JP5518899B2 - 抗微生物活性を有するメラノコルチンアナログ - Google Patents
抗微生物活性を有するメラノコルチンアナログ Download PDFInfo
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Description
本発明は、治療の分野における用途の発見である。特に、抗微生物活性が改善された新しい合成メラノコルチンペプチドに関する。
副腎皮質刺激ホルモン (ACTH) および α, βおよび γ-メラニン細胞刺激ホルモン (α, βおよびγ-MSH)は、一般にプロ-オピオメラノコルチン(POMC)の翻訳後の誘導体として起源が共通するためメラノコルチン ペプチドまたはメラノコルチンと称される。
本発明は、カンジダに対抗する驚くべき活性を有する新しいペプチド化合物に関する。その予想外の効果は、既知の化合物の構造の非天然アミノ酸の導入での修飾と関連する。
一般式 (1)、また一般式の部分式(general subformula) (1a)に対応するアミノ酸配列を有している合成メラノコルチンペプチドを提供することが本発明の課題である。
第一の態様において、本発明は、一般式 (1)のアミノ酸配列を有しているメラノコルチン ペプチドに関する:
W-A1-A2-A3-A4-X-A5-A6-A7-Y (1)
式中:
Xは非通常のアミノ酸である又はXは一または二以上の天然の芳香族アミノ酸である、好ましくはPhe,またはGly-Gly二量体
Table 1
Nal(1)または(1)Nal 3-(1-ナフチル)アラニン
Nal(2)または(2)Nal 3-(2-ナフチル)アラニン
Orn オルニチン
Cit シトルリン
Dap 2,3-アミノ-プロピオン酸
Dab 2,4-ジアンミン酪酸(2,4-diammino-butiryc acid)
Dpm 2,2'-ジアミノピメリン酸
Cha シクロヘキシル-アラニン
Aib 2-アミノイソブチル酸(2-aminoisobutiryc acid)またはα-メチルアラニン
β-Ala ベータ-アラニン;
Abu 2-アミノ酪酸
Cpa 1-アミノ-シクロペンタン カルボン酸;
Acpc 1-アミノ-シクロプロパン カルボン酸;
tBuGly α-t-ブチルグリシンまたはtert-ロイシン
Aic 2-アミノインダン-2-カルボン酸;
Cybu 1-アミノ-シクロブタン カルボン酸
Aoca 1-アミノ-シクロヘキサン カルボン酸
β-AA 2-アミノシクロペンタン カルボン酸
Sar サルコシン
(3,4-Cl)Phe 3,4-ジクロロ-L-フェニルアラニン
Tic テトラヒドロイソキノリン-3-カルボン酸
Ac アセチル基
Nle ノルロイシン
(α-Me)Trp α-メチルトリプトファン
Trp(CHO) ホルミル-トリプトファン
Trp(Me) メチルトリプトファン
tert-Leu tert-ブチルグリシン
他のアミノ酸は、通常の三文字コードを用いて開示される。
- H-Thr-Pro-Asp
- H-Pro-Asp;又はさらに
- H-Asp
であってもよい。
W-His-D(2)Nal-Arg-Trp-X-Lys-Phe-Val-Y (1a)
式中のX, W および Yは、任意の上記の意味を有する。さらに好適な態様において、本発明のペプチドは、以下の表 2にリストされるものである:
W-A1-A2-A3-A4-X-A5-A6-A7-Y (1b)
式中で
Wは、H-Phe-Phe-Hisであり;
Yは、上記の開示のとおりアミノ末端基であり;
A1 は、Hisであり;
A2 は、Ile, Phe, (D)2-Nalであってもよく;
A3 は、Arg またはPheであってもよく;
A4 は、Arg, Trp,またはGlyであってもよく;
A5 は、Lysであり;
X は、Gly または単結合(single bond)であってもよく;
A6 は、Pro またはPheであってもよく;
A7 は、Valであってもよい。
H-Phe-Phe-His-His-Ile-Phe-Arg-Gly-Lys-Pro-Val-NH2
H-Phe-Phe-His-His-Phe-Arg-Trp-Gly-Lys-Phe-Val-NH2
H-Phe-Phe-His-His-(D)2-Nal-Arg-Trp-Gly-Lys-Phe-Val-NH2
H-Phe-Phe-His-His-Phe-Arg-Gly-Lys-Pro-Val-NH2 。
阻害活性アッセイ
