JP5513115B2 - 非外傷性閉塞バルーン及びスカート並びにその使用方法 - Google Patents

非外傷性閉塞バルーン及びスカート並びにその使用方法 Download PDF

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Description

関連出願の説明
本出願は２００６年９月１１日に出願された米国仮特許出願第６０/８４３６０１号の出願日の優先権の恩典を主張する。
本発明は非外傷性閉塞バルーン及びスカート並びにその使用方法に関する。
哺乳動物（例えばヒト）の体は、動脈、その他の血管及び体腔のような、様々な管腔を有する。冠状動脈のような、哺乳動物管腔は、例えばプラークまたは腫瘍により、狭窄または遮断されてしまうことがある。狭窄した通路は、カテーテルシャフトで運ばれるバルーンを有する、カテーテルを用いる血管形成術を用いて拡張することができる。さらに、疾患の診断または処置のために生物学的管腔を一時的または永続的に閉塞することが医学的に望ましいことがある。そのような閉塞もカテーテルの使用によって実現することができる。
残念なことに、生物学的管腔を開放または閉塞するためのバルーンの使用に必要な圧力自体が外傷を生じさせ得る。例えば、動脈の場合、膨らんだバルーンが動脈の拡大をおこさせ、その結果内膜に生じた外傷が動脈の厚化及び狭隘化をおこさせ得ることが知られている（非特許文献１及び２）。
シー・エル・ウエィンライト（C. L. Wainwright），エイ・エム・ミラー（A. M. Miller），アール・エム・ウォズワース（A. M. Wadsworth），「血管バルーン外傷に続く新内膜発達における根幹イベントとしての炎症（Inflammation as a key event in the development of neointima following vascular balloon injury）」，Clin. Exp. Pharmacol. Physiol.，２００１年，第２８巻，第１１号，ｐ.８１８〜８９５ エヌ・ラブロプーロス（N. Labropoulos），エイ・ディー・ジャンヌーカス（A. D. Giannoukas），エス・ケイ・ヴォルテアス（S. K. Volteas），エイ・アル・クトゥービ（A. al Kutoubi），「バルーン補助経皮／経管腔血管形成の併発症（Complications of the balloon assisted percutaneous transluminal angioplasty）」，J. Cardiovasc. Surg.，（トリノ），１９９４年，第３５巻，第６号，ｐ.４７５〜４８９
したがって、管腔に外傷を与えずにカテーテルを用いて生物学的通路を拡張または閉塞するための改善された方法が必要とされている。本発明は上記の必要及びその他に対処する。
本発明の一態様は生物学的管腔に有意な外傷を与えずに管腔を閉塞または拡張するために体内導管内またはその周囲に配置することができるカテーテルに関する。一般に、カテーテルには少なくとも一端でバルーンまたはスカートが中空カテーテルシャフトの外縁に結び付けられている。バルーンまたはスカートの中空内部はシャフトの中空内部と流体流通関係にある。したがって、シャフトはバルーンを膨らませるかまたはスカートを展開させるための流体を供給するために用いることができる。
いくつかの実施形態において、本発明は特に、バルーンまたはスカートへの挿入時にゲルにすることができるポリマー組成物の使用に関する。いくつかの実施形態において、膨らむ粘性ポリマー組成物は室温では液体であり、哺乳動物の生理的温度ではゲルである。いくつかの実施形態において、膨らむ粘性ポリマー組成物は、必要に応じて純化された、逆感熱ポリマーを含む。
本発明は従来の流体充填バルーンに優る多くの利点を有する。例えば、ポリマー組成物を用いることにより、必要な圧力が下がり、よってバルーンまたはスカートが展開される管腔の形通りに一層なり易い、より薄いかまたはより膜状の材料の使用が可能になる。さらに、本発明は目標の管腔の形通りに一層なり得るから、より広い範囲の診断及び治療の用途に用いることができる。バルーンの堅固さは内圧によるものではないから、管腔の閉鎖の達成にバルーンの完全膨張は必要にならないことがあり得る。また、多くの場合、上述したポリマー組成物が充填された傘（例えばスカート）の形状または形態の開放構造で十分であろう。
図１は純化ポロキサマー４０７の様々な溶液についての、温度の関数としての粘度のグラフを示す。 図２Ａはポロキサマー４０７の純化の結果を示す表を示す。 図２Ｂは食塩水中の選ばれた逆相媒質のゲル化温度の表を示す。 図３は本発明の選ばれたバルーン形状を示す。 図４は本発明の別の選ばれたバルーン形状を示す。 図５は本発明のスカート形状を示す。 図６は本発明のスカート形状を示す。
定義
簡便のため、本発明をさらに説明する前に、本明細書、実施例及び添付される特許請求の範囲に用いられるいくつかの術語がここに集められる。これらの定義は当業者によるように本開示及びその理解の補助として読まれるべきである。
本明細書及び特許請求の範囲に用いられるように、不定冠詞‘ａ’及び‘ａｎ’は、そうではないことが明確に示されない限り、「少なくとも１つ」を意味すると理解されるべきである。
本明細書及び特許請求の範囲に用いられるように、語句「及び／または」はそのように連結された要素の「いずれかまたはいずれも」を意味する、すなわち、ある場合には連結態様で存在し、別の場合には非連結態様で存在する要素を意味すると解されるべきである。「及び／または」を用いて列記される多数の要素は同じ態様で、すなわちそのように連結された要素の内の「１つ以上」と解されるべきである。「及び／または」を含む節で特に指定される要素とは別の要素が、特に指定された要素への関連の有無に関わらず、必要に応じて、存在し得る。したがって、非限定的例として、「Ａ及び／またはＢ」は、「含む」のような非限定語とともに用いられる場合、様々に、一実施形態ではＡのみ（必要に応じてＢ以外の要素を含む）、別の実施形態ではＢのみ（必要に応じてＡ以外の要素を含む）、また別の実施形態ではＡ及びＢ（必要に応じて他の要素を含む）、を指すことができる。
本明細書及び特許請求の範囲に用いられるように、１つ以上の要素のリストの参照における、語句「少なくとも１つ」はその要素リスト内のいずれか１つ以上から選ばれる少なくとも１つの要素を意味するが、その要素リスト内に特に挙げられている各々全ての要素の内の少なくとも１つを含む必要はなく、またその要素リストの要素のいずれかの組合せを排除する必要はないことを意味すると解されるべきである。この定義により、語句「少なくとも１つ」で挙げられる要素リスト内で特に指定される要素以外の要素が、特に指定された要素への関連の有無にかかわらず、必要に応じて、存在し得ることも可能になる。したがって、非限定的例として、「Ａ及びＢの少なくとも１つ」（あるいは等価的に「ＡまたはＢの少なくとも１つ」、または等価的に「Ａ及び／またはＢの少なくとも１つ」）は、一実施形態において、様々に、Ｂが存在しない（必要に応じてＢ以外の要素を含む）状態で、少なくとも１つ、必要に応じては１つより多くのＡを指し、別の実施形態において、Ａが存在しない（必要に応じてＡ以外の要素を含む）状態で、少なくとも１つ、必要に応じては１つより多くのＢを指し、また別の実施形態において、（必要に応じて他の要素を含む状態で）少なくとも１つ、必要に応じては１つより多くのＡ，及び少なくとも１つ、必要に応じては１つより多くのＢを指すことができる。
そうではないことが明確に示されていない限り、１つより多くの工程または作業を含む、本明細書で特許請求されるいずれの方法においても、その方法の工程または作業の順序は、その方法の工程または作業が挙げられている順序に必ずしも限定されないことも当然である。
特許請求の範囲において、また明細書においても、‘comprising（含む）’，‘including（含む）’，‘carrying（保持する）’，‘having（有する）’，‘containing（含む）’，‘involving（含む）’，‘holding（保持する）’，‘composed of（含む）’，等のような転格語句は全て非限定的である、すなわち「含むが限定されない」を意味すると解されるべきである。転格語句‘consisting of（なる）’及び‘consisting essentially of（基本的になる）’だけはそれぞれ、米国特許特許庁特許審査手続マニュアル２１１１.０３項に述べられているように、限定転格語句及び半限定転格語句とされる。
