JP5481383B2 - 癌の検出に使用するための、約12317残基〜約16254残基の間のミトコンドリアdnaの欠失 - Google Patents
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Description
本願は、2007年11月9日に出願されたUS特許出願番号61/002,637の優先権主張出願であり、当該出願の内容は、参照により本願に含まれる。
(診断ツールとしてのミトコンドリアDNA)
ミトコンドリアDNA(mtDNA)配列のダイナミクスは、重要な診断ツールである。mtDNA内の変異は、多くの場合、発病の事前的指標であり、核の変異を伴う場合が多い。mtDNA内の変異は、以下のもののバイオマーカーとして機能する。すなわち、疾病(例えば、喫煙および受動喫煙を原因とする組織損傷および癌などの疾病であるが、これらに限定されない)(Lee et al., 1998; Wei, 1998);20歳位から始まり、その後増加するミトコンドリアゲノム突然変異の蓄積による加齢(von Wurmb, 1998);突然変異、または、発癌物質、突然変異原、紫外線への曝露によって発症する転移性疾患(Birch-Machin, 2000);変形性関節症、心疾患、アルツハイマー症、パーキンソン病(Shoffner et al., 1993; Sherratt et al., 1997;Zhang et al, 1998);加齢による難聴(Seidman et al., 1997);視神経の変性および不整脈(Brown et al., 1997; Wallace et al., 1988);慢性進行性外眼筋麻痺(Taniike et al., 1992);アテローム性動脈硬化(Bogliolo et al., 1999);甲状腺乳頭癌および甲状腺腫瘍(Yeh et al., 2000);およびその他(例えば、Naviaux, 1997; ChinneryおよびTurnbull, 1999)。
前立腺癌は、前立腺上皮に由来する可能性が最も高い固形癌と診断されることが多い(Huang et al. 1999)。1997年、約1000万人のアメリカ人男性が、その有無により前立腺癌を検知する前立腺特異抗原(PSA)の検査を受けた(Woodwell, 1999)。実際、初期の直腸指診(DRE)の検査を受けた男性の数は、より多い。同年、3100万人の男性がDREを受けた(Woodwell, 1999)。さらに、アメリカ合衆国において前立腺癌と新たに診断された年間の件数は、179,000件と推定される(Landis et al., 1999)。カナダ人男性の中では、前立腺癌は、癌の診断数および癌によって死亡する原因の第2位を占める。1997年、前立腺癌は、カナダ人男性の中で新たに癌と診断された件数のうちの、19,800件を占めた(28%)(National Cancer Institute of Canada)。49歳以上の全男性のうち、30〜40%が何らかの癌性前立腺細胞を有しており、そのうち20〜25%の男性が、臨床的に有意な形態の前立腺癌をもつと推測される(SpringNet - CE Connection, internet, www.springnet.com/ce/j803a.htm)。前立腺癌は、内生要因および外生要因の両方、すなわち、社会経済状況、食事、地理、ホルモン失調、家系、および遺伝子構成を含む広範な組織学的性質を示す(Konishi et al. 1997; Hayward et al. 1998)。特定のmtDNA変性が前立腺癌に関連付けられてきたが、前立腺癌の検出のためのさらなるマーカーが必要である。
乳癌は、乳腺組織の癌であり、癌による死亡原因の第5位を占める。2005年、乳癌によって全世界で502,000人が亡くなった(癌死亡者の7%、全死亡者の1%近く)(世界保健機構 Cancer Fact Sheet No. 297)。世界の女性の中で、乳癌が最も一般的な癌であり、癌による死因の第1位を占める(世界保健機構 Cancer Fact Sheet No. 297)。例えばParrella et al.などは、特定のmtDNA変性が乳癌をもたらすとしたが(Cancer Research: 61, 2001)、乳癌の検出のためにさらなるマーカーが必要である。
