JP5405537B2 - パッケージ化した抗菌性の医療装置およびその作成方法 - Google Patents

パッケージ化した抗菌性の医療装置およびその作成方法 Download PDF

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Description

関連出願に対するクロス−リファレンス
本特許出願は２００２年１０月４日に出願されている米国仮特許出願第６０／４１６，１１４号、２００３年２月１５日に出願されている米国特許出願第１０／３６７，４９７号、および２００３年２月１５日に出願されている米国特許出願第１０／３６７，５６５号の恩典を主張しており、これらの内容は本明細書において参考文献として含まれる。
本発明はパッケージ化した抗菌性の医療装置およびその作成方法に関連している。
毎年、患者が米国特許において多数の外科処置を受けている。現在のデータは１年当たりに約２７００万件の処置を示している。さらに術後のまたは手術の場所における感染（「ＳＳＩ」）は全ての場合の約２％乃至３％で生じている。従って、この数は毎年６７５，０００件のＳＳＩよりも多い。
欧州特許公開第ＥＰ０７６１２４３号 米国特許第３，６２９，４７７号 米国特許第４，２０１，２１６号 米国特許第４，０２７，６７６号 米国特許第４，１０５，０３４号 米国特許第４，１２６，２２１号 米国特許第４，１８５，６３７号 米国特同第３，８３９，２９７号 米国特許第６，２６０，６９９号 米国特許第５，２３０，４２４号 米国特許第５，５５５，９７６号 米国特許第５，８６８，２４４号 米国特許第５，９７２，００８号 米国特許第３，８１５，３１５号 米国特許第５，６２３，８１０号 米国特許第４，１２０，３９５号 米国特許第５，５５５，９７６号 米国特許第４，９６７，９０２号 米国特許第５，２１３，２１０号 米国特許第３，０６８，８６４号 米国特許第３，７６７，３６２号 米国特許第５，４６４，５８０号 米国特許第５，１２８，１０１号
上記ＳＳＩの発生は手術において使用する移植可能な医療装置にコロニーを形成する可能性のある細菌を伴う場合が多い。すなわち、外科処置中において、周囲の雰囲気からの細菌は外科部位の中に入りその医療装置に付着する可能性がある。具体的に言えば、細菌が周囲の組織に対する経路として移植した医療装置を介して広がる可能性がある。このような医療装置における細菌のコロニーの形成は患者に対する感染および傷害を引き起こす。従って、ＳＳＩは患者に対する治療の費用を相当に高める可能性がある。
適用されて内部に組み込まれている抗菌剤を含む移植可能な医療装置が当業界において開示されて例証されている。例えば、このような装置の例が特許文献１において開示されている。この特許出願において例証されている実際の装置はフレンチ・パーキュフレックス・カテーテルを含む。これらのカテーテルは２，４，４’−トリクロロ−２−ヒドロキシジフェニル・エーテル（チバ・ガイギ・イルガサン（Ciba Geigy Irgasan）（ＤＰ３００））およびその他の添加物を含有している塗布槽の中に浸漬塗布されている。その後、このカテーテルはエチレン・オキシドにより滅菌されて３０日間にわたり保管される。上記のような溶液により塗布したカテーテルは抗菌性を示し、これらは塗布されてから３０日間にわたり増殖培地中に置かれた場合に阻害の領域を形成し、微生物に対して対抗している。しかしながら、この特許出願において上記の滅菌および塗布処理したカテーテルがどのような温度で保管されているかが明らかでない。
大部分の移植可能な医療装置は製造されて、滅菌処理された後に、外科処置において使用するために開封されるまで種々のパッケージまたは包装の中に収容される。その後、手術中に、開封されたパッケージ、その中に収容されているパッケージ用の種々の部品、および医療装置が手術室の雰囲気に曝され、その空気から細菌が導入される可能性がある。この場合に、そのパッケージおよびパッケージ用の部品に抗菌性を賦与することにより、そのパッケージの開封後のこれらのパッケージおよび部品における細菌のコロニー形成を実質的に阻止できる。さらに、医療装置自体における抗菌性の賦与との組み合わせにおける上記のような抗菌性のパッケージおよびパッケージ用の部品はその滅菌処理した医療装置の周囲における抗菌性の環境を実質的に確保すると考えられる。
