JP5421524B2 - ヒストン脱アセチル化酵素を阻害するための化合物 - Google Patents
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Description
すなわち、本発明は下記式(I)によって表される化合物:
R3及びR4はそれぞれ独立してOH、OC(=O)アルキル、O−アルキル、S−アルキル、N−アルキル、O−アルケニル、S−アルケニル、N−アルケニル、O−アルキニル、S−アルキニル、N−アルキニル、O−C3-8シクロアルキル、S−C3-8シクロアルキル、N−C3-8シクロアルキル、O−不飽和の5〜10員単環式または2環式基、S−不飽和の5〜10員単環式または2環式基、N−不飽和の5〜10員単環式または2環式基、アルキル、アルキレニル、アルキニル、C3-8シクロアルキル、不飽和の5〜10員単環式または2環式基、または、N、O及びSからなる群から選択される少なくとも1個の環へテロ原子を含む飽和または不飽和の5〜10員複素環基であり;
R5は、C4-16アルキルまたはC4-16アルケニルであり(ただし該アルキルまたはアルケニルは非置換もしくは、1以上のC1-6アルキル、OH、ハロゲン、CN、NO、N3、NH2、CHO、OR9、SR9、NR9またはCOOR9によって置換される);
R6は、C2-12アルキルまたはC2-12アルケニルであるか(ただし該アルキルまたはアルケニルは非置換もしくは、1以上のC1-6アルキル、OH、ハロゲン、CN、NO、N3、NH2、CHO、OR9、SR9またはNR9によって置換される);またはR5及びR6の一方は水素、ハロゲンまたはOHであり、他方は非置換もしくは1以上のC1-6アルキル、OH、NH2、ハロゲン、CN、NOまたはN3によって置換されるC4-16アルキルまたはC4-16アルキレンであり;
R7及びR8はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、OH、NH2、COOH、CHO、CN、NO、非置換またはOH、NH2、COOH、ハロゲン、CN、NOまたはCHOによって置換されたC1-6アルキル、=O、O−アルキル、S−アルキル、N−アルキル、O−アルケニル、S−アルケニル、N−アルケニル、O−アルキニル、S−アルキニルまたはN−アルキニルであるか、またはR7及びR8は共に二重結合、C3-6シクロアルキルまたはN、O及びSからなる群から選択される少なくとも1個のへテロ原子を含む5〜10員の複素環基を形成し;
R9はフェニル、C(=O)R10、C(=O)OR10またはベンジルであり;
R10はOH、NHOH、NH2、C1-6アルキル、フェニルまたはベンジルである;(ただし、R1、R2、R3及びR4がOHである場合、R5は、
本発明の化合物はいずれの従来法によって調製してもよい。これらの化合物の好適な合成法は実施例において述べる。一般的に式(I)の化合物は、以下に述べる合成スキームのいずれかにしたがって調製することができる。
式(I)の化合物ならびに薬学的に許容されるその塩、立体異性体、エナンチオマー、プロドラッグ及び溶媒和物はそれ自体でも使用可能であるが、一般的には式(I)の化合物/塩/溶媒和物(有効成分)を薬学的に許容される補助剤、希釈剤または担体と組み合わせた医薬組成物として投与される。投与形態に応じ、医薬組成物は、10〜30wt%(重量パーセント)、より好ましくは30〜50wt%、更に好ましくは50〜70wt%、更により好ましくは70〜100wt%の有効成分を含有する(重量%はすべて全組成物に対して)。更に本発明の医薬組成物は、ヒストン脱アセチル化酵素(HDAC)に関連した疾患の他の予防剤または治療剤を含有していてもよい。
以下、実施例で本発明の化合物の好ましい合成法及び使用法を説明する。
プロポリンG(化合物1,5g,10.16mmol)、K2CO3(16.27g,117.89mmol)及びアセトン(280mL)の混合物にMe2SO4(15.76mL,126mmol)を加え、この溶液を窒素雰囲気下で24時間、加熱還流した。有機溶媒を除去し、残渣をCH2Cl2(80mL)に溶解し、H2O(40mLx3)で洗った。CH2Cl2層をNa2SO4で乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラム(EtOAc:n−ヘキサン=1:6)で精製して化合物2(4.00g,72%)を得た。
