JP5437615B2 - ケイ光ソルバトクロミック色素 - Google Patents
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一方、本発明者らは、優れたケイ光色素であるボロンジピロメテン誘導体に、ルミノールの類縁体であるフタルヒドラジドを直結することで、優れた発光特性を維持したまま化学発光機能を付与することができることを見出している(特許文献1、2)。
特に、本発明の、電子吸引部位にフタラジン骨格を有するチオフェン誘導体は、その電子吸引部位が化学発光部位としての性能も併せ持ち、ソルバトクロミック特性と化学発光特性の両方を持つことができることが分かった。
mは1〜4の整数を表し、nは1又は2を表し、
R1は、水素原子、炭素数1〜4のアルキル基、又は他分子と結合可能な結合基を表し、
R2〜R4は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、1級又は2級のアミノ基、又は炭素数が1〜4のアルキル基を表し、
R5及びR6は、それぞれ同じであっても異なってもよく、水素原子、アルコキシ基、アシルアミノ基、アルキル基、ハロゲン置換アルキル基、アミノ基、ヒドロキシ基又はハロゲン原子を表し、但し、R5及びR6は共同して芳香族若しくはエーテル結合を含んでもよい脂肪族の5、6又は8員環を形成してもよく、R7及びR8は、それぞれ同じであっても異なってもよく、水素原子又はアルキル基を表し、R9及びR10は、それぞれ同じであっても異なってもよく、水素原子、又は置換基を有していてもよいアルキル基を表し、但し、R7及びR9は共同して芳香族若しくは脂肪族の5員環又は6員環を形成してもよく、R8及びR10は共同して芳香族若しくは脂肪族の5員環又は6員環を形成してもよい。)で表されるケイ光ソルバトクロミック色素である。
色素母骨格として、チオフェン骨格又はフラン骨格を用意して、鈴木−宮浦クロスカップリング法で電子供与部位及び電子吸引部位を連結することにより、電子吸引部位(又は化学発光部位)としてスルホン酸を持つチオフェン誘導体やフラン誘導体を容易に合成することができる。
また、色素母骨格として、複数のチオフェン骨格又はフラン骨格を含んでもよく、mは1〜4、好ましくは1又は2の整数を表す。
本発明のケイ光ソルバトクロミック色素は、この結合基を介して他の化合物に結合させることができ、例えば、タンパク質、ポリペプチド、核酸、脂質、糖等の生体関連物質に結合されることができる。
このような結合基として、アミノ基、水酸基、カルボキシル基、スルホン酸基、チオール基、ジスルフィド基、イソシアネート基、チオイソシアネート基、スクシンイミジルエステル基、ペンタフルオロフェニルエステル基、マレイミド基等を好ましい例としてあげることができる。なお、これらの基の少なくともいずれかを含む任意の基(例えば、アミノアルキル基等)も結合基として利用することができる。この結合基は、1つあれば足り、また、結合部位を1つに特定するためにも1つであることが通常 好ましいが、2個以上の結合性基を含んでいてもよい。
(a)−O−R11
式中、R8はアルキル基の側鎖を有するアルキル基を表す。R11は、好ましくは−(CH2)o−C(R12)3で表され、R12は、それぞれ独立して、このうち少なくとも2つはアルキル基、好ましくは炭素数が1〜4の直鎖アルキル基であり、残りは水素原子を表し、oは0〜2の整数を表す。
R1が(a)−O−R11である色素から、R1が下記(b)〜(e)である色素化合物を誘導することができる。
(b)−Y(式中、Yはハロゲン原子を表す。このハロゲン原子としてはフッ素原子又は塩素原子が好ましい。)
(c)−NH(CH2)pNH2(式中、pは1〜14、好ましくは1〜4の整数を表す。)
(d)−NH(CH2)qNHCO(CH2)rY(式中、q及びrは独立して1〜14、好ましくは1〜4の整数を表し、Yはハロゲン原子又はハロゲン化アルキル基を表す。このハロゲン原子としてはフッ素原子又は塩素原子が好ましい。またこのハロゲン化アルキル基としては、炭素数1〜34、好ましくは1〜2のペルフルオロアルキル鎖、例えばペルフルオルメタンが挙げられる。)
(e)−NH(CH2)sCH3(式中、sは1〜20、好ましくは1〜4の整数を表す。)
nは1又は2の整数を表す。
R5及びR6としては電子供与基が好ましい。このような電子供与基としては、例えば、アルコキシ基、アシルアミノ基、アルキル基、アミノ基又はヒドロキシ基、好ましくは、アルコキシ基、アルキル基又はヒドロキシ基が挙げられる。
また、R5及びR6は共同して芳香族若しくはエーテル結合を含んでもよい脂肪族の5、6又は8員環を形成してもよい。例えば、同一のチオフェン環又はフラン環上のR5及びR6は、共同して芳香族若しくはエーテル結合(−O−)を含んでもよい脂肪族の5員環又は6員環を形成してもよいし、更に、mが2以上の場合、あるチオフェン環又はフラン環上のR5又はR6は、隣接するチオフェン環又はフラン環上のR5又はR6と共同して、芳香族若しくはエーテル結合(−O−)を含んでもよい脂肪族の5、6又は8員環を形成してもよい。
