JP5478492B2 - 医薬化合物 - Google Patents
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Description
(a)ER+細胞の受容体に結合可能な第1のコンポーネントと、
(b)第2のコンポーネントと、
を含み、前記第2のコンポーネントがリボゾーム不活化毒素であって、前記第1のコンポーネントにコンジュゲートされていることを特徴とする化合物を提供する。
ラロキシフェン(シグマ)を、ビス−ジアゾ−(o−トリジン)[BDT]をリンカーとして(このリンカーは、チロシンを介した結合に有用である)サポリン(シグマ)にコンジュゲートさせた。このリンカーは、酸性溶液中で非常に安定だが、pHが7になるとチロシンや他の芳香性フェノールと極めて急速に反応する。このため前記反応は制御が困難で、適切に制御しないと、該リンカーがサポリンの配列中のチロシン14残基を介してサポリンと架橋し、その完全性を破壊してしまう。従って、この反応の実施条件は非常に重要である。
MCF−7細胞株(ECACC、カタログno.86012803)は、69歳女性の乳腺癌から単離されたものであり、エストロゲン受容体を発現する。この細胞株を、2mM L−Gln(シグマ)、1%非必須アミノ酸(シグマ)、100IUペニシリン、100μg/mlストレプトマイシン(シグマ)、10%ウシ胎児血清(FCS)(シグマ)(完全培地として)を添加した、最小必須培地(シグマ)で維持した。
MCF−7、HCC−1143、OVCAR−3の各培養物を、培養密度約80%でトリプシン処理により収穫し、無血清培地で1回洗浄した後、これを、96ウェル平底プレート(Nunc)の1ウェル当たり200μlの完全培地中に5×103細胞で播種した。
6から8週齢の雌性ヌードマウス(nu/nu)30匹に、2×107MCF−7細胞をマトリゲル(ベクトン・ディッキンソン)(総量200μl)と共に皮下接種した。実験終了まで、体重減少と腫瘍増殖(直交する2軸を測定し、計算式[π×(最小測定値)/2)2×(最大測定値)]により算出)を毎日モニターした。
*ピーク血中R:S 2:1コンジュゲート濃度0.4nM、0.2nM、0.1nM(それぞれラロキシフェン0.4ng/ml、0.2ng/ml、0.1ng/mlに相当する)を得るための、ラロキシフェン:サポリン 2:1コンジュゲート(S:R 1:2)のPBS溶液100μl(これら3群をそれぞれA、B、Cとする)
*ピーク血中ラロキシフェン(コンジュゲート)濃度を0.4ng/ml、0.2ng/ml、0.1ng/mlを得るための、ラロキシフェンのPBS溶液100μl(これら3群をそれぞれD、E、Fとする)
*PBS100μl(1群:G)
統計学的差異は、ノンパラメトリックなマン−ホイットニー検定により算出し、p<0.05であれば有意と判定した。
この研究は、サポリンとラロキシフェンのコンジュゲートが、雌性生殖器官のER陽性細胞、或いは他の非ER陽性細胞を破壊せずに、エストロゲン受容体(ER)陽性乳腺細胞を選択的に殺滅可能かどうかを確立することを目的として行った。この目的でサポリンをラロキシフェンにモル比(R:S)14:1、8:1、2:1でコンジュゲートし、これらコンジュゲートの投与量増加に伴うMCF−7(ER陽性乳癌細胞株)、HCC−1143(ER陰性乳癌細胞株)、OVCAR−3(ER陽性乳癌細胞株)の細胞単層への影響を試験した。
この研究の目的は、ヌードマウスに埋込んだ、ヒトのエストロゲン受容体陽性乳癌細胞株である皮下のZR−75−1の増殖動態に対するコンジュゲートの作用を評価することである。
実験A
ラロキシフェン(シグマ)を、ビス−ジアゾ−(o−トリジン)[BDT]をリンカーとしてサポリン(シグマ)にコンジュゲートさせた。このリンカーは、酸性溶液中で非常に安定だが、pHが7になるとチロシンや他の芳香性フェノールと極めて急速に反応する。このため前記反応は制御が困難で、適切に制御しないと、該リンカーがサポリンの配列中のチロシン14残基を介してサポリンと架橋し、その完全性を破壊してしまう。従って、この反応の実施条件は非常に重要である。
ラロキシフェン−HClとDSC(ジ(N-スクシンイミジル)カーボネート)(このリンカーは、リシンを介した結合に有用である)を、質量比2:1(ラロキシフェン:DSC)で0.2mlのDMF(ジメチルホルムアミド)に溶解させた。トリエチルアミン(0.01ml)をピリジン(0.13ml)に添加し、この調製物を0.01mlずつラロキシフェン/DSC混合物に15分間かけて順次添加した。このプロセスは、21℃、定常攪拌下で行った。40%DMFを含む15mMリン酸ナトリウム緩衝液(pH7.4)でサポリン溶液(0.6mg/ml)を調製し、0.01mlのラロキシフェン/DSC溶液を添加した。得られた調製物を先ずボルテックスし混合した後、コロイド状になるまで超音波処理し、次いでコンジュゲーション反応を21℃で30分間行った。得られた生成物を、13,000rpmで3分間遠心して得た清澄な上清を直接使用するか、0.1HClで処理したSephadex G10カラムを通して、凍結乾燥させ、PBSに再懸濁してから使用した。