本発明はパッケージ化した抗菌性の医療装置およびこれらのパッケージ化した医療装置を作成するための方法に関連している。本発明の実施形態によれば、抗菌剤が上記の医療装置の種々の表面部分に配置されている。この医療装置はパッケージまたはパッケージの中における収容区画部分等のようなパッケージ用の部品の中に配置されており、十分な条件下に置かれる場合に、抗菌剤の一部分がその医療装置からそのパッケージおよび／または収容区画部分に移動する。このような抗菌剤の移動はこれらの医療装置、パッケージおよび／または収容区画部分の上およびその周囲における細菌の増殖を阻害するために十分な量で行なわれる。
上記のパッケージ化した抗菌性の医療装置の実施形態は上部に配置されている抗菌剤を伴う内表面部を有する少なくとも１個のパッケージを含み、この抗菌剤は、そのパッケージおける細菌のコロニー形成を実質的に阻害するために十分な量で、ハロゲン化ヒドロキシル・エーテル、アシルオキシジフェニル・エーテル、およびこれらの組み合わせ物から選択され、さらに上記実施形態は上記パッケージの中に配置されている少なくとも１個の医療装置を含み、この医療装置はその上部に配置されている抗菌剤を有する１個以上の表面部分を有しており、この抗菌剤は、その医療装置における細菌のコロニー形成を実質的に阻害するために十分な量で、ハロゲン化ヒドロキシル・エーテル、アシルオキシジフェニル・エーテル、およびこれらの組み合わせ物から選択される。
上記のパッケージ化した抗菌性の医療装置の別の実施形態は内表面部を有するパッケージおよびそのパッケージの中に存在している医療装置を固定するための収容区画部分を含む。この実施形態において、その収容区画部分の少なくとも１個の表面部分はその上部に配置されていてその収容区画部分における細菌のコロニー形成を実質的に阻害するために十分な量で存在している抗菌剤を含む。また、別の実施形態において、上記パッケージの内表面部および上記収容区画部分の少なくとも１個の表面部分はその上部に配置されていてそのパッケージおよび収容区画部分における細菌のコロニー形成を実質的に阻害するために十分な量で存在している抗菌剤を含む。上記のパッケージ化した医療装置はまた収容区画部分の中に配置されている少なくとも１個の医療装置も含む。この医療装置はまた上部において配置されている抗菌剤を有する少なくとも１個の表面部分も有する。この抗菌剤は上記医療装置における細菌のコロニー形成を実質的に阻害するために十分な量でその医療装置に存在している。さらに、上記のパッケージ、収容区画部分および医療装置においてそれぞれ存在している抗菌剤はハロゲン化ヒドロキシル・エーテル、アシルオキシジフェニル・エーテル、およびこれらの組み合わせ物を含む種々の抗菌性の化合物から選択できる。
別の実施形態は抗菌性の縫合糸組立体であり、この縫合糸組立体は上部に配置されている抗菌剤を有する１個以上の表面部分を含む収容区画部分を含み、この抗菌剤は、その収容区画部分における細菌のコロニー形成を実質的に阻害するために十分な量で、ハロゲン化ヒドロキシル・エーテル、アシルオキシジフェニル・エーテル、およびこれらの組み合わせ物から成る群から選択され、さらに上記縫合糸組立体は上記収容区画部分の中に配置されている縫合糸を含み、この縫合糸は上部に配置されている抗菌剤を有する１個以上の表面部分を含み、この抗菌剤は、その縫合糸における細菌のコロニー形成を実質的に阻害するために十分な量で、ハロゲン化ヒドロキシル・エーテル、アシルオキシジフェニル・エーテル、およびこれらの組み合わせ物から成る群から選択される。