本明細書に用いられるような術語「吻合」は、血管のような管状構造物間の手術的結合を指す。「オフポンプ」バイパス手術としても知られる、「拍動中（bearing heart）」バイパス手術は吻合が実施されている手術法の例である。
本明細書に用いられるような術語「虚血」は、器官または組織への血液の（したがって酸素の）供給不足を指す。
本明細書に用いられるような術語「虚血プレコンディショニング」は、前もって組織に短時間の反復する血管閉塞を施すことによって、その組織が長時間虚血の有害な効果に耐えられるようにする手法を指す。
本明細書に用いられるような術語「バルーン」は、非伸展性バルーン、半伸展性バルーン及び伸展性バルーンを指す。本明細書に用いられるような術語「スカート」は半バルーンまたは傘のように見えるものを指す。スカートはカテーテルに対して凸形または凹形とすることができる。図５（凸形）及び図６（凹形）を参照されたい。
術語「管腔」は、動脈、静脈、腎臓、胆嚢、尿管、膀胱、膵臓、唾液腺、結腸、小腸及び大腸の内部のような、管状構造または中空器官で包囲された空間（すなわち、生物学的系における開口、空間または腔）を表す。管腔は、本明細書に用いられるように、（上述したような）自然管腔及び（銃創または裂創のような）異常管腔のいずれをも包含する。重要なことには、本明細書に用いられるように、管腔は器官と器官のそれぞれ自体を連結する通路を指す。
術語「コントラスト強調剤」は、材料をモニタ及び検出するための方法、例えばＸ線撮影またはＸ線透視によって、被検哺乳動物に注入中にモニタできる材料を指す。コントラスト強調剤の例は放射線不透過性材料である。放射線不透過性材料を含むコントラスト強調剤は水溶性または非水溶性とすることができる。水溶性の放射線不透過性材料の例には、メトリザマイド、イオパミドール、ヨータラム酸ナトリウム、ヨーダミドナトリウム及びメグルミンがある。非水溶性の放射線不透過性材料の例には、金、チタン、銀、ステンレス鋼、これらの酸化物、酸化アルミニウム、酸化ジルコニウム等のような、金属及び金属酸化物がある。
本明細書に用いられるように、術語「ポリマー」は、２つ以上のオリゴマー単位の化学結合によって形成された、分子を意味する。化学単位は通常、共有結合によって相互に連結される。ポリマー内の２つ以上の結合単位は同じとすることができ、この場合、ポリマーはホモポリマーと称される。ポリマー内の２つ以上の結合単位は相異なることもできる。すなわち、ポリマーは相異なる単位の結合からなるであろう。そのようなポリマーは共重合体と称される。
本明細書に用いられるように、術語「架橋」は、個々のポリマー鎖が、共有結合（「化学的架橋」）またはイオン結合（「イオン性架橋」）によって相互に連結されて、３次元網を形成する場合である。いくつかのポリマーにおいて、この種のプロセスはゲルを形成する効果を有する。
本明細書に用いられるように、術語「逆感熱ポリマー」は、体温では粘性が高くなるが、さらに低温では粘性が小さいポリマーを示す。いくつかの実施形態において、逆感熱ポリマーは、周囲温度で水溶性であるが、生理学的温度では少なくともある程度水から相分離するポリマーを指す。逆感熱ポリマーのには、例えば、ポロキサマー４０７，ポロキサマー１８８，プルロニック（登録商標）Ｆ１２７，プルロニック（登録商標）Ｆ６８，ポリ（Ｎ-イソプロピルアクリルアミド），ポリ（メチルビニルエーテル），ポリ（Ｎ-ビニルカプロラクタム）及びいくつかのポリ（有機ホスファゼン）類がある。例えば、ビー・エイチ・リー（B. H. Lee）等，「側基としてメトキシポリ（エチレングリコール）及びアルキルアミンをもつ感熱ポリ（有機ホスファゼン）類の合成及び特性決定（Synthesis and Characterization of Thermosensitive Poly（organophosphasenes） with Methoxy-Poly（ethylene glycor） and Alkylamines as Side Groups）」，Bull. Korean Chem. Soc.，２００２年，第２３巻，ｐ.５４９〜５５４を参照されたい。
術語「逆ゲル化」及び「逆感熱性」は、温度低下時ではなく、温度上昇時にゲル化がおこる、逆感熱ポリマーの特性を指す。
術語「遷移温度」は、逆感熱ポリマーのゲル化がおこる、温度または温度範囲を指す。
術語「多分散性指数」は、特定のポリマーについての「数平均分子量」に対する「重量平均分子量」の比を指す。多分散性指数はポリマー試料内の個々の分子量の分布を表す。
術語「重量平均分子量」はポリマーの分子量の特定の尺度を指す。重量平均分子量は次のように計算される。多くのポリマー分子の分子量を決定し、それぞれの分子量の二乗を足し合せ、次いで分子の総分子量で割る。
術語「数平均分子量」はポリマーの分子量の特定の尺度を指す。数平均分子量は個々のポリマー分子の分子量の共平均である。数平均分子量は、ｎ個のポリマー分子の分子量を測定し、それぞれの分子量の和をとって、ｎで割ることにより、決定される。
術語「生体適合」は、本明細書に用いられるように、生きている組織に、毒性反応、有害反応または免疫学的反応を生じないことによって、生物学的に共存できる特性を有していることを指す。
術語「ポロキサマー」は、両端のヒドロキシル基にポリオキシエチラート化されたＰＰＧのコアからなる、すなわち、互換な一般式：（ＰＥＧ）Ｘ-（ＰＰＧ）Ｙ-（ＰＥＧ）Ｘ及び（ＰＥＯ）Ｘ-（ＰＰＯ）Ｙ-（ＰＥＯ）Ｘにしたがう、対称ブロック共重合体を表す。それぞれのポロキサマー名の終りには、Ｘ及びＹで表されるそれぞれのモノマー単位の平均数値に関する、任意のコード番号が付される。
術語「ポロキサミン」は、一般型：[（ＰＥＧ）Ｘ-（ＰＰＧ）Ｙ]２-ＮＣＨ２ＣＨ２Ｎ-[（ＰＰＧ）Ｙ-（ＰＥＧ）Ｘ]２にしたがうエチレンジアミンのポリアルコキシル化対称ブロック共重合体を表す。それぞれのポロキサミン名には、Ｘ及びＹで表されるそれぞれのモノマー単位の平均数値に関する、任意のコード番号が続く。
本明細書で用いられるような「アルギン酸」は、褐色海藻（褐藻綱）の様々な種から得られる、天然親水性コロイド状多糖である。アルギン酸は、白色から黄味がかった褐色の、繊維形態、細粒形態、顆粒形態または粉末形態で得られる。アルギン酸は主としてβ-１,４結合Ｄ-マンヌロン酸とα-１,４結合Ｌ-グルクロン酸の根基部からなる線状共重合体である。これらのモノマーは下図：
Figure 0005513115
に示されるような、２つの酸モノマーの交互シーケンスを接合する領域によって隔てられたホモポリマーブロックに配置されることが多い。構造単位の式量は１７６.１３である（理論的には２００が実平均値である）。高分子の式量は約１００００から約６０００００（代表的平均値）である。
「アルギン酸ナトリウム」及び「アルギン酸カリウム」はアルギン酸の塩である。例えば、「アルギン酸カリウム」は下図：
Figure 0005513115
で示される。
「ジェランガム」は、イソプロピルアルコールを用いる回生によって純化され、乾燥されて、粉砕された、シュードモナス・エロディア菌による炭水化物の純培養発酵によってつくられる高分子量多糖ガムである。高分子量多糖は主として、ラムノースが１単位、グルクロン酸が１単位、グルコースが２単位の、反復四糖単位を含み、アシル基（グリセリル基及びアセチル基）によって、Ｏ-グリコシド結合エステルとして、置換される。グルクロン酸は中和されて、カリウム塩、ナトリウム塩、カルシウム塩及びマグネシウム塩の混合物になる。ジェランガムは通常、発酵法から生じる、少量の窒素含有化合物を含有する。ジェランガムの式量は約５０００００である。「ナトリウムジェラン」及び「カリウムジェラン」はジェランガムの塩である。
カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）は天然セルロースから誘導されるポリマーである。セルロースと異なり、ＣＭＣは水溶性が高い。ＣＭＣ構造はセルロースのβ-（１-４）-Ｄ-グルコピラノースポリマーに基づく。誘導法が異なれば置換の度合いが異なり得るが、一般には下図：
Figure 0005513115
に示されるように、誘導体はモノマー単位あたり約０.６から約０.９５の範囲にある。