サポリンを、2mg/mlのグルコースを含有する10mMリン酸緩衝液(pH6.0)に溶解させ、得られた溶液に、1M HCl(0.1ml)を定常攪拌下で添加しpHを3.7に下げた。この調製物に、ラロキシフェンHClのDMSO溶液(3mg/ml)1mlを21℃、定常攪拌下で添加し、次いで0.005mlのBDT試薬を添加した。定常攪拌下のサポリン−ラロキシフェン−BDT調製物に、0.1M NaOHを0.01mlずつ順次添加しpHを6.8とし、このpHで60分間反応させた。得られた生成物を、先ず水で透析し、次いで2mg/mlグルコースを含有するPBSで1晩透析した。このプロセスで生成した茶色の沈殿物を回収し、超音波処理と激しくボルテックスすることにより水に再懸濁させた。遠心分離による清澄化後、上清を分けてから使用した。
Claims (21)
- (a)エストロゲン受容体陽性(ER+)細胞の受容体に結合可能な、選択的エストロゲン受容体モジュレーター(SERM)である第1のコンポーネントと、
(b)リボゾーム不活化毒素(RIP)であって、前記第1のコンポーネントにコンジュゲートされている第2のコンポーネントと、
を含むことを特徴とする化合物。 - リボゾーム不活化毒素(RIP)がタイプI RIPである請求項1に記載の化合物。
- リボゾーム不活化毒素(RIP)が、サポリン、モモルジン(MOM)、種由来ヤマゴボウ抗ウイルスタンパク質(PAP−S)、ボウガニン及びゲロニンのいずれかである請求項1から2のいずれかに記載の化合物。
- 毒素がサポリンである請求項1から3のいずれかに記載の化合物。
- 第1のコンポーネントがドロロキシフェン化合物、フルベストラント化合物、イドキシフェン化合物、ラソフォキシフェン化合物、ラロキシフェン化合物、タモキシフェン化合物、及びトレミフェン化合物のいずれかである請求項1から4のいずれかに記載の化合物。
- 第1のコンポーネントがラロキシフェン化合物である請求項1から5のいずれかに記載の化合物。
- 第1のコンポーネントが第2のコンポーネントに共有結合的にコンジュゲートされている請求項1から6のいずれかに記載の化合物。
- 第1のコンポーネントが第2のコンポーネントに化学的リンカーでコンジュゲートされている請求項7に記載の化合物。
- リンカーがビス−ジアゾ−(o−トリジン)[BDT]である請求項8に記載の化合物。
- 第2のコンポーネントに存在する、第1のコンポーネントの結合可能部位の総数をNとしたときに、前記第1のコンポーネントの前記第2のコンポーネントに対する化学量論的比率が0.5:1からN:1の範囲である請求項1から9のいずれかに記載の化合物。
- 第1のコンポーネントの第2のコンポーネントに対する化学量論的比率が、0.5:1〜2.5:1である請求項10に記載の化合物。
- 請求項1から11のいずれかに記載の化合物と、医薬的に許容される担体、賦形剤、及びアジュバントの少なくともいずれかとを含むことを特徴とする医薬組成物。
- 請求項1から11のいずれかに記載の化合物、及び請求項12に記載の医薬組成物のいずれかの、ER+癌細胞を含む癌を治療するための医薬の製造のための使用。
- 癌が、乳癌、卵巣癌、子宮頸癌、及びその他のER+癌のいずれかである請求項13に記載の使用。
- 医薬が、哺乳動物の治療に適している請求項13から14のいずれかに記載の使用。
- 哺乳動物がヒトである請求項15に記載の使用。
- 医薬が、注射及び注入のいずれか(静脈内その他経路による)による対象への投与、及び経口による対象への投与のいずれかに適している請求項13から16のいずれかに記載の使用。
- 医薬が、コンジュゲートされていない形態で使用したときの第1のコンポーネントの臨床的血中ピーク濃度の1%から500%に相当するピーク血中コンジュゲート濃度を得るための、対象への注射に適している請求項17に記載の使用。
- 医薬が、コンジュゲートされていない形態で使用したときの第1のコンポーネントの臨床的血中ピーク濃度の80%から140%に相当するピーク血中コンジュゲート濃度を得るための、対象への注射に適している請求項18に記載の使用。
- 請求項1から11のいずれかに記載の化合物の製造方法であって、第1のコンポーネントと、第2のコンポーネントとを反応させて第1のコンポーネントを第2のコンポーネントにコンジュゲートさせることを含む化合物の製造方法。
- コンジュゲーション中に、第1のコンポーネントと第2のコンポーネントのpHを制御することを含む請求項20に記載の化合物の製造方法。
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