R9及びR10は、それぞれ同じであっても異なってもよく、水素原子、又は置換基を有していてもよいアルキル基を表す。このアルキル基は好ましくは炭素数が1〜4のアルキル基であり、置換基としては水酸基、アミノ基、チオール基、スルホン酸基などが挙げられる。
但し、R7及びR9は共同して窒素原子を含む芳香族若しくは脂肪族の5員環又は6員環を形成してもよく、R8及びR10は共同して窒素原子を含む芳香族若しくは脂肪族の5員環又は6員環を形成してもよい。
このような色素複合体では、色素の周辺の極性変化を知ることができるため、例えば、以下のような用途に用いることができる。
(1)バイオイメージング用ケイ光色素の分野で、生体膜プローブとして有用である。即ち、アルキル鎖などの脂質分子に連結し、局所的な環境に応答してケイ光色が変化する分子膜プローブに利用することができる。合成法としては、スルホン酸クロリド体に、末端にアミノ基を持つアルキルなどの脂質分子と反応させて目的のプローブを得ることができる。この分子は、親水環境では長波長、疎水環境では短波長のケイ光を発するため、細菌細胞膜の検出・抗菌作用の評価・ドラッグデリバリーシステムの評価など生体膜ダイナミクスの高感度リアルタイム計測に用いることができる。また、化学発光性を持つチオフェン誘導体を用いて化学発光で検出した場合、感度を下げる大きな要因となる励起光ノイズが生じないため、蛍光顕微鏡では検出できない微量物質もしくはわずかな環境変化を識別することができる。
合成例1
本合成例では、6-(5-(4-(ジヘキシルアミノ)フェニル)チオフェン-2-イル)-2,3-ジヒドロフタラジン-1,4-ジオン(チオフェン誘導体、化合物6)を合成した。合成経路を図1に示す。
4‐ヨードアニリン(東京化成工業株式会社製)(6.0 g, 27.4 mmol)、1‐ヨードヘキサン(シグマアルドリッチジャパン株式会社製)(17.4 g, 82.2 mmol)をDMF 17.9 mL とHMPA 9.50 mL の混合溶媒に溶かした後、炭酸カリウム (7.56 g, 54.8 mmol)を加え、90 ℃で22時間攪拌した。放冷後、酢酸エチルを加え、白色沈殿をろ過して除いた。ろ液を酢酸エチルで薄め、脱イオン水で2回、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で1回、飽和食塩水で1回洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去した後、中圧分取液体クロマトグラフにて精製し、無色透明オイル(化合物2)(9.24 g, 23.9 mmol, 87%)を得た。以下に合成した化合物2(N,N-ジヘキシル-4-ヨードアニリン)の分析結果を示す。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, TMS, r.t.) ; δ 7.41 (2H, d, J = 9 Hz), 6.40 (2H, d, J = 9 Hz), 3.21 (4H, t, J = 8 Hz), 1.54 (4H, m), 1.31 (12H, m), 0.90 (6H, t, J = 8 Hz)
1H-NMR(400MHz, CDCl3, TMS, r.t.); δ 7.97 (m, 1H), 7.84 (m, 1H), 7.70 (d, J = 8 Hz, 1H), 3.18 (s, 3H).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, TMS, r.t.) ; δ 8.04 (1H, m), 7.86-7.88 (1H, m), 7.80 (1H, d, J = 8 Hz), 7.48 (2H, d, J = 9 Hz), 7.43 (1H, d, J = 4 Hz), 7.15 (1H, d, J = 4 Hz), 6.64 (2H, d, 9 Hz), 3.30 (4H, t, 8 Hz), 3.19 (3H, s), 1.59 (4H, m), 1.34 (12H, m), 0.91 (6H, t, J = 7 Hz)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, TMS, r.t.) ; δ 8.09 (1H, s), 7.97 (1H, d, 8 Hz), 7.71 (1H, d, J = 8 Hz), 7.37 (2H, d, J = 9 Hz), 7.22 (1H, d, J = 4 Hz), 6.94 (1H, d, J = 4 Hz), 6.57 (2H, d, 9 Hz), 3.27 (4H, t, 8 Hz), 1.60 (4H, m), 1.36 (12H, m), 0.94 (6H, t, J = 7 Hz); MS (ESI) calcd. for C30H37N3O2S [M]+ 503.2606, found 503.2617.
