JP5516953B2 - 物質内包炭酸カルシウム、その製造方法及び使用 - Google Patents
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活性等の高度な機能を持つものが多いが、低い内包効率では、このような希少な蛋白質類を内包させることは、現実的ではない。
項1.
バテライト相を主成分とする炭酸カルシウム粒子を、前記炭酸カルシウム粒子に吸着され得る物質の溶液に浸漬して、炭酸カルシウム粒子のバテライト相をカルサイト相に変化させることを特徴とする、物質を内包した炭酸カルシウム粒子の製造方法。
項2.
前記物質が蛋白質である項1に記載の方法。
項3.
前記粒子が中空粒子であることを特徴とする、項1または2に記載の方法。
項4.
準安定相がバテライト相である項1〜3のいずれかに記載の方法。
項5.
準安定相がアラゴナイト相である項1〜3のいずれかに記載の方法。
項6.
項1〜4のいずれかの方法により製造される、物質を内包した炭酸カルシウム粒子。
項7.
項5に記載の粒子を生体に投与することを特徴とする内包物質の持続的放出方法。
。
る。物質が炭酸カルシウム粒子の表面に存在するか吸着されている状態で、準安定相の炭酸カルシウムが溶解と析出を繰り返し、その際、物質の一部もしくは全部が炭酸カルシウム相の内部に取り込まれた状態を「内包」とする。したがって、蛋白質のような大きな分子は、一部のみが炭酸カルシウム相内に存在しても「内包」になる。
ゼ、アミラーゼ、エステラーゼ、グリコシダーゼなどの加水分解酵素、異性化酵素、酸化還元酵素、転移酵素、リアーゼ、リガーゼなどが挙げられる。
ールなど)などの有機溶媒、pH調整剤/緩衝液などを使用して物質を溶解後、炭酸カル
シウム粒子に内包させる。
非特許文献1に記載された方法に改良を加えて、バテライト型炭酸カルシウムを合成した。炭酸アンモニウム9.23g(96mmol)の水溶液(32mL)とTween85(1.0g)のヘキサン溶液(48mL)を、ホモジナイザーを用いて8000回転で1分間撹拌してエマルジョンを形成させた。このエマルジョンを、30℃に加熱した塩化カルシウム二水和物28.2g(192mmol)の水溶液(640mL)に、撹拌子ながら一度に加え、5分間反応させた。得られた白色沈殿をろ別し、1Lのイオン交換水、100mLのメタノールで洗浄し、80℃で12時間乾燥し、バテライト型炭酸カルシウムを得た(収量:8.1g)。この炭酸カルシウムがバテライトであることは、SEM観察で球状粒子であること、およびXRD測定により確認した(図1、2)。
実施例−1で得たバテライト型炭酸カルシウム0.3gを0.05mol/l トリス-塩酸緩衝
液(pH7.6)0.6mLに浸漬し、室温で140時間静置した。この固体をろ別により分離
し、100℃で12時間乾燥させた(収量:0.28g)。この炭酸カルシウムがカルサイトであることは、SEM観察で立方体状の粒子であること、およびXRD測定により確認した(図3、4)。
実施例−1で得たバテライト型炭酸カルシウム0.1gを塩化カルシウム二水和物のイオン交換水溶液(0.2mol/L)10mLに浸漬し、室温で96時間静置した。この固体をろ別により分離し、100℃で12時間乾燥させた(収量:0.28g)。この炭酸カルシウムがカルサイトであることは、SEM観察で立方体状の粒子(図5)であること、およびXRD測定により確認した。
実施例−2と同様な方法で、バテライト型炭酸カルシウム0.3gを、生理食塩水(0.6mL)に浸漬し、バテライト型炭酸カルシウムを相転移させた(収量:0.28g)。この炭酸カルシウムがカルサイトであることは、SEM観察で立方体状の粒子であること、およびXRD測定により確認した(図6、7)。
実施例−2と同様な方法で、バテライト型炭酸カルシウム0.3gを、1Mの塩化ナトリウム水溶液(0.6mL)に浸漬し、バテライト型炭酸カルシウムを相転移させた(収量:0.28g)。この炭酸カルシウムがカルサイトであることは、SEM観察で立方体状の粒子であること、およびXRD測定により確認した(図8、9)。
実施例−1で得たバテライト型炭酸カルシウム1gを0.05mol/l トリス-塩酸緩衝液(pH
7.6)0.5mLとインシュリン溶液(10mg/mL、シグマ社製Insulin solution from bovine pancreas)1mLの混合液に浸漬し、室温で160時間静置した。この固体をろ別により分離し、室温で十分に乾燥させた(収量:0.96g)。この炭酸カルシウムがカルサイトであることは、SEM観察で立方体状の粒子であること、およびXRD測定により確認した(図10、11)。この固体の拡散反射紫外線スペクトルより約280nmの吸収を
観測でき、インシュリンが含有されていることが確認できた(図12)。また、回収したろ液中に残留していたインシュリン量より、インシュリンの含有率は0.3wt%、用いたインシュリンの内包効率(内包量/使用量×100)は29.1%であった。
実施例−1で得たバテライト型炭酸カルシウム3.0gを0.05mol/l トリス-塩酸緩衝
液(pH7.6)4.5mLとリゾチーム0.045gを溶解させた溶液1mLの混合液に浸漬