氷浴中、化合物2(7g,12.77mmol)のTHF溶液(170ml)に、49%H2SO4(140mL)を加えた。全量を加えた後、反応溶液を室温で8時間攪拌し、H2Oで希釈した。この反応溶液をCH2Cl2(100mLx3)で抽出した。有機層を合わせてNa2SO4で乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラム(n−ヘキサン:EtOAc=1:1〜1:3)で精製して純粋な油状物6bを得た(2.30g,34%)。
化合物29(プロポリンC,128mg,0.31mmol)、K2CO3(431mg,3.1mmol)及びアセトン(15mL)の混合物にMe2SO4(0.25mL,2.48mmol)を加え、この溶液を窒素雰囲気下で24時間、加熱還流した。有機溶媒を除去した後、残渣をCH2Cl2(50mL)に溶解し、H2O(50mLx3)で洗った。有機層をNa2SO4で乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラム(EtOAc:n−ヘキサン=1:4)で精製して化合物33(107mg,72%)を得た。
氷浴中、化合物30(80mg,0.17mmol)のTHF溶液(6ml)に、49%H2SO4(4mL)を加えた。全量を加えた後、反応溶液を室温で8時間攪拌し、H2Oで希釈した。この反応溶液をCH2Cl2(50mLx3)で抽出した。有機層を合わせてNa2SO4で乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラム(0〜3%MeOH/CH2Cl2)で精製して純粋な油状物31を得た(44mg,50%)。
氷浴中、プロポリンD(化合物32,100mg,0.24mmol)のTHF溶液(6ml)に、49%H2SO4(4mL)を加えた。全量を加えた後、反応溶液を室温で8時間攪拌し、H2Oで希釈した。この反応溶液をCH2Cl2(50mLx3)で抽出した。有機層を合わせてNa2SO4で乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラム(0〜3%MeOH/CH2Cl2)で精製して純粋な油状物33を得た(42mg,40%)。
プロポリンD(化合物32,124mg,0.29mmol)のピリジン溶液(4mL)に無水酢酸(2mL)を加え、この反応溶液を室温で6時間攪拌した。反応溶液にEtOAc(25mL)を加え、0.1N HCl(10mLx3)で洗った。有機層をNa2SO4で乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラム(CH2Cl2)で精製して純粋な油状物34(139mg,80%)を得た。
化合物32(128mg,0.31mmol)、K2CO3(431mg,3.1mmol)及びアセトン(15mL)の混合物にMe2SO4(0.25mL,2.48mmol)を加え、この溶液を窒素雰囲気下で24時間、加熱還流した。有機溶媒を除去した後、残渣をCH2Cl2(50mL)に溶解し、H2O(50mLx3)で洗った。有機層をNa2SO4で乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラム(EtOAc:n−ヘキサン=1:4)で精製して化合物35(107mg,72%)を得た。
以下の2化合物を上述の方法にしたがって調製した。
ラットC6グリオーマ細胞についてmRNAの発現に関連する細胞周期をRT−PCRにより調べた。製造者の指示にしたがってRNeasy Mini Kit(Qiagen)を使用し、処理C6細胞から全RNAを単離した。ReverTra−PlusTM(TOYOBO)を用いて500ngの全RNAからcDNAを作成した。GAPDHを内部コントロールとして用い、細胞周期の複数の遺伝子を調べるためのプライマーを用いたPCRによってRT産物(1μl)を増幅した。この結果を図3に示した。図3の結果に示されるとおり、NBM−HD−1は幾つかの細胞周期調節因子の発現を調節する作用を示した。この結果は、NBM−HD−1が用量依存的にサイクリンD1及びサイクリンB1の発現を低減させることを示すものである。これに対し、p21の発現量は増加した。