本実施例では、合成例1で得たチオフェン誘導体(化合物5、6)を極性の異なる様々な溶媒中でのケイ光スペクトルを測定した。
これらチオフェン誘導体を、様々な溶媒(トルエン、1,4-ジオキサン、テトラヒドロフラン(THF)、酢酸エチル、クロロホルム、ジクロルメタン)に溶解させた。これらはいずれも良好に溶解した。
なお、各溶媒の溶媒極性ET(30) (kcal/mol)を、吸光型ソルバトクロミック色素である下式のベタイン色素を溶媒に溶かし、その吸収極大波長λ(nm)を式 ET(30) = 28591 / λ に代入して得た。
さまざまな極性を持つ有機溶媒に化合物6を溶かした溶液(2 x 10-5 M)を1mLガラス容器に取り、1M水酸化ナトリウム水溶液:30%過酸化水素水=20:1混合液1mL、1mMフェリシアンカリウム水溶液0.1 mLを順次加えて、化学発光色の視認を行なった。1,4-ジオキサンとアセトニトリル溶液の場合は、触媒であるフェリシアンカリウム水溶液を加える前から緑色の化学発光を示し、発光の持続時間も数十分と長かった。1-プロパノールと2-プロパノール溶液の場合、フェリシアンカリウム水溶液を加えて1秒程度強い化学発光を示し、その発光色は黄緑であった。メタノール溶液の場合、フェリシアンカリウム水溶液を加えて1秒程度強い化学発光を示し、その発光色は黄色だった。以上に示すように、化学発光特性を持つ化合物6の化学発光色も、溶媒極性が上がれば長波長にシフトする正のソルバトクロミズム特性を持つことが分かった。
Claims (2)
- 下式
mは1〜4の整数を表し、nは1又は2を表し、
R1は、水素原子、炭素数1〜4のアルキル基、又はタンパク質、ポリペプチド、核酸、脂質、若しくは糖と結合可能な1つ若しくは複数のアミノ基、水酸基、カルボキシル基、スルホン酸基、チオール基、ジスルフィド基、イソシアネート基、チオイソシアネート基、スクシンイミジルエステル基、ペンタフルオロフェニルエステル基、マレイミド基若しくはこれらの基の少なくともいずれかを含む結合基を表し、
R2〜R4は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、1級又は2級のアミノ基、又は炭素数が1〜4のアルキル基を表し、
R5及びR6は、それぞれ同じであっても異なってもよく、水素原子、アルコキシ基、アシルアミノ基、アルキル基、ハロゲン置換アルキル基、アミノ基、ヒドロキシ基又はハロゲン原子を表し、但し、R5及びR6は共同して芳香族若しくはエーテル結合を含んでもよい脂肪族の5、6又は8員環を形成してもよく、R7及びR8は、それぞれ同じであっても異なってもよく、水素原子又はアルキル基を表し、R9及びR10は、それぞれ同じであっても異なってもよく、水素原子、又は置換基を有していてもよいアルキル基を表し、但し、R7及びR9は共同して芳香族若しくは脂肪族の5員環又は6員環を形成してもよく、R8及びR10は共同して芳香族若しくは脂肪族の5員環又は6員環を形成してもよい。)で表されるケイ光ソルバトクロミック色素。 - 請求項1に記載のケイ光ソルバトクロミック色素を、タンパク質、ポリペプチド、核酸、脂質、又は糖に連結して形成されるケイ光ソルバトクロミック色素複合体。
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