ＣＭＣ分子は、平均して、高置換及び低置換の領域を与える不等誘導化による天然セルロースより若干短い。この置換はほとんど、２-Ｏ-結合及び６-Ｏ-結合であり、これに、重要な順に２-６-ジ-Ｏ-結合，次に３-Ｏ-結合，３,６-ジ-Ｏ-結合，２,３-ジ-Ｏ-結合が続き、最後に２,３-トリ-Ｏ-結合がくる。置換プロセスは、期待される無置換及び三置換領域よりも若干高い置換領域を与えるランダムプロセスではなく、（根基内で）若干協調的であるように思われる。ＣＭＣ分子は低濃度で最も伸張している（ロッド様である）が、高濃度において、分子は重なり合って巻き上がり、次いで、高濃度においては、もつれ合って熱可逆性ゲルになる。イオン強度の増大及びｐＨの低下はいずれも、ポリマーを一層巻き上げさせるから、粘度を下げる。平均鎖長及び置換度は極めて重要である。より疎水性の低置換ＣＭＣはチキソトロピー性を示すが、より伸張した高置換ＣＭＣは擬塑性を示す。低ｐＨにおいて、ＣＭＣはカルボン酸と自由ヒドロキシル基の間のラクトン化によって架橋結合を形成することができる。
「ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）」はアセテートのようなポリビニルエステルの加水分解によって合成される水溶性ポリマーであり、繊維の作成に用いられる。ＰＶＡは、例えば下図：
Figure 0005513115
のような、アセチル基のいくらかまたは全てのヒドロキシル基による置換をおこす、ビニルアセテートのようなビニルエステルの完全または不完全な加水分解からつくられる熱可塑性プラスチックである。いくつかの実施形態において、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）は、ビニルアセテート（ＶＡＭ）の重合及びこれに続くポリビニルアセテート（ＰＶＡｃ）ポリマーの加水分解によってつくられる、合成樹脂である。重合度が分子量及び溶液の粘度を決定する。加水分解（鹸化）度はポリビニルアセテートのポリビニルアルコールへの変換の度合いを表す。例えば、ｎ（加水分解度）は約６８.２から約９９.８モル％の範囲にすることができ、ＭＷ（重量平均分子量）は約１００００〜約１９００００の範囲にすることができる。
ヒアルロン酸（ＨＡ）は、反復する、下図：
Figure 0005513115
に示されるような、グルクロン酸とＮ-アセチルグルコサミンの二量体単位を含むポリマーである。ヒアルロン酸は（数１００万ダルトンまでの）極めて大きな分子量をとることができ、細胞外基質に見られる複雑なプロテオグリカン集合体のコアを形成する。ＨＡは、β-１-３及びβ-１-４グルコシド結合（（化５）を参照のこと）によって交互に結合されたグルクロン酸（ＧｌｃＵＡ）とＮ-アセチルグルコサミン（ＧｌｃＮＡｃ）からなる、直線状の、側鎖がない、多価陰イオン性二糖単位を含む。ヒアルロン酸は、コンドロイチン硫酸、デルマタン硫酸及び硫酸ヘパリンを含むグリコサミノグリカン族の一員である。この族の他のメンバーとは異なり、ヒアルロン酸にはタンパクへの共有結合が見られない。
中性水溶液に入れられると、水分子と隣接するカルボキシル基及びＮ-アセチル基の間に水素結合形成がおこる。これはポリマーに、可撓性を制限する、配位剛性を与える。水素結合形成の結果、ポリマーの特異な水結合及び保持能力が生じる。水結合能力は分子の分子量に直接に関係することにもなる。ＨＡ１グラムあたり６リットルまで、水が結合され得る。
ＨＡ溶液は粘弾性及び擬塑性を特徴的に示す。このレオロジーはポリマーの極めて希薄な溶液においてさえも見られ、非常に粘性の高いゲルが形成される。生体適合材料としての使用に重要なＨＡ溶液の粘弾性特性は濃度及びＨＡ鎖の分子量によって制御される。様々なソースからのＨＡの分子量は多分散性であり、高度に可変であって１０４〜１０７Ｄａ（ダルトン）の範囲で変化する。ＨＡがつくられながら細胞膜を介して抽出されることで、ＨＡの拘束されないポリマー延長が可能になり、したがって分子量が極めて高い分子が可能になる。
術語「分解可能」は、本明細書に用いられるように、ある条件の下で、例えば溶解により、崩れる、すなわち分解する特性を有することを指す。
上述したポリマー、サブユニット及びその他の組成物の考えられる等価物には、違っていてもそれらに相当するような材料及びそれらと同じ一般的特性を有する（例えば逆感熱ポリマーを形成する）ような材料があり、意図される目的を達成するためにそのような分子の効能に悪影響を与えない１つ以上の簡単な別形の置換がなされる。一般に、本発明の組成物は、例えば以下に説明される、容易に入手できる出発材料、薬品及び従来の合成手順を用いることにより、またはその改変により、作成できる。そのような反応においては、基本的には既知であるが本明細書では言及されない、別形を利用することも可能である。
本発明の選択されるポリマー組成物
いくつかの実施形態において、本発明の方法に用いられるポリマーは、温度、ｐＨ変化及び／またはイオン相互作用のような、１つ以上の物理的現象によってゲル化する。いくつかの実施形態において、本発明の方法に用いられるポリマーは架橋性ポリマーである。また、本発明のポリマー組成物は１つ以上の添加剤を含むことができる。例えば、コントラスト強調剤を逆感熱ポリマーに添加することができる。
いくつかの実施形態において、本発明のポリマー組成物は可撓性または流動性の材料とすることができる。「流動性」は、時間の経過にともない、また体温において、その組成物または材料が入れられている空間の形状をとり得る能力を意味する。また術語「流動性」は、手動手段だけでかけられるであろうよりも高い注入圧力を与える市販の動力駆動注入装置のいずれか１つを用いて注入されることによってバルーンに送り込まれ得る、室温で粘度が高いゲル様の材料も包含する。用いられるポリマー自体が流動性である場合、本発明のポリマー組成物は、粘性があっても、流動性にするための生体適合性溶剤を含む必要はないが、微量の生体適合性溶剤または残留生体適合性溶剤は存在し得る。
一実施形態において、２つの溶液−ポリマー溶液及び架橋剤溶液−がバルーンまたはスカートに（例えば、双内腔カテーテルを通して）別々に注入され、ゲルを形成する。関連実施形態において、２つの溶液は注入直前に混合される。ポリマー溶液は、陰イオン性ポリマー、陽イオン性ポリマーまたは非イオン性架橋性ポリマーを含むことができる。そのようなポリマーは、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸カリウム、ナトリウムジェラン、カリウムジェラン、カルボキシメチルセルロース、ヒアルロン酸及びポリビニルアルコールの内の１つ以上から選ぶことができる。ポリマーの架橋は、陰性架橋イオン、陽性架橋イオンまたは非イオン性架橋剤によって達成することができる。架橋剤には、リン酸塩、クエン酸塩、ホウ酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、アジピン酸塩、シュウ酸塩、カルシウム、マグネシウム、バリウム及びストロンチウムの内の１つ以上があるが、これらには限定されない。ポリマーと架橋剤の例示的な対には、例えば、アルギン酸塩とカルシウム、バリウムまたはマグネシウム、ジェランとカルシウム、マグネシウムまたはバリウム、あるいはヒアルロン酸とカルシウムのような、陰イオン性ポリマーモノマーと陽イオンがある。例示的な非イオン性ポリマーと化学的架橋剤の対の例はポリビニルアルコールと（ややアルカリ性のｐＨにおける）ホウ酸塩である。
さらに、いくつかの実施形態において、本発明のポリマー組成物は逆感熱ポリマーの水溶液で形成することができる。そのようなポリマー溶液は、体温より低温で液体であり、ほぼ体温でゲル化する。ポリマー溶液は体外で、すなわち体温より低温で、作成される。ポリマー溶液はさらに冷やして、身体への導入時にゲルが液体形態のままでいられる時間を長くすることができる。好ましい温度はポリマー溶液のゲル化温度より約１０℃低い温度である。
一般に、本発明の方法に用いられる逆感熱ポリマーは液体形態で管理することができる。材料は、体温に達すると、液体からゲルへの遷移を受ける。いくつかの実施形態において、本発明の方法とともに用いられる逆感熱ポリマーは逆熱ゲル化特性をもつブロック共重合体を含むことができる。ブロック共重合体はさらに、ポリ酸化エチレンとポリ酸化プロピレンの生体分解性で生体適合性の共重合体のような、ポリオキシエチレン-ポリオキシプロピレンブロック共重合体を含むことができる。