本発明はまたパッケージ化した抗菌性の医療装置を作成するための方法にも関連しており、この方法は抗菌剤が実質的に存在していないパッケージおよび／または収容区画部分を供給する工程、医療装置を上記パッケージおよび／または収容区画部分の中に位置決めする工程を含み、この医療装置は上部に配置されている抗菌剤を有する１個以上の表面部分を含み、この抗菌剤はハロゲン化ヒドロキシル・エーテル、アシルオキシジフェニル・エーテル、およびこれらの組み合わせ物から成る群から選択され、さらに上記方法は上記のパッケージおよび／または収容区画部分および医療装置をその医療装置からそのパッケージおよび／または収容区画部分に上記抗菌剤の第１の部分を移動するために十分な条件下に置くと共に、その医療装置の表面上における抗菌剤の第２の部分を保持することにより、その医療装置、パッケージおよび／または収容区画部分における細菌のコロニー形成を実質的に阻害する。
本発明により、パッケージ化した抗菌性の医療装置において、これらの医療装置、パッケージおよび／または収容区画部分の上およびその周囲における細菌の増殖が容易かつ安全に阻害される。
時間の関数としての５５℃における医療装置からパッケージ化用の部品への抗菌剤の移動を示しているグラフである。 黄色ブドウ球菌を試験しているＴＳＡプレート上の収容区画部分の写真図である。 表皮ブドウ球菌を試験しているＴＳＡプレート上の縫合糸の写真図である。 抗菌剤組成物により被覆されていてメチシリン耐性の表皮ブドウ球菌に対して曝露されている縫合糸ストランドの走査電子顕微鏡（「ＳＥＭ」）画像である。 抗菌剤組成物により被覆されていないメチシリン耐性の表皮ブドウ球菌に対して曝露されている縫合糸ストランドの走査電子顕微鏡（「ＳＥＭ」）画像である。
パッケージ化した抗菌性の医療装置
パッケージ化した抗菌性の医療装置の一例の実施形態は内表面部を有する少なくとも１個のパッケージを含む。この内表面部はその上部に配置されていて上記パッケージにおける細菌のコロニー形成を実質的に阻害するために十分な量で存在している抗菌剤を含む。このパッケージ化した医療装置はまたパッケージの中に配置されている少なくとも１個の医療装置も含む。この医療装置はまた上部に配置されている抗菌剤を有している１個以上の表面部分も有する。この抗菌剤は上記医療装置における細菌のコロニー形成を実質的に阻害するために十分な量でその医療装置において存在している。さらに、上記のパッケージおよび医療装置に配置されている抗菌剤はハロゲン化ヒドロキシル・エーテル、アシルオキシジフェニル・エーテル、およびこれらの組み合わせ物を含む抗菌性の化合物から選択できる。
別の実施形態において、上記のパッケージ化した医療装置は内表面部を有するパッケージおよびそのパッケージの中に存在している医療装置を固定するための収容区画部分を含む。この実施形態において、上記収容区画部分の少なくとも１個の表面部分はその上部において配置されていてその収容区画部分における細菌のコロニー形成を実質的に阻害するために十分な量で存在している抗菌剤を含む。代替的な実施形態において、上記パッケージの内表面部および上記収容区画部分の少なくとも１個の表面部分はその上部において配置されていてそのパッケージおよび収容区画部分における細菌のコロニー形成を実質的に阻害するために十分な量で存在している抗菌剤を含む。上記のパッケージ化した医療装置はまた収容区画部分の中に配置されている少なくとも１個の医療装置も含む。この医療装置はまた上部に配置されている抗菌剤を有する１個以上の表面部分も有する。さらに、この抗菌剤は上記医療装置における細菌のコロニー形成を実質的に阻害するために十分な量でその医療装置において存在している。さらに、上記のパッケージ、収容区画部分および医療装置において存在している抗菌剤はハロゲン化ヒドロキシル・エーテル、アシルオキシジフェニル・エーテル、およびこれらの組み合わせ物を含む抗菌性の化合物から選択できる。
別の実施形態は抗菌性の縫合糸組立体であり、この縫合糸組立体は上部に配置されている抗菌剤を有する１個以上の表面部分を含む収容区画部分を含み、この抗菌剤は、その収容区画部分における細菌のコロニー形成を実質的に阻害するために十分な量で、ハロゲン化ヒドロキシル・エーテル、アシルオキシジフェニル・エーテル、およびこれらの組み合わせ物から成る群から選択され、さらに上記縫合糸組立体は上記収容区画部分の中に配置されている縫合糸を含み、この縫合糸は上部に配置されている抗菌剤を有する１個以上の表面部分を含み、この抗菌剤は、その縫合糸における細菌のコロニー形成を実質的に阻害するために十分な量で、ハロゲン化ヒドロキシル・エーテル、アシルオキシジフェニル・エーテル、およびこれらの組み合わせ物から成る群から選択される。