細胞ライセート中の過剰アセチル化ヒストンH4の蓄積量を、ウエスタンブロット及びアセチル化ヒストンH4に対する抗体(Upstate)を用いて調べた。C6グリオーマ細胞は10cmの培養皿毎に1×106個の細胞密度で播種した。24時間後に細胞を10μg/mLのNBM−HD−1または4mMの酪酸ナトリウムで数時間処理した。全細胞ライセートを変性用SDSサンプルバッファーを用い、15%SDSポリアクリルアミドゲル上で分離することによって調製した。図5に示したように、酪酸ナトリウム及びNBM−HD−1のいずれにおいても過剰アセチル化ヒストンH4の蓄積量の増加が見られた。アセチル化ヒストンは非処理のC6グリオーマ細胞ではほとんど検出されなかった。4mMの酪酸ナトリウムで2時間処理した細胞ではアセチル化ヒストンH4の量は増加した。この後、培地から酪酸ナトリウムを除去した。6時間後、アセチル化ヒストンH4の量は減少した。NBM−HD−1で2時間処理した細胞ではアセチル化ヒストンH4の蓄積量は増加した。NBM−HD−1の除去後、アセチル化ヒストンH4の量は時間とともに増加した。化合物の除去から6時間後にヒストンのアセチル化レベルは最も高くなった。これらの結果は、NBM−HD−1が、酪酸ナトリウムと同様、HDAC阻害剤であることを示すものである。NBM−HD−1は酪酸ナトリウムよりも疎水性が高いことから、NBM−HD−1は酪酸ナトリウムよりも長時間にわたって細胞内に留まり、ヒストンH4のアセチル化を継続的に誘導すると考えられる。
C6グリオーマ細胞を異なる用量のNBM−HD−1及び酪酸ナトリウム(SB)で処理した。24時間後に細胞を収集し、製造者の指示にしたがってNucBusterタンパク質抽出キット(Novagen)を用いて核タンパク質を抽出した。HDAC活性アッセイキット(Calbiochem)を用いてこれらの抽出物のHDAC(ヒストン脱アセチル化酵素)阻害活性について調べた。先ず、アセチル化されたリジン側鎖を有するHDACの蛍光定量的基質を、抽出した核タンパク質とインキュベートした。この基質は脱アセチル化によって感受性が高くなることから、第2の工程でリジン検出剤で処理することによってフルオロフォアを生成する。このフルオロフォアは蛍光プレートリーダーによって容易に分析することができる。図6に示すように、NBM−HD−1はC6グリオーマ細胞のHDAC活性を阻害した。HDACの阻害は癌細胞の分化の誘導との関連が示唆されている。この実験ではHDAC阻害活性を示すことで知られる化合物である酪酸ナトリウムをポジティブコントロールとして用いた。蛍光単位の低い値は、実験群でのHDAC阻害活性が高いことを示している。実験結果からNBM−HD−1はHDAC活性を顕著に阻害することが示された。
ヒト神経膠芽腫細胞DBTRG−05MGを、ペニシリンG、硫酸ストレプトマイシン、0.5mM L−グルタミン、10%ウシ胎児血清(FBS;Gibco)、100mh/L ピルビン酸ナトリウム(Gibco)及び1%NEAA(Gibco)を添加したRPMI培地(Gibco)中で37℃、5%CO2、相対湿度95%の条件で培養した。各実験で細胞は6穴プレートに3×105細胞/ウェルの細胞密度で播種した。24時間後に、細胞を異なる濃度のNBM−HD−1及び4mMの酪酸ナトリウムで処理した。72時間後に細胞を観察、計数した。図7に示されるようにNBM−HD−1は05MG細胞の増殖を著しく阻害し、細胞の形態を変化させた。05MG細胞(図7(A))を2.5μg/mL(図7(A)−b)、5μg/mL(図7(A)−c)、及び10μg/mL(図7(A)−d)のNBM−HD−1の存在下で72時間培養することにより、細胞密度はコントロール(図7(A)−a)と比較して大幅に低下した。実験群の05MG細胞はコントロール群の細胞よりも長い形態に変化した。細胞計数の結果(図7(B))は、NBM−HD−1は酪酸ナトリウムと同様、05MG細胞の増殖を阻害したことを示している。これらの結果は、NBM−HD−1が用量依存的に05MG細胞の増殖を阻害し、05MG癌細胞の形態の変化を引き起こすことを示すものである。
B−27を添加したNeurobasal培地(Gibco)にペニシリンG、ストレプトマイシン、0.5mM L−グルタミンを加えることによってNCS(神経幹細胞)及び皮質ニューロン用の培地を調製した。麻酔下の妊娠17日目のWistar系ラットの腹腔内の胎嚢から胎児を摘出した。胎児から脳組織を取り出し、0.1%トリプシン溶液で25℃で3分間処理した。PBS溶液で3回洗浄した後、細胞をピペッティングして解離させた。得られた溶液を70μmナイロン製セルストレイナー(Falcon)に通過させて脳細胞を含んだ濾液を得た。この濾液を1000rpmで10分間遠心して上清を吸引除去した。得られたペレットを上記で調製した培地に再懸濁した。得られた懸濁液はNCSを含んでいた。