いくつかの実施形態において、ブロック共重合体の分子量は約２０００〜約１００００００ダルトンの範囲にあり、さらに詳しくは少なくとも約１００００ダルトンであり、さらに一層詳しくは少なくとも約２５０００ダルトンであって、さらには少なくとも約５００００ダルトンにもなる。好ましい実施形態において、ブロック共重合体の分子量は約５０００ダルトンと約３００００ダルトンの間である。数平均分子量（Ｍｎ）も変り得るが、一般には約１０００〜約４０００００ダルトン、好ましくは約１０００〜約１０００００ダルトン、さらに好ましくは約１０００〜約７００００ダルトンの範囲に入るであろう。最も好ましくは、Ｍｎは約５０００ダルトンと約３０００００ダルトンの間で変る。
逆感熱ポリマーの分子量は１０００と５００００の間であることが好ましく、５０００と３５０００の間であることがさらに好ましい。ポリマーは水溶液内にあることが好ましい。例えば、代表的な水溶液は、約５％〜約３０％、好ましくは約１０％〜約２５％のポリマーを含有する。（ポロキサマーまたはポロキサミンのような）適する逆感熱ポリマーの分子量は、例えば、５０００と２５０００の間、さらに詳しくは７００００と２００００の間とすることができる。
哺乳動物に与えられる逆感熱ポリマー配合物のｐＨは一般に、哺乳動物体内への注入に適するｐＨレベルである、約６.０〜約７.８である。ｐＨレベルは、塩酸または水酸化ナトリウムのような、いずれか適する酸または塩基によって調節することができる。
いくつかの実施形態において、本発明の逆感熱ポリマーはポロキサマーまたはポロキサミンである。プルロニック（登録商標）ポリマーは特異な界面活性剤能力を有し、極めて低い毒性及び免疫反応を有する。これらの製品は、急性の経口及び経皮毒性が低く、刺激及び感作をおこさせる可能性が低く、慢性及び亜慢性の毒性が低い。実際、プルロニックポリマーは医療用途における直接使用及び食品添加物としての直接使用に対してＦＤＡ（米国食品医薬品局）によって認可された少数の界面活性剤の内の１つである（ＢＡＳＦ（１９９０年）プルロニック及びテトロニック（登録商標）界面活性剤，米国ニュージャージー州マウントオリーブ（Mount Olieve），バスフ社（BASF Co.））。近年、いくつかのプルロニックポリマーが薬物の治療効果を高め、アデノウイルスによって媒介される遺伝子転移の効率を高めることが見いだされた（ケイ・エル・マーチ（K. L. March），ジェー・イー・マディスン（J. E. Madison），ビー・シー・トラップネル（B. C. Trapnell），「血管平滑筋細胞へのアデノウイルスベクター媒介遺伝子送配の薬物速度論：ポロキサマー４０７によるモジュレーション及び心臓血管遺伝子治療への関係（Pharmacokinetics of adenoviral vector-mediated gene delivery to vascular smooth muscle dells: modulation by poloxamer 407 and implication for cardiovascular gene therapy）」，Hum Gene Therapy、１９９５年、第６巻，ｐ.４１〜５３）。
興味をそそられることに、ポロキサマー（またはプルロニック）は、非イオン性界面活性剤として、多様な工業用途に広く用いられている（「非イオン性界面活性剤：ポリオキシアルキレンブロック共重合体（Nonionic Surfactants: polyoxyalkylene block copolymers）」，第６０巻，ヴイ・エム・ネイス（V.M. Nace），エム・デッカー（M. Dekker）編，（ニューヨーク），１９９６年，ｐ.２８０）。これらの界面活性剤の特性は、洗浄、分散、安定化、発泡及び乳化に有用になっている（エイ・カバナ（A. Cabana），エイ・ケイ・アブデラティフ（A. K. Abdellatif），ジェイ・フアス（J. Juhasz），「ポリ酸化エチレンのゲル化過程の研究。ポリ酸化プロピレン-ポリ酸化エチレン共重合体（ポロキサマー４０７）水溶液（Study of the gelation process of polyethylene oxide. polypropylene oxide-polyethylene oxide copolymer （poloxamer 407） aqueous solutions）」，Journal of Colloidal and Interface Science，１９９７年，第１９０巻，ｐ.３０７〜３１２）。いくつかのポロキサミン、例えばポロキサミン１３０７及び１１０７も逆感熱性を示す。
重要なことは、この類のポリマーのいくつかのメンバー（例えば、ポロキサマー１８８，ポロキサマー４０７，ポロキサマー３３８，ポロキサミン１１０７及び１３０７）が生理学的温度範囲内で逆感熱性を示すことである（ワイ・キウ（Y. Qiu），ケイ・パーク（K. Park），「薬物送配のための環境感応性ヒドロゲル（Environment-Sensitive hydrogels for drug delivery）」，Adv. Drug Deliv. Rev.，２００１年，第５３巻，第３号，ｐ.３２１〜３３９，及びイー・エス・ロン（E. S. Ron），エル・イー・ブロムバーグ（L. E. Bromberg），「タンパク及びペプチド送配のための温度反応性ゲル及び熱ゲル化ポリマーマトリックス（Temperature-responsive gels and thermogelling polymer matrices for protein and peptide delivery）」，Adv. Drug Deliv. Rev.，１９９８年，第３１巻，第３号，ｐ.１９７〜２２１）。言い換えれば、これらのポリマーは低温で水溶液に可溶であるが高温ではゲルになる類のメンバーである。ポロキサマー４０７は平均分子量が約１２５００でポリオキシプロピレン分率が約３０％の生体適合性ポリオキシプロピレン-ポリオキシエチレンブロック共重合体である。ポロキサマー１８８は平均分子量が約８４００でポリオキシプロピレン分率が約２０％である。ポロキサマー３３８は平均分子量が約１４６００でポリオキシプロピレン分率が約２０％である。ポロキサミン１１０７は平均分子量が約１４０００であり、ポロキサミン１３０７は平均分子量が約１８０００である。このタイプのポリマーは、温度の上昇及び下降のそれぞれにともなって粘度が増大及び減少するから、可逆ゲル化とも称される。そのような可逆ゲル化系は、流体状態で材料を扱うことが望ましいが、ゲル化状態またはより高粘度状態における性能が好ましい場合は必ず有用である。上述したように、いくつかのポリ（酸化エチレン）-ポリ（酸化プロピレン）ブロック共重合体はそのような特性を有する。これらはプルロニック・ポロキサマー及びテトロニック・ポロキサミン（独国，ルドヴィッグシャフェン（Ludwigshafen），BASF）として市販されており、一般にはそれぞれポロキサマー及びポロキサミンとして知られている（米国特許第４１８８３７３号明細書、第４４７８８２２号明細書及び第４４７４７５１号明細書を参照されたい。これらの明細書は全て本明細書に参照として含まれる）。
市販のポロキサマー及びポロキサミンの平均分子量は約１０００ダルトンから１６０００ダルトンをこえる範囲にある。ポロキサマーは順次連続反応の生成物であるから、個々のポロキサマー分子の分子量は平均分子量の周りに統計的分布をなす。さらに、市販のポロキサマーはかなりの量のポリ（オキシエチレン）ホモポリマー及びポリ（オキシエチレン）/ポリ（オキシプロピレン）二ブロック重合体を含有する。これらの副生成物の比量はポロキサマーのコンポーネントブロックの分子量の増大にともなって増大する。製造業者に依存して、これらの副生成物は市販ポリマーの総重量の約１５％から約５０％を占め得る。
逆感熱ポリマーの純化
逆感熱ポリマーは、既知の量のポリマーを水に溶かす工程、ポリマー溶液に可溶性抽出塩を添加する工程、２つの相が明瞭に現れるに十分な時間にわたって溶液を一定の最適温度に維持する工程及びそれぞれの相を物理的に分離する工程を含む、水溶性ポリマーの分画のためのプロセスを用いて純化することができる。さらに、好ましい分子量のポリマー分画を含有する相は水によって元の体積まで希釈することができ、元の濃度を得るために抽出塩を添加することができ、出発材料より狭い分子量分布及び最適な物理特性を有するポリマーを回収できるまで、必要に応じて、分離プロセスが反復される。