本発明は、癌の検出に使用するミトコンドリアDNA変異に関する。本発明の一形態によれば、個体における癌の検出方法は、
a)個体から生物学的試料を得るステップ;
b)上記試料からミトコンドリアDNA(mtDNA)を抽出するステップ;
c)上記試料において、ヒトmtDNAゲノムの約12317残基〜約16254残基の間にmtDNA配列の欠失を有するmtDNAの量を定量するステップ、および
d)少なくとも1つの周知の参照値と、欠失を有する試料におけるmtDNAの量とを比較するステップ、を含む。
a)生物学的試料を得るステップ;
b)上記試料からミトコンドリアDNA(mtDNA)を抽出するステップ;
c)上記試料において、ヒトmtDNAゲノムの約12317残基〜約16254残基の間にmtDNA配列の欠失を有するmtDNAの量を定量するステップ、および、
d)一定期間にわたってa)〜c)のステップを繰り返すステップを含み、一定期間を経た後の欠失の増加レベルが癌の指標である。
a)個体から生物学的試料を得るステップ;
b)上記試料からミトコンドリアDNA(mtDNA)を抽出するステップ;
c)上記試料において配列番号1または配列番号2に記載の配列に対応する配列を有するmtDNAの量を定量するステップ;および、
d)上記試料において配列番号1または配列番号2に対応するmtDNAの量と、少なくとも1つの周知の参照値とを比較するステップを含む。
a)1つ以上の生物学的試料を収集するための材料;および、
b)mtDNA欠失の検出に適したプライマーおよび試薬を含む、本発明の方法を実施するための診断キットを提供する。
添付の図面の参照、および下記詳細な説明から、本発明の上記および他の特徴が明らかとなるであろう。
本発明は、癌の予測、診断および検査方法を提供する。当該方法は、1つ以上の生物学的試料を得るステップと、試料からミトコンドリアDNA(mtDNA)を抽出するステップと、試料内のミトコンドリア変異の量を測定するステップと、参照値と試料内の変異の量とを比較するステップとを含む。即ち、方法は、発病を検知する、および個体が癌になる傾向を評価するための総合的ツールを提供する。本方法によって、経時的に個体の危険因子を測定することができ、および/または、治療薬および治療計画への患者の反応を測定することができる。
特段別に定義されない限りは、本願に使用される全ての技術用語および科学用語は、本発明の属する技術分野の当業者が共通に理解する意味を有する。
(ミトコンドリアの変異を検出するためのアッセイ)
ミトコンドリアDNA(mtDNA)ダイナミクスは、重要な診断ツールである。mtDNA内の変異は、発症の事前的な指標であることが多く、発病に関する危険因子を示すバイオマーカーとして機能する。本願において説明するように、生物学的試料内のミトコンドリアDNAの異常のレベルを測定することによって、1つ以上の癌の存在を検出することが可能であるとともに、1つ以上の癌が患者に及ぼす潜在的リスクまたは素因を特定することが可能である。さらに、定期的にmtDNAを測定することによって、健康管理の専門家に、経時的に患者の進行を測定するリアルタイム定量測定ツール、および/または、治療推奨の評価としてのツールを提供することができ、癌予防または治療における有効性の測定が可能になる。
5'-TTGGTGCAACTCCAAAGCCACCCCTCACC-3' (配列番号4);
4リバース(ヒトmtDNAゲノムの塩基16391-16409に結合)
5'-AGGATGGTGGTCAAGGGAC-3' (配列番号5)。
プライマーA(ヒトmtDNAゲノムの塩基12313-12328/16255-16267に結合)
5'-TTGGTGCAACTCCAAAGCCACCCCTCACC-3'(配列番号4);
プライマーB(ヒトmtDNAゲノムの塩基12302-12316に結合)
5'- CCCAAAAATTTTGGTGCAACTCCAAAGCCAC-3'(配列番号6)。
プライマーC(ヒトmtDNAゲノムの塩基16391-16409に結合)
5'-AGGATGGTGGTCAAGGGAC-3'(配列番号5)。