MCF−7癌細胞を6穴プレートに3×105細胞/ウェルの細胞密度で播種した。24時間後に、細胞を異なる濃度の化合物NBM−HD−2及びポジティブコントロールとして4mMの酪酸ナトリウムで処理した。細胞を72時間後に観察、計数した。図13に示されるように、NBM−HD−2はMCF−7癌細胞の増殖を著しく阻害し、細胞の形態を変化させた。図13(A)に示されるように、細胞を2.5μg/mL(図13(A)−c)、5μg/mL(図13(A)−d)、7.5μg/mL(図13(A)−e)、及び10μg/mL(図13(A)−f)のNBM−HD−2の存在下で72時間培養することにより、MCF−7細胞の細胞密度はコントロール(図13(A)−a)と比較して大幅に低下した。実験群のMCF−7細胞の形態はコントロール群の細胞と比較して変化した。図13(A)は、4mMの酪酸ナトリウムによってMCF−7細胞の増殖が阻害されたことを示す。細胞計数の結果(図13(B))は、NBM−HD−2は酪酸ナトリウムと同様、細胞の増殖を阻害したことを示している。これらの結果は、NBM−HD−2が用量依存的にMCF−7癌細胞の増殖を阻害し、その形態変化を引き起こすことを示すものである。
MCF−7癌細胞を6穴プレートに3×105細胞/ウェルの細胞密度で播種した。24時間後に、細胞を異なる濃度の化合物NBM−HD−3及びポジティブコントロールとして4mMの酪酸ナトリウムで処理した。細胞を72時間後に観察、計数した。図14に示されるように、NBM−HD−3はMCF−7癌細胞の増殖を著しく阻害し、細胞の形態を変化させた。図14(A)に示されるように、細胞を2.5μg/mL(図14(A)−c)、5μg/mL(図14(A)−d)、7.5μg/mL(図14(A)−e)、及び10μg/mL(図14(A)−f)のNBM−HD−3の存在下で72時間培養することにより、MCF−7細胞の細胞密度はコントロール(図14(A)−a)と比較して大幅に低下した。実験群のMCF−7細胞の形態はコントロール群の細胞と比較して変化した。図14(A)は、4mMの酪酸ナトリウムによってMCF−7細胞の増殖が阻害されたことを示す。細胞計数の結果(図14(B))は、NBM−HD−3は酪酸ナトリウムと同様、細胞の増殖を阻害したことを示している。これらの結果は、NBM−HD−3が用量依存的にMCF−7癌細胞の増殖を阻害し、その形態変化を引き起こすことを示すものである。
Claims (7)
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- 請求項1に記載の化合物の立体異性体。
- 有効成分としての請求項1又は2に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、立体異性体、エナンチオマー及び溶媒和物と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
- 患者のヒストン脱アセチル化酵素(HDAC)を阻害するための薬剤の製造における、請求項1又は2に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、立体異性体、エナンチオマー及び溶媒和物の使用。
- 患者の腫瘍または細胞増殖性疾患を治療するための薬剤の製造における、請求項1又は2に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、立体異性体、エナンチオマー及び溶媒和物の使用。
- 患者の神経突起伸長を促進するための薬剤の製造における、請求項1又は2に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、立体異性体、エナンチオマー及び溶媒和物の使用。
- 患者の神経変性疾患及びヒト脊髄性筋萎縮症(SMA)を治療するための薬剤の製造における、請求項1又は2に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、立体異性体、エナンチオマー及び溶媒和物の使用。
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