いくつかの実施形態において、純化されたポロキサマーまたはポロキサミンの多分散性指数は約１.５から約１.０である。いくつかの実施形態において、純化されたポロキサマーまたはポロキサミンの多分散性指数は約１.２から約１.０である。
上述したプロセスは、水にポリマー及び適切な塩を含む水性２相系の形成からなる。そのような系において、相分離を誘起して、高塩／低ポリマー下部相及び低塩／高ポリマー上部相を得るために単相ポリマー−水系に可溶塩を添加することができる。低分子量ポリマーは優先的に高塩／低ポリマー相に分離される。本プロセスを用いて分画され得るポリマーには、ポリエーテル、ポリ（エチレングリコール）及びポリ（酸化エチレン）のようなグリコール、ポロキサマー、ポロキサミン及びポリオキシプロピレン/ポリオキシブチレン共重合体のようなポリオキシアルキレンブロック重合体、及び、ポリビニルアルコールのような、その他のポリオールがある。これらのポリマーの平均分子量は約８００ダルトンから１０００００ダルトンをこえる範囲にあり得る。米国特許第６７６１８２４号明細書を参照されたい。この明細書は本明細書に参照として含まれる。上述した純化プロセスは本来的に、ポロキサマー分子、ポリ（オキシエチレン）ホモポリマー及びポリ（オキシエチレン）/ポリ（オキシプロピレン）二ブロック副生成物の間の大きさ及び極性、したがって溶解度の差を利用する。一般に低分子量分画及び副生成物を含む、ポロキサマーの極性分画は除去されて、ポロキサマーの高分子量分画の回収を可能にする。本方法によって回収される大分子量ポロキサマーは、高平均分子量、低多分散性及び高水溶液粘度を含む、出発材料すなわち市販のポロキサマーとはかなり異なる物理特性を有する。
所望の結果を達成するために別の純化方法を用いることができる。例えば、国際公開第９２/１６４８４号パンフレットは、潜在的に有害な副作用を生じさせずに、有益な生物学的効果を示すポロキサマー１８８の分画を単離するためのゲル浸透クロマトグラフィの使用を開示している。そのようにして得られた共重合体は１.０７以下の多分散性指数を有し、実質的に飽和していた。潜在的に有害な副作用は、低分子量、不飽和領域のポリマーにともなうことが示され、医学的に有益な効果は均一な高分子量材料にあった。共重合体の合成中にポリオキシプロピレン中央ブロックまたは共重合体自体を純化することによって、他の同様に改善された共重合体が得られた（例えば米国特許第５５２３４９２号明細書及び第５６９６２９８号明細書。これらの明細書はいずれも本明細書に参照として含まれる）。
さらに、（本明細書に参照として含まれる）米国特許第５５６７８５９号明細書に開示されるように超臨界流体抽出法がポリオキシアルキレンブロック共重合体を分画するために用いられた。多分散性が１.１７より小さい、かなり均一なポリオキシアルキレンブロック共重合体を含む純化分画が得られた。この方法によれば、２２００ポンド/平方インチ（ｐｓｉ）（１.５２×１０７Ｐａ）及び４０℃に圧力及び温度が維持された二酸化炭素流内で低分子量分画が除去された。
さらに、（本明細書に参照として含まれる）米国特許第５８００７１１号明細書は、塩抽出及び液相分離法を用いる低分子量種のバッチ毎除去による、ポリオキシアルキレンブロック共重合体の分画のためのプロセスを開示している。この方法によりポロキサマー４０７及びポロキサマー１８８が分画された。それぞれの場合において、出発材料に比較して、平均分子量が高く、多分散性指数が小さい共重合体分画が得られた。しかし、多分散性指数の変化は大きくはなく、ゲル浸透クロマトグラフ法による分析では低分子量材料がいくらか残っていることが示された。１０℃と３７℃の間での分画されたポリマーの水溶液の粘度は市販ポリマーの粘度よりかなり高く、これはある種の医療及び薬物送配用途には重要な特性である。それにもかかわらず、これらのポリマーの低分子量汚染物のいくつかは体内に用いられると有害な副作用をおこすと考えられ、そのような低分子量汚染物を分画プロセス中に除去することが特に重要になる。したがって、このプロセスで分画されたポリオキシアルキレンブロック共重合体は全ての医療用途には適していない。
本発明の選択されるバルーン及びスカート
本発明のバルーン及びスカートは（例えば図３〜６に示される）様々な形状及び大きさをとることができ、様々なポリマー及びポリマーの組合せで形成することができる。例えば、熱可塑性エラストマーのような、エラストマー及び、例えばハイトレル（登録商標）として入手が可能な、ポリブチレンテレフタレート-ポリエチレングリコール共重合体のような、エンジニアリング熱可塑性エラストマーを用いることができる。これらは、本明細書に参照として含まれる、米国特許第５７９７８７７号明細書に論じられている。用いることができる別のポリマーにはポリウレテンがある。他のポリマーには、ＡＢＳ（アクリロニトリル-ブタジエン-スチレン）、ＡＢＳ/ナイロン、ＡＢＳ/ポリ塩化ビニル（ＰＶＣ）、ＡＢＳ/ポリカーボネート、アクリロニトリル共重合体、ポリアクリルアミド、ポリアクリレート及びポリアクリルスルホンのような共重合体、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）、ポリブチレンテレフタレート（ＰＢＴ）、ポリエチレンナフタレート（ＰＥＮ）、液晶ポリマー（ＬＣＰ）、ポリエステル/ポリカプロラクトン及びポリエステル/ポリアジピン酸エステルのようなポリエステル、及び、ポリエーテルエーテルケトン（ＰＥＥＫ）、ポリエーテルスルホン（ＰＥＳ）、ポリエーテルイミド（ＰＥＩ）及びポリエーテルケトン（ＰＥＫ）、ポリメチルペンテン、ポリフェニレンエーテル、ポリ硫化フェニレン及びスチレンアクリロニトリル（ＳＡＮ）のような高融点ポリエーテル、ナイロン６，ナイロン６/６，ナイロン６/６６，ナイロン６/９，ナイロン６/１０，ナイロン６/１２，ナイロン１１，ナイロン１２のようなポリアミド、エチレン、プロピレンエチレンビニルアセテート及びエチレンビニルアルコール（ＥＶＡ）、様々なイオノマー、ポリエチレンタイプＩ-IV、ポリオレフィン、ポリウレタン、ポリ塩化ビニル及びポリシロキサン（シリコーン）がある。さらに、ポリクロロトリフルオロエチレン（ＣＴＦＥ）、ポリ[エチレン-コ-クロロトリフルオロエチレン]共重合体（ＥＣＴＦＥ）、エチレンテトラフルオロエチレン（ＥＴＦＥ）、テトラフルオロエチレン/ヘキサフルオロエチレン共重合体（ＦＥＰ）、ペルフルオロアルカン（ＰＦＡ）及びポリ[フッ化ビニリデン]（ＰＶＤＦ）のようなフルオロカーボンを用いることができる。本発明のバルーンでの使用に適するその他のポリマーは、いずれも本明細書に参照として含まれる、米国特許出願公開第２００６/０１８２９１３号明細書及び第２００６/０１８４１１２号明細書に説明されている。
いくつかの実施形態において、本発明のバルーン及びスカートは、少なくとも約１μｍ（例えば、少なくとも約１.５μｍ、少なくとも約２μｍ、少なくとも約２.５μｍ、少なくとも約３.０μｍ、少なくとも約３.５μｍ）の最小壁厚及び／または大きくとも約１００μｍ（例えば、大きくとも約５μｍ、大きくとも約１０μｍ、大きくとも約２０μｍ、大きくとも約２５μｍ、大きくとも約３０μｍ、大きくとも約４０μｍ、大きくとも約４５μｍ、大きくとも約５０μｍ、大きくとも約６０μｍ、大きくとも約７０μｍ、大きくとも約８０μｍ、大きくとも約９０μｍ）の最大厚を有する。
いくつかの実施形態において、本発明のバルーンの破裂圧は少なくとも約０.５〜１０気圧（５.０７×１０４〜１.０１×１０６Ｐａ）（例えば約１０気圧以上）である。いくつかの実施形態において、本発明のバルーンの破裂圧は約３０気圧（３.０３×１０６Ｐａ）までないし約４０気圧（４.０４×１０６Ｐａ）までである。本明細書で称されるように、バルーンの破裂圧はバルーンが破裂する内圧を指す。バルーンの破裂圧を決定する一法は、毎秒２ｐｓｉ（１.３８×１０４Ｐａ）の圧力上昇速度でバルーンを膨らまして、５０ｐｓｉ（３.４５×１０５Ｐａ）毎に１０秒間保持しながら、バルーンが破裂するまで、バルーンの内圧を測定することによる方法である。
本発明の選択される方法
いくつかの実施形態において、本発明は、例えば、血管形成、弁形成または泌尿器科処置における、狭窄通路を拡張するための処置を施すための、ポリマー充填バルーンまたはスカート、及びそのようなバルーンまたはスカートを用いるカテーテルに関する。別の実施形態において、本発明は体内通路の流体流過を妨げるためのポリマー充填バルーンまたはスカートの使用に関する。いくつかの実施形態において、ポリマー充填バルーンまたはスカートはそれぞれ穴をあけるかまたは裏返すことができ、よって周囲体液または灌注液への内蔵ポリマーの溶解が可能になる。いくつかの実施形態において、ゲル化ポリマーの溶解に食塩水または冷食塩水を用いることができる。