二つのカンジダアルビカンス(Candida albicans)を、ATCC (No. 24433および76615)から取得した。他の酵母を、Fondazione Ospedale Maggiore Policlinico, Mangiagalli e Regina Elena, Milanoのコレクションから得た。コレクションには、C. albicans (7 単離体), C. glabrata (3 単離体), およびC. krusei (3 単離体)が含まれる。抗真菌感受性試験(Antifungal susceptibility testing)を、NCCLS M27-A ガイドライン (National Committee for Clinical Laboratory Standards. 1997, Reference method for broth dilution antifungal susceptibility testing of yeasts and approved standard NCCLS document M27-A. National Committee for Clinical Laboratory Standards, Wayne, Pa.)によるブロス微量希釈法(broth microdilution method)を用いて行った。生物体を、凍結したグリセロール貯蔵物(-70°Cで貯蔵した無菌の10%グリセロール懸濁物)から取り出し、Sabouraudのデキストロースプレートにサブカルチャーし、35°Cでインキュベーションした。48 hのインキュベーション後、プレートを純度(purity)について検査した。定常的な成長期(stationary growth phase)の酵母を調製するために、コロニーを寒天プレートからとり、5 mLのSabouraud-デキストロースブロスに移し、35°Cで48 hインキュベーションした。細胞を1,000 x gで10 min遠心分離し、ペレットを蒸留水で二回洗浄した。細胞を計数し、0.165 mol l-1 モルホリンプロパンスルホン酸(MOPS)緩衝剤(Sigma)でpH 7.0に緩衝したRPMI 1640培地に懸濁して二回(two times)の検査種菌(1x103 〜5 x 103 CFU/mL)を得た。96 U-型ウェルプレートの各ウェルに、100 μlの各抗真菌ペプチドを10-4〜7.8 x 10 -7 Mの濃度で、また100 μlの二回の種菌酵母を最終的に0.5 x 10〜2.5 x 10 細胞 ml-1 の濃度でいれた。
阻害活性
上記の例 1により行われたアッセイの結果は、以下の表 3に報告され、本発明のペプチド化合物に関する48時間でのMIC 90を示している(μg/ml 濃度として表わされる)。
抗細菌活性
本発明をさらに開発するにあたって、我々はペプチド MSH 704 および 708の抗細菌活性(antibacterial activity)を決定した。
以下に、本願の出願当初の請求項を実施の態様として付記する。
(1)
一般式 (1)を有しているペプチド:
W-A1-A2-A3-A4-X-A5-A6-A7-Y (1)
式中で
A1は、ヒスチジン又は任意のヒスチジンアナログ、例えば、メチルヒスチジンまたは6-カルボキシル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イミダゾピリジンまたは任意の他のヒスチジン代謝性の前駆体または荷電したアミノ酸、例えば、オルニチンまたはリジンおよび任意の天然アミノ酸のD-またはL-異性体の何れかを含んでいる群から選択され;
A2は、D(2)NalまたはPhe, D-Phe, Nal(1), D-Nal(1), Nal(2), Tyr, D-Tyrおよび任意の他の芳香族アミノ酸, D-およびL-異性体の双方, を含んでいる群から選択される,またはA2はイソロイシンであり;
A3は、Arg, Lys, Orn, Pro, Phe,(p-アミノ)Pheを含んでいる群から選択される又はDap, Dab, Dpmであってもよい;
A4は、Trp, (α-Me)Trp, Trp(Me), Trp(CHO), Arg, D-Nal(1) および D-Nal(2)のD-またはL-異性体の何れかを含んでいる群から選択され;
A5は、リジン, オルニチンのD-またはL-異性体の何れかを含んでいる群から選択される又はDapまたはDabであってもよい;
A6は、Phe, Pro, Nal(1), Nal(2)または任意の他の芳香族アミノ酸のD-またはL-異性体の何れかを含んでいる群から選択され;
A7は、Val, Thr, Leu, Ile, tert-Leu, NleのD-またはL-異性体を含んでいる群から選択される又はAbuであってもよい;