本発明は、1つ以上の生物学的試料の獲得および採取を含む診断テストを提供する。本発明では、生物学的試料は、mtDNAが得られる細胞を含む組織または体液を指す。例えば、生物学的試料は下記から得られる組織であるが、これらに限定されるものではない。例えば、乳房、前立腺、神経、筋肉、心臓、腹、結腸細胞などの組織。または、生物学的試料は、例えば、血液、唾液、脳脊髄液、喀痰、尿、粘膜、滑液、腹水、羊水などから得てもよい。生物学的試料は、癌性または非癌性の組織から得られてもよく、外科検体または生検検体であってもよい。
(癌の診断および観察)
殆どのタイプの組織および年齢層における癌の罹患には、癌の存在を検出するだけでなく、疾病の発病、進行および転移を予防することを意図した予防措置および治療の成功および適否を測定するツールが必要である。1つ以上の個々の生物学的試料におけるミトコンドリアのDNA欠失のレベルを測定することによって、危険因子、癌、および/または疾病のステージの初期診断を行うことができる。
1つ以上の癌の各リスクに対する評価を十分に行うために、医療従事者は、患者の危険因子の理解および伝達を可能にする情報をできるだけ多く得る必要がある。mtDNA異常のレベルの測定に本願を利用することは、癌に対する個体の感受性を評価するだけでなく、より積極的な観察および治療措置を必要とする可能性がある、より大きいリスクをもつ患者を特定するツールとしても有用である。
癌治療に使用する可能性のある治療薬のスクリーニング、または、当該薬の治療効果の測定に本発明の方法を使用してもよい。本願において例示された癌に関連する様々なバイオマーカーを測定するために本発明の方法を使用してもよい。どの時間点でも生物学的試料のDNA損傷レベルを評価できるので、個体の健康について、情報量が多いスクリーニングテストを個々に構築することができる。また、既存および新たな治療薬および治療方法の安全性および有効性の評価を行うことができる。さらに、被験者の健康状態の根底を為す具体的な遺伝子的変化を特定することによって、特定の治療薬または治療方法が患者に効くかどうか、およびどの程度効くかを容易に診断できると考えられる。
本発明は、臨床環境にて使用するための診断/スクリーニングキットを提供する。当該キットは、1つ以上のサンプリング手段を含むだけでなく、mtDNAの異常の特定に必要な他の材料をも含む。
(実施例1:ヒトmtDNAにおける4kbの欠失と前立腺癌との関連)
前立腺癌と診断された5人の患者、および、針生検処置(needle biopsy procedure)を受けて前立腺悪性腫瘍が検出されなかった5人から、尿試料を採取した。前立腺細胞の採取を助ける直腸指針(DRE)を行った後で、これらの試料を採取した。
1.95℃にて3分間
2.95℃にて30秒間
3.69℃にて30秒間
4.72℃にて30秒間
5.プレート読み出し
6.ステップ2〜5を44回繰り返す
7.72℃にて10分間
8.50℃から105℃までの溶解曲線、1℃毎に読み出し、3秒間維持
9.10℃に保つ。
尿沈殿物から得られた結果は、観測平均サイクル閾値または有効なカットオフポイントにおいて大きな違いはなかった。しかし、尿全体の試料から得られた結果には、大きな違いが見られた。
悪性腫瘍を有する10人、良性乳房疾患を有する、または何の異常もない10人の計20人の乳房組織試料を採取した。これらの試料を、ホルマリン固定パラフィン包埋し、製造者のプロトコールに従って、QiaAMP DNA Mini Kit (Qiagen P/N 51304)を用いて抽出するために、それぞれ20ミクロンの部位を個々の試料チューブ内に切断した。Nanodrop ND−1000を用いてDNAを測定し、2ng/ulの濃度に調整した。
175 nmolのフォワードプライマー(5'- TTGGTGCAACTCCAAAGCCACCCCTCACC -3') (配列番号4)
175 nmolのリバースプライマー(5'- AGGATGGTGGTCAAGGGAC -3') (配列番号5)
25ulの反応液中の20 ngのテンプレートDNA
下記の手法に従って、Opticon 2 DNA Engine(Bio-Rad Canada)において反応液をサイクルさせた。
2.95℃にて30秒間
3.70℃にて30秒間
4.72℃にて30秒間
5.プレート読み出し
6.ステップ2〜5を44回繰り返す
7.72℃にて10分間
8.50℃から105℃までの溶解曲線、1℃毎に読み出し、3秒間維持
9.10℃に保つ。