本明細書において記載されている医療装置は一般にモノフィラメント型およびマルチフィラメント型の縫合糸、ヘルニア修復用メッシュ等のような外科用メッシュ、ヘルニア栓子、ブラキー・シード・スペーサー、縫合糸クリップ、縫合糸固定装置、接着防止用メッシュおよびフィルム、および縫合糸結紮クリップを含むがこれらに限定されない種々の移植可能な医療装置である。さらに、吸収性および非吸収性である種々の移植可能な装置も含まれる。吸収性のまたは吸収可能なポリマーは種々の生理学的な条件に曝される一定時間の期間にわたり身体により崩壊して吸収されるポリマーとして定められている。また、吸収性の医療装置は一般的にグリコリド、ラクチド、グリコリドの種々のコポリマー、またはポリジオキサノン、ポリカプロラクトンおよびこれらの等価物等のような種々のポリマーの混合物を含むがこれらに限定されない一般的に知られている従来の吸収性のポリマーにより形成されている。好ましくは、上記のポリマーは約７０％以上の重合化したグリコリド、約７０％以上の重合化したラクチド、重合化した１，４−ジオキサン−２−オン、約７０％以上のグリコリドおよびラクチドの重合化したコポリマー、約７０％以上のセルロースおよびセルロース誘導体から成る群から選択される種々の高分子材料を含む。吸収性の医療装置の例はモノフィラメント型およびマルチフィラメント型の縫合糸を含む。この場合に、マルチフィラメント型の縫合糸は複数のフィラメントが編組構造で形成されている種々の縫合糸を含む。また、非吸収性の医療装置はモノフィラメント型およびマルチフィラメント型の縫合糸、ヘルニア修復用のメッシュ等のような外科メッシュ、ヘルニア栓子およびブラキー・シード・スペーサーを含み、これらは高分子でもよく非高分子であってもよい。
適当な抗菌剤はハロゲン化ヒドロキシル・エーテル、アシルオキシ・ジフェニル・エーテル、またはこれらの組み合わせ物から選択できるがこれらに限定されない。特に、上記の抗菌剤は特許文献２において記載されていて、以下の化学式により示されるハロゲン化２−ヒドロキシジフェニル・エーテルおよび／またはハロゲン化２−アシルオキシ・ジフェニル・エーテルとすることができる。
Figure 0005405537
上記の化学式において、それぞれのＨａｌは同一のまたは異なるハロゲン原子を示しており、Ｚは水素またはアシル基を示しており、ｗは１乃至５の範囲の正の整数を示しており、それぞれのベンゼン環、好ましくは環Ａは１個または数個のハロゲン化されていてもよい低級アルキル基、アルコキシ基、アリル基、シアノ基、アミノ基、または低級アルカノイル基も含む。好ましくは、上記ベンゼン環における置換基として、有用な低級アルキル基および低級アルコキシ基の中においてメチル基またはメトキシ基がそれぞれ含まれる。さらに、ハロゲン化した低級アルキル基であるトリフルオロメチル基が好ましい。
上記化学式のハロゲン−Ｏ−ヒドロキシジフェニル・エーテルの抗菌活性に類似している抗菌活性がこれらのＯ−アシル誘導体を用いても達成することができ、これらは実施における使用の条件下において部分的にまたは完全に加水分解する。特に、酢酸、クロロ酢酸、メチルまたはジメチル・カルバミン酸、安息香酸、クロロ安息香酸、メチルスルホン酸およびクロロメチルスルホン酸が適当である。
上記化学式の範囲内にある一例の特に好ましい抗菌剤２，４，４’−トリクロロ−２’−ヒドロキシジフェニル・エーテルであり、一般的にトリクロサン（商品名をイルガサンＤＰ３００またはイルガケアＭＰとしてチバ・ガイギ社（Ciba Geigy）により製造されている）として呼ばれている。このトリクロサンは種々の製品において使用されている広範囲な抗菌剤であり、ＳＳＩに共通して付随する多数の生物に対して有効である。これらの微生物はブドウ球菌属、表皮ブドウ球菌、黄色ブドウ球菌、メチシリン耐性表皮ブドウ球菌、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌、およびこれらの組み合わせ物を含むがこれらに限定されない。