Wは、Hまたは任意の適切なカルボキシル保護基、例えば、飽和または不飽和の直鎖状または分枝状のC1-C8 アシル基またはアルカノイルであってもよい;またはWは、任意のD-またはL-アミノ酸、例えば、Ala, Nle, Gly,またはGly-Gly二量体またはAla-Ala二量体であってもよい;またはWは、H-Glu-Thr-Pro-Asp, H-Thr-Pro-Asp, -H-Pro-AspまたはH-Aspであってもよい,またはWは、H-Phe-Phe-Hisであってもよい;
Y は、任意の適切な保護基、例えば、ヒドロキシル基(-OH)またはアシル基であり;
Xは、非通常のアミノ酸を含んでいる群から選択される又はXは、一または二以上の天然の芳香族アミノ酸または単結合またはGlyまたはGly-Gly二量体またはAla-Ala 二量体である。
(2)
(1)に記載のペプチドであって、A1はHisであり、A2, A3, A4, A5, A6, A7, W, Y および Xは(1)の記載と同じ意味を有するペプチド。
(3)
(1)または(2)に記載のペプチドであって、A2 はD(2)Nalであり、A1, A3, A4, A5, A6, A7, W, Y および Xは(1)の記載と同じ意味を有するペプチド。
(4)
(1)〜(3)に記載のペプチドであって、A3 はArgであり、A1, A2, A4, A5, A6, A7, W, Y および Xは(1)の記載と同じ意味を有するペプチド。
(5)
(1)〜(4)に記載のペプチドであって、A4 はL-Trpであり、A1, A2, A3, A5, A6, A7, W, Y および Xは(1)の記載と同じ意味を有するペプチド。
(6)
(1)〜(5)に記載のペプチドであって、A5 はLysであり、A1, A2, A3, A4, A6, A7, W, Y および Xは(1)の記載と同じ意味を有するペプチド。
(7)
(1)〜(6)に記載のペプチドであって、A6 はPheであり、A1, A2, A3, A4, A5, A7, W, Y および Xは(1)の記載と同じ意味を有するペプチド。
(8)
(1〜7に記載のペプチドであって、A7 はValであり、A1, A2, A3, A4, A5, A6, W, Y およびXは(1)の記載と同じ意味を有するペプチド。
(9)
一般式 (1a)を有している先行する何れかの(に記載のペプチド:
W-His-D(2)Nal-Arg-Trp-X-Lys-Phe-Val-Y (1a)
式中のW, Y および Xは(1)と同じ意味を有する。
(10)
以下の式を有している(1)〜(9)に記載のペプチド:
H-His-D(2)-Nal-Arg-Trp-Gly-Gly-Lys-Phe-Val-NH2
H-His-D(2)-Nal-Arg-Trp-Aib-Lys-Phe-Val-NH2
H-His-D(2)-Nal-Arg-Trp-β-Ala-Lys-Phe-Val-NH2
H-His-D(2)-Nal-Arg-Trp-Cha-Lys-Phe-Val-NH2
H-His-D(2)-Nal-Arg-Trp-Cpa-Lys-Phe-Val-NH2
H-His-D(2)-Nal-Arg-Trp-Acpc-Lys-Phe-Val-NH2
H-His-D(2)-Nal-Arg-Trp-tBuGly-Lys-Phe-Val-NH2
H-His-D(2)-Nal-Arg-Trp-Aic-Lys-Phe-Val-NH2
H-His-D(2)-Nal-Arg-Trp-Cybu-Lys-Phe-Val-NH2
H-His-D(2)-Nal-Arg-Trp-β-AA-Lys-Phe-Val-NH2
H-His-D(2)-Nal-Arg-Trp-Aoca-Lys-Phe-Val-NH2
H-His-D(2)-Nal-Arg-Trp-Phe-Lys-Phe-Val-NH2 。
(11)
式 (1b)を有している(1)に記載のペプチド:
W-A1-A2-A3-A4-X-A5-A6-A7-Y (1b)
式中で
W は、H-Phe-Phe-Hisであり;
Y は、アミノ末端基であり;
A1 は、Hisであり;
A2 は、Ile, Phe, (D)2-Nalであり;
A3 は、ArgまたはPheであり;
A4 は、Arg, Trp,またはGlyであり;
A5 は、Lysであり;
X は、Glyまたは単結合であり;
A6 は、ProまたはPheであり;
A7 は、Valである。
(12)
以下の式を有している(11)に記載のペプチド:
H-Phe-Phe-His-His-Ile-Phe-Arg-Gly-Lys-Pro-Val-NH2
