み、前記HLA-Gの可溶型がB腫瘍細胞の増殖を阻害する、B細胞悪性血液疾患の治療又は予防用の医薬品として用いるための医薬組成物。
- B細胞悪性血液疾患が、B型急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、プレB細胞白血病、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症および多発性骨髄腫からなる群より選択されることを特徴とする請求項1に記載の組成物。
- 前記HLA-Gの可溶型が、HLA-G5、HLA-G6及びHLA-G7からなる群より選択されることを特徴とする請求項1または2に記載の組成物。
- 前記HLA-Gの可溶型が、HLA-G5であることを特徴とする請求項3に記載の組成物。
- 前記可溶型が、遊離又は単量体の形態にあることを特徴とする請求項1〜4のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記可溶型が、多量体の形態にあることを特徴とする請求項1〜4のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記医薬的に許容され得る媒体が、非経口投与に適することを特徴とする請求項1〜6のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記医薬的に許容され得る媒体が、吸入による投与に適することを特徴とする請求項1〜6のいずれか1項に記載の組成物。
- B細胞悪性血液疾患の癌の治療又は予防における同時、別々又は逐次的な使用のための組み合わせ調製物としての、HLA-Gの可溶型と抗癌製品とを含む製品。
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