装置の表面に抗菌剤を配給するためのビヒクルとして被膜組成物を使用することが有利であり、このような被膜は、例えば、吸収性および非吸収性の種々のマルチフィラメント型の縫合糸等のような装置の製造において従来から既に用いられている。例えば、種々の医療装置ならびにこれらに適用可能な種々の被膜の例が引用文献３〜１３において見ることができ、これらのそれぞれはその全体において本明細書において参考文献として含まれる。例えば、特許文献３において開示されているように、被膜組成物がフィルム形成性のポリマーおよびＣ6 またはそれよりも高級の脂肪酸の実質的に非水溶性の塩を含むことができる。また、別の例として、吸収性の医療装置のために使用できる吸収性の被膜組成物はポリ（アルキレン・オキシレート）を含むことができ、この場合に、それぞれのアルキレンの部分がＣ6 またはＣ4 乃至Ｃ12のジオールの混合物から誘導されており、この組成物は特許文献５において開示されているように、溶媒の溶液により医療装置に対して供給される。本発明の被膜組成物はポリマーまたはコポリマーを含むことができ、これらは結合剤としてラクチドおよびグリコリドを含むことができる。また、これらの被膜組成物は潤滑剤としてのステアリン酸カルシウム、および抗菌剤を含むこともできる。また、製造プロセスにおいて被膜を従来において用いていない医療装置も抗菌剤を含む組成物により被覆できる。上記の被膜は、例えば、浸漬塗布、噴霧塗布、または懸濁滴下塗布、またはその他の従来の塗布手段により装置に供給できる。
吸収性の医療装置は水分の影響を受けやすく、これらは大気中または体内の水分に曝されると崩壊する装置である。さらに、種々の吸収性のポリマーにより作成されている医療装置が劣化してこれらの強度を失うことが当業界における通常の熟練者おいて知られている。例えば、上記のような縫合糸が使用の前に有意義な時間の期間にわたり水分に曝される場合に、これらの縫合糸における生体内の引張強度の望ましい特性が速やかに失われる。それゆえ、吸収性の医療装置のための気密に密封またはシールしたパッケージを使用することが望ましい。この気密にシールしたパッケージは本明細書において無菌のバリアおよびガス・バリアの両方として作用し、水分および気体の透過を防ぐか実質的に阻止する材料により作成されているパッケージを意味することとして定義されている。
上記のような吸収性の医療装置のためのパッケージを構成するために有用な材料は、例えば、ヒートシーラブル・ホイル（ヒートシール可能な箔）として呼ばれる場合の多い、単一層型または多層型の従来の金属箔製品を含む。さらに、これらの種類の箔製品が特許文献１４において開示されており、この特許はその全体において本明細書において参考文献として含まれる。また、利用可能な別の種類の箔製品はピーラブル・ホイル（剥離可能な箔）として当該技術分野において呼ばれている箔の積層体である。このようなピーラブル・ホイルおよび種々の支持体の例が特許文献１５において開示されており、この特許はその全体において本明細書において参考文献として含まれる。望まれる場合に、上記の金属箔に加えて、あるいは、その代わりに従来の非金属のポリマー・フィルムを用いて吸収可能な種々の医療装置のためのパッケージが形成できる。このようなフィルムは高分子であり、従来のポリオレフィン、ポリエステル、アクリル樹脂、ハロゲン化炭化水素およびこれらの種々の組み合わせ物および積層体を含むことができる。また、これらの高分子フィルムは実質的に水分および酸素の透過を阻止し、例えば、気体の侵入を減少するか抑制する鉱物および鉱物酸化物の被膜等のような従来の被膜により被覆できる。上記パッケージはポリマーと金属箔との組み合わせ物、特に、多層型のポリマー／金属箔の複合体を含むことができる。
非吸収性の医療装置は上記材料の任意のものの中に包装できる。加えて、多孔質な材料、例えば、医療品級の紙、または水分および気体に対して透過性である高分子フィルム、例えば、デュポン社（DuPont）により製造されていて高密度ポリエチレン繊維により作成されているタイベック（TYVEC）（登録商標）等のような無菌のバリアとして作用する材料により作成されているパッケージの中に非吸収性の医療装置を包装することが望ましい。