H-Phe-Phe-His-His-Phe-Arg-Trp-Gly-Lys-Phe-Val-NH2
H-Phe-Phe-His-His-(D)2-Nal-Arg-Trp-Gly-Lys-Phe-Val-NH2
H-Phe-Phe-His-His-Phe-Arg-Gly-Lys-Pro-Val-NH2 。
(13)
医薬としての(1)〜(12)に記載のペプチド。
(14)
抗微生物性の医薬としての(13)に記載のペプチド。
(15)
殺カンジダ薬としての(13)または(14)に記載のペプチド。
(16)
Candida albicans, Candida glabrata およびCandida kruseiに対する医薬としての(13) 〜(15)に記載のペプチド。
(17)
黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus)または緑膿菌(Pseudomonas aeruginosa)に対する医薬としての(13)〜(14)に記載のペプチド。
(18)
(1)〜(12)の何れか一項に記載の一または二以上のペプチドを含んでいる薬学的製剤。
(19)
(18)に記載の薬学的製剤であって、さらに抗細菌剤, 抗真菌剤, 抗ウイルス剤, 抗寄生虫剤を含んでいる群から選択される一または二以上の有効成分(active principle)を含んでいる薬学的製剤。
(20)
(19)に記載の薬学的製剤であって、前記抗真菌剤がクロトリマゾール, ニスタチン, フルコナゾール, ケトコナゾール, アンホテリシン B, カスポファンギン, ボリコナゾールを含んでいる群から選択される薬学的製剤。
(21)
(18)〜(20)に記載の薬学的製剤であって、さらに賦形剤および希釈剤, 溶媒剤, バルク剤(bulking agents), 充填剤, レオロジー修飾因子(reological modifier), 安定化剤, 結合剤, 潤滑剤, 崩壊剤, 保存剤, pH 調整剤, 緩衝剤, 抗酸化剤, キレート化剤, 可塑剤, ポリマー剤, 乳化剤, 甘味剤, 矯味剤を単独で又は組み合わせて含んでいる群から選択される添加物を含んでいる薬学的製剤。
(22)
(18)〜(21)に記載の薬学的製剤であって、経口、直腸、経鼻、局所、膣または非経口投与のための薬学的製剤。
(23)
(18)〜(22)に記載の薬学的製剤であって、硬または軟カプセル, タブレッツ, 粉剤または顆粒剤, 水性または非水性の液体中の溶液剤 シロップ剤または懸濁剤, 食用の泡剤またはホイップ剤, オイルインウォーターまたはウォーターインオイルの液体エマルジョン剤, 軟膏, クリーム剤, 懸濁剤, ローション剤, 粉剤, 溶液剤, ペースト剤, ゲル剤, スプレー剤, エアロゾルまたは油剤, スプレー剤または点滴剤, ペッサリー, タンポン(tampons), クリーム剤, ゲル剤, ペースト剤, 泡剤;水性および非水性の無菌の注射可能な溶液剤または懸濁剤の形態の薬学的製剤。
<110> Fondazione Ospedale Maggiore Policlinico Mangiagalli e Regina Elena
<120> 抗微生物活性を有する新規メラノコルチン
<130> E0071494
<160> 16
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工配列
<220>
<223> 抗微生物性メラノコルチンインヒビター
<220>
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<223> Alaは、3-(2-ナフチル)-D-アラニン
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<220>
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<220>
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<223> Alaは、3-(2-ナフチル)-D-アラニン
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<221> MOD_RES
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<212> PRT
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<220>
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<220>