本発明の一態様は、哺乳動物の管腔の閉塞、拡張またはステント挿入/配置を行う、
哺乳動物管腔内のある場所にカテーテルを配置する工程、ここでカテーテルは流体注入腔を有する細長シャフト及び、内室を有し、内室が流体注入腔と流体が通じる態様にあるように細長シャフトに結合された、バルーンまたはスカートを有する、及び
流体注入腔を介して、少なくとも１つのポリマーを含む組成物でバルーンまたはスカートを充填する工程、ここで組成物はバルーンまたはスカート内である程度または完全にゲル化する、
を含む方法に関する。
いくつかの実施形態において、本発明は、カテーテルがバルーンを含む、上述の方法に関する。
いくつかの実施形態において、本発明は、カテーテルがスカートを含む、上述の方法に関する。
いくつかの実施形態において、本発明は、方法が哺乳動物管腔に対して実質的に非外傷性である、上述の方法に関する。
いくつかの実施形態において、本発明は、哺乳動物管腔が一時的に閉塞される、上述の方法に関する。
いくつかの実施形態において、本発明は、哺乳動物管腔が永続的に閉塞される、上述の方法に関する。
いくつかの実施形態において、本発明は、カテーテルがガイドワイア腔をさらに有する、上述の方法に関する。
いくつかの実施形態において、本発明は、カテーテルがバルーンまたはスカートにステントが取り付けられているステント配送カテーテルである、上述の方法に関する。
いくつかの実施形態において、本発明は、カテーテルがバルーンまたはスカートにステントが取り付けられているステント配送カテーテルであり、ステントが治療剤を送る、上述の方法に関する。
いくつかの実施形態において、本発明は、少なくとも１つのポリマーが少なくとも１つの、必要に応じて純化された、逆感熱ポリマーである、上述の方法に関する。
いくつかの実施形態において、本発明は、少なくとも１つのポリマーが少なくとも１つの純化された逆感熱ポリマーである、上述の方法に関する。
いくつかの実施形態において、本発明は、組成物が約１０℃と約４０℃の間の遷移温度を有する、上述の方法に関する。
いくつかの実施形態において、本発明は、組成物が約１５℃と約３０℃の間の遷移温度を有する、上述の方法に関する。
いくつかの実施形態において、本発明は、組成物が約２５℃の遷移温度を有する、上述の方法に関する。
いくつかの実施形態において、本発明は、組成物が約２℃から約５℃の温度範囲にかけてゲル化する、上述の方法に関する。
いくつかの実施形態において、本発明は、組成物が約２℃から約３℃の温度範囲にかけてゲル化する、上述の方法に関する。
いくつかの実施形態において、本発明は、組成物が約２℃の温度範囲にかけてゲル化する、上述の方法に関する。
いくつかの実施形態において、本発明は、必要に応じて純化された逆感熱ポリマーが約１.５から約１.０の多分散性指数を有する、上述の方法に関する。
いくつかの実施形態において、本発明は、必要に応じて純化された逆感熱ポリマーが約１.２から約１.０の多分散性指数を有する、上述の方法に関する。
いくつかの実施形態において、本発明は、必要に応じて純化された逆感熱ポリマーが約１.１から約１.０の多分散性指数を有する、上述の方法に関する。
いくつかの実施形態において、本発明は、必要に応じて純化された逆感熱ポリマーが、ブロック共重合体、ランダム共重合体、グラフト重合体及び枝分れ重合体からなる群から選ばれる、上述の方法に関する。
いくつかの実施形態において、本発明は、必要に応じて純化された逆感熱ポリマーがポリオキシアルキレンブロック共重合体である、上述の方法に関する。
いくつかの実施形態において、本発明は、必要に応じて純化された逆感熱ポリマーが、ポロキサマー及びポロキサミンからなる群から選ばれる、上述の方法に関する。
いくつかの実施形態において、本発明は、必要に応じて純化された逆感熱ポリマーが、ポロキサマー４０７，ポロキサマー３３８，ポロキサマー１１８，テトロニック（登録商標）１１０７及びテトロニック（登録商標）１３０７からなる群から選ばれる、上述の方法に関する。
いくつかの実施形態において、本発明は、必要に応じて純化された逆感熱ポリマーがポロキサマー４０７である、上述の方法に関する。
いくつかの実施形態において、本発明は、必要に応じて純化された逆感熱ポリマーがポロキサマーまたはポロキサミンであり、組成物が約１０℃と４０℃の間の遷移温度を有する、上述の方法に関する。
いくつかの実施形態において、本発明は、必要に応じて純化された逆感熱ポリマーがポロキサマーまたはポロキサミンであり、組成物が約１５℃と３０℃の間の遷移温度を有する、上述の方法に関する。
いくつかの実施形態において、本発明は、必要に応じて純化された逆感熱ポリマーがポロキサマーまたはポロキサミンであり、組成物が約２５℃の遷移温度を有する、上述の方法に関する。
いくつかの実施形態において、本発明は、組成物が必要に応じて純化された逆感熱ポリマーを約５％から約３５％含む、上述の方法に関する。
いくつかの実施形態において、本発明は、組成物が必要に応じて純化された逆感熱ポリマーを約１０％から約３０％含む、上述の方法に関する。
いくつかの実施形態において、本発明は、少なくとも１つのポリマーを含む組成物が、陰イオン性、陽イオン性または非イオン性の架橋性ポリマーを含む、上述の方法に関する。
いくつかの実施形態において、本発明は、少なくとも１つのポリマーを含む組成物が、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸カリウム、ナトリウムジェラン、カリウムジェラン、カルボキシメチルセルロース、ヒアルロン酸及びポリビニルアルコールからなる群から選ばれるポリマーを含む、上述の方法に関する。
いくつかの実施形態において、本発明は、少なくとも１つのポリマーを含む組成物が、リン酸塩、クエン酸塩、ホウ酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、アジピン酸塩、シュウ酸塩、カルシウム、マグネシウム、バリウム、ストロンチウムまたはこれらの組合せをさらに含む、上述の方法に関する。
いくつかの実施形態において、本発明は、少なくとも１つのポリマーを含む組成物が、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸カリウム、ナトリウムジェラン及びカリウムジェランからなる群から選ばれるポリマーを含み、少なくとも１つのポリマーを含む組成物がさらにカルシウム、マグネシウムまたはバリウムを含む、上述の方法に関する。
いくつかの実施形態において、本発明は、少なくとも１つのポリマーを含む組成物が、アルギン酸、アルギン酸ナトリウムまたはアルギン酸カリウムからなる群から選ばれるポリマーを含み、少なくとも１つのポリマーを含む組成物がさらにカルシウムを含む、上述の方法に関する。
いくつかの実施形態において、本発明は、少なくとも１つのポリマーを含む組成物が、ナトリウムジェラン及びカリウムジェランからなる群から選ばれるポリマーを含み、少なくとも１つのポリマーを含む組成物がさらにマグネシウムを含む、上述の方法に関する。
いくつかの実施形態において、本発明は、少なくとも１つのポリマーを含む組成物がヒアルロン酸を含み、少なくとも１つのポリマーを含む組成物がさらにカルシウムを含む、上述の方法に関する。
いくつかの実施形態において、本発明は、少なくとも１つのポリマーを含む組成物がポリビニルアルコールを含み、少なくとも１つのポリマーを含む組成物がさらにホウ酸塩を含む、上述の方法に関する。
いくつかの実施形態において、本発明は、生理学的温度における組成物の体積が組成物の遷移温度より低温における組成物の体積の約８０％から約１２０％である、上述の方法に関する。
いくつかの実施形態において、本発明は、組成物がコントラスト強調剤をさらに含む、上述の方法に関する。
いくつかの実施形態において、本発明は、コントラスト強調剤が、放射線不透過性材料、常磁性材料、重原子、遷移金属、ランタニド、アクチニド、染料及び放射線核種含有材料からなる群から選ばれる、上述の方法に関する。
いくつかの実施形態において、本発明は、哺乳動物がヒトである、上述の方法に関する。