し、室温で168時間静置した。この固体をろ別により分離し、室温で十分に乾燥させた(収量:2.90g)。この炭酸カルシウムがカルサイトであることは、SEM観察で立方体状の粒子であること、およびXRD測定により確認した(図13、14)。この固体の拡散反射紫外線スペクトルより約280nmの吸収を観測でき、リゾチームが含有されて
いることが確認できた(図15)。また、回収したろ液中に残留していたリゾチーム量より、リゾチームの含有率は0.84wt%、用いたリゾチームの内包効率(内包量/使用量×100)は53.5%であった。
実施例−1で得たバテライト型炭酸カルシウム3.0gを、BSA0.045gを0.05mol/l トリス-塩酸緩衝液(pH7.6)4.5mLに溶解させた溶液に浸漬し、室温で168時間静置した。この固体をろ別により分離し、室温で十分に乾燥させた(収量:2.84g)。この炭酸カルシウムがカルサイトであることは、SEM観察で立方体状の粒子であること、およびXRD測定により確認した(図16、17)。この固体の拡散反射紫外線スペクトルより約280nmの吸収を観測でき、BSAが含有されていることが確認できた。
また、回収したろ液中に残留していたBSA量より、BSAの含有率は0.047wt%、用いたBSAの内包効率(内包量/使用量×100)は38.3%であった。
実施例−1で得たバテライト型炭酸カルシウム1gを、Chicken IgY0.01gを溶解させた生理食塩水溶液5mLに浸漬し、室温で264時間静置した。この固体をろ別により分離し、室温で十分に乾燥させた(収量:0.92g)。この炭酸カルシウムがカルサイトであることは、SEM観察で立方体状の粒子であること、およびXRD測定により確認した(図19、20)。この固体の拡散反射紫外線スペクトルより約280nmの吸収を
観測でき、IgYが含有されていることが確認できた(図21)。また、回収したろ液中に残留していたIgY量より、IgYの含有率は0.19wt%、用いたIgYの内包効率(内包量/使用量×100)は17.3%であった。
実施例−1で得たバテライト型炭酸カルシウム1gを、フルオレセイン・ナトリウム塩0.5g(1.33mmol)をイオン交換水50mLに溶解させた溶液に浸漬し、室温で480時間静置した。この固体をろ別により分離し、室温で十分に乾燥させた(収量:0.77g)。この炭酸カルシウムはSEM観察とXRD測定により未だバテライトであった(図22、23)。この固体を5Lのイオン交換水で2回洗浄した後においても、拡散反射紫外線スペクトルより約500nmのフルオレセイン・ナトリウム塩に由来する吸収
が観測できたことより、その含有を確認することができた(図24)。
エチレンジアミン−N,N,N’,N’−四酢酸四ナトリウム塩・四水和物(同仁化学研究所:EDTA・4Na)0.50gを10mLのイオン交換水に溶解させた溶液に、市販のカルサイト型炭酸カルシウム0.08g(関東化学社製)を加え、撹拌した。約20分後には粉体粒子は消失すると共に、水溶液も完全に透明になった。
エチレンジアミン−N,N,N’,N’−四酢酸四ナトリウム塩・四水和物(同仁化学研究所:EDTA・4Na)1.23gを10mLのイオン交換水に溶解させた溶液に、実施例1で合成したバテライト型炭酸カルシウム0.08gを加え、撹拌した。約3時間、溶液は半透明ではあるものの、炭酸カルシウムの粉体粒子は完全に消失した。約90時間後には、水溶液は完全に透明になった。
エチレンジアミン−N,N,N’,N’−四酢酸四ナトリウム塩・四水和物(同仁化学研究所:EDTA・4Na)0.50gを10mLのイオン交換水に溶解させた溶液に、実施例1で合成したバテライト型炭酸カルシウム0.08gを加え、撹拌した。約3時間後時点では、炭酸カルシウムの粉体粒子は残存していたが、約90時間後には、粉体粒子は消失すると共に、水溶液も完全に透明になった。
エチレンジアミン−N,N,N’,N’−四酢酸四ナトリウム塩・四水和物(同仁化学研究所:EDTA・4Na)0.50gを10mLのイオン交換水に溶解させた溶液に、実施例7で合成したリゾチーム内包炭酸カルシウム0.08gを加え、撹拌した。約90時間後には、粉体粒子は消失すると共に、水溶液も完全に透明になった。また、当該溶液の紫外線スペクトルには、280nmのリゾチーム由来の吸収が観測され、内包物質が炭酸カルシウム
の溶解により放出されることを確認した。
Claims (5)
- バテライト相およびアラゴナイト相からなる群から選ばれる準安定相を主成分とする炭酸カルシウム粒子を、前記炭酸カルシウム粒子に吸着され得る物質の溶液に浸漬して、炭酸カルシウム粒子の準安定相をカルサイト相に変化させることを特徴とし、前記物質が蛋白質、ペプチドまたは分子量1000以下の生理活性を有する有機化合物である、物質を内包した炭酸カルシウム粒子の製造方法。
- 前記物質が蛋白質である請求項1に記載の方法。
- 前記粒子が中空粒子であることを特徴とする、請求項1または2に記載の方法。
- 準安定相がバテライト相である請求項1〜3のいずれかに記載の方法。
- 準安定相がアラゴナイト相である請求項1〜3のいずれかに記載の方法。
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JP2010004429A JP5516953B2 (ja) | 2010-01-12 | 2010-01-12 | 物質内包炭酸カルシウム、その製造方法及び使用 |
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