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<222> (2)..(2)
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<220>
<221> MOD_RES
<222> (5)..(5)
<223> Xaaは、1-アミノ-シクロヘキサン カルボン酸
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<220>
<223> 抗微生物性メラノコルチンペプチド
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
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<223> 抗微生物性メラノコルチンペプチド
<400> 13
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<223> Alaは、3-(2-ナフチル)-D-アラニン
<400> 15
Phe Phe His His Ala Arg Trp Gly Lys Phe Val
1 5 10
<210> 16
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工配列
<220>
<223> 抗微生物性メラノコルチンペプチド
<400> 16
Phe Phe His His Phe Arg Gly Lys Pro Val
1 5 10
Claims (12)
- 以下の式を有しているペプチド:
H-His-D(2)-Nal-Arg-Trp-Cha-Lys-Phe-Val-NH2
H-His-D(2)-Nal-Arg-Trp-Aic-Lys-Phe-Val-NH2 、
ここでChaはシクロヘキシルアラニン、Aicは2-アミノインダン-2-カルボン酸を意味する。 - 請求項1に記載のペプチドからなる医薬。
- 抗微生物性の医薬である請求項2に記載の医薬。
- 殺カンジダ薬である請求項 2または3に記載の医薬。
- Candida albicans, Candida glabrata およびCandida kruseiに対する医薬である請求項 2〜4に記載の医薬。
- 黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus)または緑膿菌(Pseudomonas aeruginosa)に対する医薬である請求項 2または3に記載の医薬。
- 請求項 1に記載の一または二のペプチドを含んでいる薬学的製剤。
- 請求項 7に記載の薬学的製剤であって、さらに抗細菌剤, 抗真菌剤, 抗ウイルス剤, 抗寄生虫剤を含んでいる群から選択される一または二以上の有効成分(active principle)を含んでいる薬学的製剤。
- 請求項 8に記載の薬学的製剤であって、前記抗真菌剤がクロトリマゾール, ニスタチン, フルコナゾール, ケトコナゾール, アンホテリシン B, カスポファンギン, ボリコナゾールを含んでいる群から選択される薬学的製剤。
- 請求項 7〜9に記載の薬学的製剤であって、さらに賦形剤および希釈剤, 溶媒剤, バルク剤(bulking agents), 充填剤, レオロジー修飾因子(reological modifier), 安定化剤, 結合剤, 潤滑剤, 崩壊剤, 保存剤, pH 調整剤, 緩衝剤, 抗酸化剤, キレート化剤, 可塑剤, ポリマー剤, 乳化剤, 甘味剤, 矯味剤を単独で又は組み合わせて含んでいる群から選択される添加物を含んでいる薬学的製剤。
- 請求項 7〜10に記載の薬学的製剤であって、経口、直腸、経鼻、局所、膣または非経口投与のための薬学的製剤。
- 請求項 7〜11に記載の薬学的製剤であって、硬または軟カプセル, タブレッツ, 粉剤または顆粒剤, 水性または非水性の液体中の溶液剤 シロップ剤または懸濁剤, 食用の泡剤またはホイップ剤, オイルインウォーターまたはウォーターインオイルの液体エマルジョン剤, 軟膏, クリーム剤, 懸濁剤, ローション剤, 粉剤, 溶液剤, ペースト剤, ゲル剤, スプレー剤, エアロゾルまたは油剤, スプレー剤または点滴剤, ペッサリー, タンポン(tampons), クリーム剤, ゲル剤, ペースト剤, 泡剤;水性および非水性の無菌の注射可能な溶液剤または懸濁剤の形態の薬学的製剤。
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