外科針、縫合糸および縫合糸と外科針を含む種々の組み合わせ物のためのパッケージは一般的にその縫合糸および／または外科針の位置を確実に保持するための収容区画部分として縫合糸トレーを含む。このような外科針および／または縫合糸において一般的に用いられている収容区画部分の一例は剛性の医療品級の紙により作成されているフォルダー・パッケージである。フォルダー・パッケージは一般的に複数の折りたたみ可能なパネルおよびカット−アウト・タブおよびタブ・ポケットを有している。これらの外科針および縫合糸のためのフォルダー・パッケージが以下の特許、すなわち、特許文献６，１６，１７において例証および開示されており、これらの特許はそれぞれ本明細書において参考文献として含まれる。さらに、外科針および／または縫合糸のために従来から用いられている別の収容区画部分は、例えば、卵形の管路等のような縫合糸を受容して保持するための外側の巻き付け用の管路により囲まれている中央の床を有している成形処理したプラスチックのトレーである。上記収容区画部分はさらに上記巻き付け用の管路の上部に取り付けることのできる医療品級の紙またはプラスチックのカバーを含むことができ、あるいは、この成形処理したプラスチック・トレーは上記管路の中に縫合糸を保持するために成形処理した保持要素を有することができる。このような成形処理したプラスチック・トレーはポリエステル、塩化ポリビニル、ポリプロピレン、ポリスチレン、およびポリエチレンから成る群から選択される熱可塑性の材料により作成できる。さらに、上記のような巻き付け用の管路を有する収容区画部分が以下の特許文献１８，１９，１０において例証されており、これらの特許はそれぞれ本明細書において参考文献として含まれる。
ブドウ球菌属の微生物は装置に関連する外科部位の感染を伴う生物の全てにおいて最も多く見られる。黄色ブドウ球菌および表皮ブドウ球菌は一般的に患者の皮膚に存在しており、それゆえ、容易に傷の中に導入される。このようなブドウ球菌に対して有効な抗菌剤は２，４，４’−トリクロロ−２’−ヒドロキシジフェニル・エーテルである。この化合物は適当な増殖培地において測定される場合に、さらに、アメリカン・ジャーナル・オブ・インフェクション・コントロール（American Journal of Infection Control），１９９６年６月、ｐ．２０９−２１８においてバーガバ，Ｈ．（Bhargava, H.）他により記載されているように０．０１ｐｐｍの黄色ブドウ球菌に対して最低の阻害濃度（ＭＩＣ）を有している。このような特定の抗菌剤および特定の微生物に対応するＭＩＣの値は他の場合においてその微生物に対して適している増殖培地において存在してその増殖培地をその微生物に対して不適当にする必要のある抗菌剤の最低の濃度、すなわち、その微生物の増殖を阻害する最低の濃度として定められている。本明細書において用いられている語句の「細菌のコロニー形成を実質的に阻害するために十分である量（an amount sufficient to substantially inhibit bacterial colonization）」は黄色ブドウ球菌最低の阻害濃度またはそれ以上として定められている。
上記ＭＩＣの実例による説明が感受性のディスク拡散法において見られる。すなわち、特定の抗菌剤を含浸しているフィルター紙のディスクまたはその他の物体が試験生物を接種した寒天培地に供給される。その後、上記の抗菌剤が上記の培地の中に拡散する場合に、その抗菌剤の濃度が上記最低の阻害濃度（ＭＩＣ）よりも高い限りにおいて、影響を受けやすい生物はそのディスクの上またはそのディスクの周囲のある距離にわたりいずれも増殖しなくなる。この距離は阻害領域と呼ばれている。上記の抗菌剤が培地内においてある拡散速度を有すると仮定した場合に、抗菌剤を含浸しているディスクの周囲における阻害領域の存在により、その生物が別の場合において十分な増殖培地の中におけるその抗菌剤の存在により阻害されていることが示される。さらに、この阻害領域の直径は上記ＭＩＣに逆比例する。