前立腺癌を有しない9人、および前立腺癌を有する10人の計19人から前立腺針生検試料を得た。針生検組織は、臨床診断では標準的であるホルマリン固定パラフィン包埋(FFPE)とした。各生検の10ミクロン部位を直接遠心分離管の中に入れ、QiaAMP DNA Mini Kit (Qiagen, p/n 51306)を用いてDNAを抽出した。NanoDrop ND-1000分光光度計を用いて260nmの吸光度に基づいてDNA抽出物を測定した。収率は、347ngから750ngの範囲内であった。これらの試料を2ng/ulまで希釈し、表9および下記に従って増幅反応を行った。
1.95℃にて3分間
2.その後下記3から5を45サイクル
3.95℃にて30秒間
4.69℃にて30秒間
5.72℃にて30秒間
6.プレート読み出し
そのあと、
7.72℃にて10分間
8.50℃から105℃までの溶解曲線、1℃毎に読み出し、3秒間維持
9.4℃に保つ。
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Claims (16)
- 被験者から得られた生物学的試料中のミトコンドリアDNA(mtDNA)の標的部位を増幅するための一対のPCRプライマーを備え、
上記標的部位は、ミトコンドリアDNAゲノムの12317番目〜16254番目のヌクレオチドの範囲にある、3926bpの欠失を有しているミトコンドリアDNAの領域を含んでいる、被験者内の癌を検出するためのキット。 - 上記一対のプライマーのうちの1つのプライマーが、配列番号4の核酸配列を有している請求項1に記載のキット。
- 被験者から得られた生物学的試料中のミトコンドリアDNA(mtDNA)の標的配列を増幅するための一対のPCRプライマーを備え、
上記標的配列は、ミトコンドリアDNAゲノムの12317番目〜16254番目のヌクレオチドの範囲にある、3926bpの欠失した領域を含んでいる、被験者内の癌を検出するためのキット。 - 上記標的配列は、配列番号1または2の核酸配列を有している請求項3に記載のキット。
- 上記一対のプライマーのうちの1つのプライマーは、配列番号4の核酸配列を有している請求項3に記載のキット。
- 上記癌が、乳癌または前立腺癌である請求項1または3に記載のキット。
- 更に、試薬または使用説明書を備えている請求項1または3に記載のキット。
- 更に、上記被験者に由来する上記生物学的試料を抽出するための手段を備えている請求項1または3に記載のキット。
- 生物学的試料中の、ミトコンドリアDNAゲノムの12317番目〜16254番目のヌクレオチドの範囲にある、3926bpの欠失を有するミトコンドリアDNA(mtDNA)の量を定量するための方法であって、以下のa)およびb)のステップを有する方法。
a)上記生物学的試料中のミトコンドリアDNAを一対のPCRプライマーを用いて増幅するステップ;
b)上記試料中の、上記欠失を有するミトコンドリアDNAの量を定量するステップ。 - 上記増幅するステップは、一対の増幅プライマーを用いて行われ、
上記一対の増幅プライマーのうちの1つのプライマーは、上記欠失の反対端のスプライス結合部位と重複する核酸配列を有している請求項9に記載の方法。 - 上記一対のプライマーのうちの1つのプライマーは、配列番号4の核酸配列を有している請求項9に記載の方法。
- 生物学的試料中の、ミトコンドリアDNAゲノムの12317番目〜16254番目のヌクレオチドの範囲にある、3926bpの欠失した領域を有するミトコンドリアDNA(mtDNA)の標的配列の量を定量するための方法であって、以下のa)およびb)のステップを有する方法。
a)上記生物学的試料中のミトコンドリアDNAを一対のPCRプライマーを用いて増幅するステップであって、上記ミトコンドリアDNAは、上記標的配列に対応する核酸配列を有するステップ;
b)上記標的配列の量を定量するステップ。 - 上記標的配列は、配列番号1または2の核酸配列を有している請求項12に記載の方法。
- 上記一対のプライマーのうちの1つのプライマーは、配列番号4の核酸配列を有している請求項12に記載の方法。
- 更に、上記定量された量と、少なくとも1つの既知の参照値とを比較するステップを有する請求項9または12に記載の方法。
- 上記定量するステップは、リアルタイムPCRを用いて行われる請求項9または12に記載の方法。
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