いくつかの実施形態において、本発明は、哺乳動物管腔が、動脈、静脈、腎臓、胆嚢、尿管、膀胱、膵管、ファローピウス管、洞、涙管、唾液腺、リンパ系の管腔及びその他の腔、結腸、小腸または大腸である、上述の方法に関する。
いくつかの実施形態において、本発明は、哺乳動物管腔が動脈である、上述の方法に関する。
いくつかの実施形態において、本発明は、哺乳動物管腔が銃創または裂創である、上述の方法に関する。
いくつかの実施形態において、本発明は、哺乳動物管腔に石灰沈着がある、上述の方法に関する。
いくつかの実施形態において、本発明は、哺乳動物管腔が診断目的のために閉塞される、上述の方法に関する。
いくつかの実施形態において、本発明は、哺乳動物管腔が治療目的のために閉塞される、上述の方法に関する。
いくつかの実施形態において、本発明は、上記場所を冷却し、よってバルーンまたはスカート内のゲルを液化する工程をさらに含む、上述の方法に関する。
いくつかの実施形態において、本発明は、上記場所が冷水溶液または氷を用いることにより冷却される、上述の方法に関する。
いくつかの実施形態において、本発明は、バルーンまたはスカートに水溶液を注入し、よってバルーンまたはスカート内のゲルを溶解する工程をさらに含む、上述の方法に関する。
いくつかの実施形態において、本発明は、バルーンまたはスカートに食塩水を注入し、よってバルーンまたはスカート内のゲルを溶解する工程をさらに含む、上述の方法に関する。
いくつかの実施形態において、本発明は、バルーンまたはスカート内に入れられているポリマー組成物の放出を可能にするためにバルーンに穴をあけるかまたはスカートを裏返し、よってポリマー組成物を周囲体液に溶かす工程をさらに含む、上述の方法に関する。
いくつかの実施形態において、本発明は、バルーンまたはスカート内に入れられているポリマー組成物の放出を可能にするためにバルーンに穴をあけるかまたはスカートを裏返し、バルーンまたはスカートに食塩水を注入し、よってポリマー組成物を溶かす工程をさらに含む、上述の方法に関する。
いくつかの実施形態において、本発明は、食塩水の温度が２５℃より低い、上述の方法に関する。
いくつかの実施形態において、本発明は、スカートが凸形スカートである、上述の方法に関する。
いくつかの実施形態において、本発明は、スカートの裏返し及びゲルの溶解をおこさせるためにカテーテルシャフトを引き戻す工程をさらに含む、上述の方法に関する。
いくつかの実施形態において、本発明は、スカートが凹形スカートである、上述の方法に関する。
いくつかの実施形態において、本発明は、スカートの裏返し及びゲルの溶解をおこさせるためにカテーテルシャフトを押し込む工程をさらに含む、上述の方法に関する。
いくつかの実施形態において、本発明は、方法が手術処置の一環であり、上記場所が手術部位である、上述の方法に関する。
いくつかの実施形態において、本発明は、手術部位が、出血、ガン組織、腫瘍または器官あるいはその近傍にある、上述の方法に関する。
いくつかの実施形態において、本発明は、手術処置が吻合を含む、上述の方法に関する。
いくつかの実施形態において、本発明は、吻合が第１の血管と第２の血管の結合を含む、上述の方法に関する。
いくつかの実施形態において、本発明は、第１の血管と第２の血管の結合が、縫合、レーザ融合またはレーザ融着を含む、上述の方法に関する。
いくつかの実施形態において、本発明は、吻合が、端−端間吻合、側面−端間吻合及び側面−側面間吻合からなる群から選ばれる、上述の方法に関する。
いくつかの実施形態において、本発明は、閉塞が手術処置中の出血を減じる、上述の方法に関する。
いくつかの実施形態において、本発明は、閉塞により手術部位の制御された虚血プレコンディショニングが可能になる、上述の方法に関する。
いくつかの実施形態において、本発明は、閉塞が最小侵襲性手術のための切開部位またはその近傍にあり、切開による出血を減じる、上述の方法に関する。
いくつかの実施形態において、本発明は、バルーンが、標準バルーン、円錐形バルーン、方形バルーン、球形バルーン、円錐/方形バルーン、長円錐/方形バルーン、円錐/球形バルーン、長球形バルーン、テーパーバルーン、ドッグボーンバルーン、段付バルーン、オフセットバルーンまたは円錐/オフセットバルーンである、上述の方法に関する。
いくつかの実施形態において、本発明は、バルーンまたはスカートが、ポリブチレンテレフタレート-ポリエチレングリコールブロック共重合体、ポリウレテン、ＡＢＳ（アクリロニトリル-ブタジエン-スチレン）、ＡＢＳ/ナイロン、ＡＢＳ/ポリ塩化ビニル（ＰＶＣ）、ＡＢＳ/ポリカーボネート、アクリロニトリル共重合体、ポリアクリルアミド、ポリアクリレート、ポリアクリルスルホン、ポリエステル、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）、ポリブチレンテレフタレート（ＰＢＴ）、ポリエチレンナフタレート（ＰＥＮ）、液晶ポリマー（ＬＣＰ）、ポリエステル/ポリカプロラクトン、ポリエステル/ポリアジピン酸エステル、ポリエーテルエーテルケトン（ＰＥＥＫ）、ポリエーテルスルホン（ＰＥＳ）、ポリエーテルイミド（ＰＥＩ）、ポリエーテルケトン（ＰＥＫ）、ポリメチルペンテン、ポリフェニレンエーテル、ポリ硫化フェニレン、スチレンアクリロニトリル（ＳＡＮ）、ポリアミド、ナイロン６，ナイロン６/６，ナイロン６/６６，ナイロン６/９，ナイロン６/１０，ナイロン６/１２，ナイロン１１，ナイロン１２、エチレン、プロピレンエチレンビニルアセテート、エチレンビニルアルコール（ＥＶＡ）、イオノマー、ポリエチレンタイプＩ-IV、ポリオレフィン、ポリウレタン、ポリ塩化ビニル、ポリシロキサン（シリコーン）、フルオロカーボン、ポリクロロトリフルオロエチレン（ＣＴＦＥ）、ポリ[エチレン-コ-クロロトリフルオロエチレン]共重合体（ＥＣＴＦＥ）、エチレンテトラフルオロエチレン（ＥＴＦＥ）、テトラフルオロエチレン/ヘキサフルオロプロピレン共重合体（ＦＥＰ）、ペルフルオロアルカン（ＰＦＡ）及びポリ[フッ化ビニリデン]（ＰＶＤＦ）からなる群から選ばれるポリマーで形成される、上述の方法に関する。
いくつかの実施形態において、本発明は、バルーンまたはスカートの壁厚が約１μｍと約２０μｍの間である、上述の方法に関する。
いくつかの実施形態において、本発明は、バルーンの破裂圧が約０.５気圧（５.１×１０４Ｐａ）と約３０気圧（３.０×１０６Ｐａ）の間である、上述の方法に関する。
いくつかの実施形態において、本発明は、バルーンが実質的に哺乳動物管腔の形通りになる、上述の方法に関する。
いくつかの実施形態において、本発明は、バルーンがある圧力になるまで膨らまされる、上述の方法に関する。
いくつかの実施形態において、本発明は、上記圧力が約１気圧（１.０×１０５Ｐａ）と約２０気圧（２.０×１０６Ｐａ）の間である、上述の方法に関する。
いくつかの実施形態において、本発明は、上記圧力が約１気圧（１.０×１０５Ｐａ）と約１５気圧（１.５×１０６Ｐａ）の間である、上述の方法に関する。
いくつかの実施形態において、本発明は、上記圧力が約１気圧（１.０×１０５Ｐａ）と約１０気圧（１.０×１０６Ｐａ）の間である、上述の方法に関する。
いくつかの実施形態において、本発明は、上記圧力が約１気圧（１.０×１０５Ｐａ）と約５気圧（５.１×１０５Ｐａ）の間である、上述の方法に関する。
本発明をここまで全般的に説明してきたが、本発明のいくつかの態様及び実施形態の説明のためだけに含められ、本発明の限定は目的とされていない、以下の実施例を参照することによって、本発明はさらに容易に理解されるであろう。
実施例１−ポロキサマー４０７の純化
米国ニュージャージー州マウントオリーブのＢＡＳＦ社から購入したポロキサマー４０７（４８６.０ｇ，ロット番号ＷＰＨＴ-５４３Ｂ）を脱イオン水（１５７３３ｇ）に溶かした。溶液を０.１℃に維持し、２３３５.１ｇの（ＮＨ４）２ＳＯ４を添加した。溶液を２℃で平衡させ、２つの明瞭な相が形成された後、下部相を廃棄し、上部相（２０６０ｇ）を収集して秤量した。脱イオン水（１４１５９ｇ）を加え、溶液を２℃に平衡させた。次に２１７１.６ｇの（ＮＨ４）２ＳＯ４を添加し、攪拌した。塩が溶解した後、２つの層が形成されるまで溶液をほぼ２℃に維持した。上部相（３３４０ｇ）を単離し、１２８７９ｇの脱イオン水で希釈した。溶液を約２.２℃まで冷却し、２０６２ｇの（ＮＨ４）２ＳＯ４を添加した。上と同様に相が分離された。上部相を単離し、４リットルのジクロロメタンで抽出した。一晩かけて２つの相が形成された。有機（下部）相を単離し、ほぼ２ｋｇの硫酸ナトリウム（Ｎａ２ＳＯ４）を加えて、残っている水を除去した。ジクロロメタン相をＰＴＦＥフィルタ（細孔径０.４５μｍ）を通して濾過して未溶塩を除去した。真空下約３０℃でジクロロメタンを除去した。約３０℃で一晩かけてオーブン内で乾燥することで最後に残った微量のジクロロメタンを除去した。総量で２９７.６ｇの分画ポロキサマー４０７（ロット番号００１１５００１）を回収した。分画ポロキサマー４０７の化学的及び物理的な特性を出発材料の化学的及び物理的な特性と比較して図２Ａに示す。