あるいは、被覆型の縫合糸等のような医療装置の表面におけるトリクロサンの濃度は約０．０１ｐｐｍ（重量／重量（被膜））以上または約３０ｐｐｍ乃至５，０００ｐｐｍ（重量／重量（縫合糸））にすることができる。また、上記のパッケージまたは収容区画部分の表面におけるトリクロサンの濃度は約５ｐｐｍ乃至５，０００ｐｐｍ（重量／重量（パッケージまたは部品））とすることができる。しかしながら、さらに別の特定の適用例においては、さらに多量の抗菌剤も使用可能であり、これらも本発明の範囲に十分に含まれると考えるべきである。
パッケージ化した抗菌性の医療装置の作成方法
本発明の種々の方法によれば、抗菌剤を初期的に実質的に含まないパッケージおよび収容区画部分が提供可能であり、これらのパッケージまたは収容区画部分の表面に抗菌剤が全く存在していないことが意図されている。上部に配置されている抗菌剤を有する医療装置が上記のパッケージまたは収容区画部分の中に配置される。次に、これらのパッケージおよび用いられる場合の収容区画部分および医療装置がその医療装置からそのパッケージおよび／または収容区画部分に抗菌剤の一部分が蒸気として移動するために十分な時間、温度および圧力の条件下に置かれる。
上記医療装置からのパッケージおよび／または収容区画部分へのトリクロサン等のような抗菌剤の移動速度はこれらの収容区画部分および医療装置を伴うパッケージが処理、保管および取り扱われる時間、温度および圧力に実質的に依存している。例えば、図１は一定時間の期間にわたり温度を５５℃に保つ場合にトリクロサンが縫合糸から収容区画部分（大気圧における閉じたバイアルの中）への移動が可能であることを示している。この場合のトリクロサン等のような抗菌剤を有効に蒸気として移動するための条件は閉鎖した環境、大気圧、４０℃よりも高い温度、４時間乃至８時間の範囲の期間を含む。さらに、上記パッケージおよび／または収容区画部分において有効な量または濃度の、すなわち、最低の阻害濃度（ＭＩＣ）またはそれ以上の抗菌剤にするために十分な時間との組み合わせにおいて、上記の条件下において生じる分圧と同じである抗菌剤の分圧を生じるための任意の圧力および温度の組み合わせも含まれる。具体的に言えば、圧力が低下した場合に、同一の分圧にするために温度を低下する必要があることが当業界における熟練者において知られている。あるいは、圧力が低下して温度が一定に保たれる場合には、上記パッケージおよび／または収容区画部分における抗菌剤を有効な量または濃度にするために時間を短縮する必要がある。この抗菌剤の一部分はこの処理中にパッケージおよび／または収容区画部分に移動するが、別の部分が医療装置の表面上に留まる。従って、移動後に、これらの医療装置およびパッケージおよび／または収容区画部分はこれらの上およびこれらの周囲における細菌のコロニー形成を実質的に阻害するために有効な量で抗菌剤を含む。
医療装置は一般的に滅菌処理してこれらに存在している微生物を実質的に生活不能にする。特に、この滅菌状態または無菌状態は１０-6の最低の滅菌度の保証水準を意味する状態として当該技術分野において理解されている。このような滅菌処理の例が特許文献１４，２０〜２３，１２において記載されており、これらはそれぞれその全体において本明細書において参考文献として含まれる。具体的に言えば、吸収性の種々の医療装置は放射線および熱の影響を受けやすいと考えられる。従って、このような装置を、例えば、エチレン・オキシド・ガス等のような従来の滅菌剤のガスまたは薬剤により滅菌処理することが望ましいと考えられる。
エチレン・オキシドによる滅菌処理が以下において記載されており、医療装置から上記パッケージおよび／または収容区画部分に抗菌剤の一部分を蒸気として移動するために十分な時間、温度および圧力の条件がエチレン・オキシドによる滅菌処理において存在している。しかしながら、このような医療装置からパッケージおよび／または収容区画部分に抗菌剤を蒸気として移動するために十分な時間、温度および圧力の条件は単独でまたは別の種類の滅菌処理において実施することが可能であり、エチレン・オキシドの滅菌処理または一般の種々の滅菌処理に限定されない。