実施例２−選ばれた逆相媒質のゲル化温度
必要に応じて純化されたポリマーを秤量してプラスチックチューブに入れた。必要な濃度を達成するため、２５重量％に対して重量を４倍し、また２０重量％に対して重量を５倍して、食塩水を加えることで最終所要重量を得た。溶液を４℃の冷蔵庫に入れ、通常通り２４時間以内に準備ができた。ブルックフィールド（Brookfield）粘度計内でゲル化点を測定し、粘度がプレート／コーンの範囲（約１０２０００ｃＰ（１０２Ｐａ・秒）より大きい）をこえた点をゲル化温度と呼んだ。結果を図２Ｂに示す。
米国特許出願公開２００５/０１４７５８５号明細書の全体が本明細書に参照として含まれる。米国特許第４７０８１４０号明細書の全体が本明細書に参照として含まれる。さらに、本明細書に挙げられた米国特許明細書及び米国特許出願公開明細書は全て本明細書に参照として含まれる。
当業者であれば、本明細書に説明した本発明の特定の実施形態に対する多くの等価形態を認めるか、あるいは日常的実験だけを用いて確かめることができるであろう。そのような等価形態は以下の特許請求の範囲に包含されるとされる。

Claims (30)

  1. 哺乳動物の管腔の閉塞、拡張またはステント挿入/配置を行うためのカテーテルであって、該カテーテルは、流体注入腔を有する細長シャフト及びスカートを有し、前記スカートの内室が、前記流体注入腔と流体が通じる態様にあるように前記細長シャフトに結合されており、
    該カテーテルは管腔内に配置され、前記流体注入腔を介して少なくとも１つの精製または未精製の逆感熱ポリマーを含む組成物で前記スカートが充填され、該組成物は前記スカート内で部分的にまたは完全にゲル化することを特徴とするカテーテル。
  2. ガイドワイア腔をさらに有することを特徴とする請求項１記載のカテーテル。
  3. 前記スカートにステントが取り付けられているステント配送カテーテルであり、該ステントが必要に応じて治療剤を送ることを特徴とする請求項１記載のカテーテル。
  4. 前記少なくとも１つの逆感熱ポリマーが、少なくとも１つの精製逆感熱ポリマーであることを特徴とする請求項１記載のカテーテル。
  5. 前記組成物が、１０℃と４０℃の間の遷移温度を有することを特徴とする請求項１記載のカテーテル。
  6. 前記組成物が、２℃から５℃の温度範囲にかけてゲル化することを特徴とする請求項１記載のカテーテル。
  7. 前記逆感熱ポリマーが、１.５から１.０の多分散性指数を有することを特徴とする請求項１記載のカテーテル。
  8. 前記逆感熱ポリマーが、ブロック共重合体、ランダム共重合体、グラフト重合体及び枝分れ共重合体よりなる群から選ばれることを特徴とする請求項１記載のカテーテル。
  9. 前記逆感熱ポリマーが、ポリオキシアルキレンブロック共重合体であることを特徴とする請求項１記載のカテーテル。
  10. 前記逆感熱ポリマーが、ポロキサマー及びポロキサミンよりなる群から選ばれることを特徴とする請求項１記載のカテーテル。
  11. 前記逆感熱ポリマーが、ポロキサマー４０７，ポロキサマー３３８，ポロキサマー１１８，テトロニック（登録商標）１１０７及びテトロニック（登録商標）１３０７よりなる群から選ばれることを特徴とする請求項１記載のカテーテル。
  12. 前記逆感熱ポリマーが、ポロキサマー４０７であることを特徴とする請求項１記載のカテーテル。
  13. 前記逆感熱ポリマーがポロキサマーまたはポロキサミンであり、前記組成物が１０℃と４０℃の間の遷移温度を有することを特徴とする請求項１記載のカテーテル。
  14. 前記組成物が、前記精製または未精製の逆感熱ポリマーを５％から３５％含むことを特徴とする請求項６記載のカテーテル。
  15. 生理学的温度における前記組成物の体積が、該組成物の遷移温度より低温における組成物の体積の８０％から１２０％であることを特徴とする請求項１記載のカテーテル。
  16. 前記組成物が、コントラスト強調剤をさらに含むことを特徴とする請求項１記載のカテーテル。
  17. 前記コントラスト強調剤が、放射線不透過性材料、常磁性材料、重原子、遷移金属、ランタニド、アクチニド、染料及び放射線核種含有材料よりなる群から選ばれることを特徴とする請求項１６記載のカテーテル。
  18. 前記組成物が冷却されて、前記スカート内の前記ゲルが液化することを特徴とする請求項１記載のカテーテル。
  19. 前記組成物が、冷水溶液または氷を用いて冷却されることを特徴とする請求項１記載のカテーテル。
  20. 前記スカートに水溶液が注入されて、前記スカート内の前記ゲルが溶解されることを特徴とする請求項１記載のカテーテル。
  21. 前記スカートに食塩水が注入されて、前記スカート内の前記ゲルが溶解されることを特徴とする請求項１記載のカテーテル。
  22. 前記スカート内に入れられている前記ポリマー組成物の放出を可能にするために、前記スカートが裏返されることを特徴とする請求項１記載のカテーテル。
  23. 前記スカート内に入れられている前記ポリマー組成物の放出を可能にするために、前記スカートが裏返され、さらに前記スカートに食塩水が注入されることを特徴とする請求項１記載のカテーテル。
  24. 前記食塩水の温度が２５℃より低いことを特徴とする請求項２３記載のカテーテル。
  25. 前記スカートが凸形スカートであることを特徴とする請求項１記載のカテーテル。
  26. 前記スカートの裏返し及び前記ゲルの溶解をおこさせるために、前記カテーテルシャフトが引き戻されることを特徴とする請求項２５記載のカテーテル。
  27. 前記スカートが凹形スカートであることを特徴とする請求項１記載のカテーテル。
  28. 前記スカートの裏返し及び前記ゲルの溶解をおこさせるために、前記カテーテルシャフトが押し込まれることを特徴とする請求項２７記載のカテーテル。
  29. 前記スカートが、ポリブチレンテレフタレート-ポリエチレングリコールブロック共重合体、ポリウレテン、ＡＢＳ（アクリロニトリル-ブタジエン-スチレン）、ＡＢＳ/ナイロン、ＡＢＳ/ポリ塩化ビニル（ＰＶＣ）、ＡＢＳ/ポリカーボネート、アクリロニトリル共重合体、ポリアクリルアミド、ポリアクリレート、ポリアクリルスルホン、ポリエステル、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）、ポリブチレンテレフタレート（ＰＢＴ）、ポリエチレンナフタレート（ＰＥＮ）、液晶ポリマー（ＬＣＰ）、ポリエステル/ポリカプロラクトン、ポリエステル/ポリアジピン酸エステル、ポリエーテルエーテルケトン（ＰＥＥＫ）、ポリエーテルスルホン（ＰＥＳ）、ポリエーテルイミド（ＰＥＩ）、ポリエーテルケトン（ＰＥＫ）、ポリメチルペンテン、ポリフェニレンエーテル、ポリ硫化フェニレン、スチレンアクリロニトリル（ＳＡＮ）、ポリアミド、ナイロン６，ナイロン６/６，ナイロン６/６６，ナイロン６/９，ナイロン６/１０，ナイロン６/１２，ナイロン１１，ナイロン１２，エチレン、プロピレンエチレンビニルアセテート、エチレンビニルアルコール（ＥＶＡ）、イオノマー、ポリエチレンタイプＩ-IV、ポリオレフィン、ポリウレタン、ポリ塩化ビニル、ポリシロキサン（シリコーン）、フルオロカーボン、ポリクロロトリフルオロエチレン（ＣＴＦＥ）、ポリ[エチレン-コ-クロロトリフルオロエチレン]共重合体（ＥＣＴＦＥ）、エチレンテトラフルオロエチレン（ＥＴＦＥ）、テトラフルオロエチレン-ヘキサフルオロプロピレン共重合体（ＦＥＰ）、ペルフルオロアルカン（ＰＦＡ）及びポリ[フッ化ビニリデン]（ＰＶＤＦ）よりなる群から選ばれるポリマーで形成されることを特徴とする請求項１記載のカテーテル。
  30. 前記スカートの壁厚が、１μｍと２０μｍの間であることを特徴とする請求項１記載のカテーテル。
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