上述したように、吸収性の医療装置は水分の影響を受けやすく、それゆえ、密封状態の箔のパッケージ等のような気密に密封したパッケージの中に包装されている場合が多い。しかしながら、このような密封状態の箔のパッケージは滅菌ガスに対しても不透過性である。従って、このことに対応してエチレン・オキシド・ガスの滅菌処理においてこの箔のパッケージを利用するために、通気性または透過性の孔を有する箔のパッケージ（例えば、タイベック（TYVEKポリマー）を利用している種々の方法がこれまでに開発されている。このような通気性の孔は上記パッケージの開口端部に備えられていて、空気、水蒸気およびエチレン・オキシドのパッケージの内部への通過を可能にする。その後、滅菌処理が完了した後に、そのパッケージが孔の近くにおいて密封されて、この孔が切除されるか他の方法により除去されることにより、ガス不透過性の気密に密封したパッケージが製造できる。通気孔を有する別の種類の箔のパッケージはそのパッケージの一端部の近くに備えられている通気孔を有するポーチ型のパッケージであり、この場合に、この孔は通気状態の部分を形成しているパッケージの一面に対して密封される。さらに、滅菌処理が完了した後に、そのパッケージはその通気孔の近くにおいて密封されて、その密封されたパッケージが通気状態の部分から切除される。
上記のパッケージおよび収容区画部分は上記医療装置からそのパッケージおよび／または収容区画部分への抗菌剤の移動の前に抗菌剤を実質的に含まず、好ましくは完全に含んでいない。この場合に、医療装置が最初に収容区画部分の中に配置され、必要であれば、その後にパッケージの中に配置される。次に、このパッケージに周縁部のシールおよび側面部のシールを形成した後に、その包装した医療装置を従来的なエチレン・オキシド滅菌装置の中に入れることができる。このパッケージが箔のパッケージであれば、上述したような通気孔を用いることができる。上記工程の開始の前に、滅菌装置は約２５℃の内部温度まで加熱可能になる。この滅菌装置は上記の加湿および滅菌の各工程を通して約２２℃乃至３７℃に維持される。次に、真空が約１．８ｋＰａ乃至６．０ｋＰａの真空状態を達成するために上記滅菌装置に供給される。加湿工程において、水蒸気が注入されて滅菌処理する製品に対する水蒸気の供給源が与えられる。これにより、包装した医療装置は約６０分乃至９０分間の期間にわたり、蒸気滅菌装置の中において水蒸気に曝すことが可能になる。しかしながら、この時間は滅菌処理する医療装置により変更可能である。
上記工程における加湿処理の部分に続いて、上記滅菌装置は約４２ｋＰａ乃至４８ｋＰａの圧力まで窒素ガス等のような乾燥した不活性ガスの導入により加圧することが可能になる。この結果、望ましい圧力に到達すると、純粋なエチレン・オキシドが約９５ｋＰａの圧力に到達するまで滅菌装置の中に導入可能になる。このエチレン・オキシドは包装した医療装置を滅菌するために有効な期間にわたり維持できる。例えば、このエチレン・オキシドは外科縫合糸の場合において約３６０分乃至６００分にわたり滅菌装置内において維持できる。また、別の医療装置を滅菌処理するために必要とされる時間はその製品の種類および包装に応じて変更可能である。その後、エチレン・オキシドは滅菌装置から排気することが可能になり、この装置は滅菌処理して包装されている医療装置から残留している水分およびエチレン・オキシドを除去するために約１５０分乃至３００分にわたり約０．０７ｋＰａの圧力において減圧状態に維持できる。その後、この滅菌装置の中の圧力を大気圧に戻すことが可能になる。
上記方法の次の段階は乾燥工程である。上記の包装した医療装置は所定の水準までこの包装した医療装置から残留している水分および水蒸気を有効に除去するために十分な多数の工程にわたり乾燥した窒素および真空に曝露することにより乾燥できる。これらの工程の間に、上記の包装した医療装置は室温よりも高い種々の温度において多数の圧力の増減の条件下に置くことができる。具体的に言えば、乾燥チャンバーのジャケット温度を乾燥工程の全体にわたり約５３℃乃至５７℃の温度に維持できる。しかしながら、縫合糸等の場合には約６５℃乃至７０℃等のような比較的に高い温度が使用可能であり、滅菌処理する医療装置に応じて温度を高くすることができる。典型的な乾燥工程は約１００ｋＰａまで窒素により圧力を高める工程、１８０分乃至２４０分の期間にわたり約０．０７ｋＰａの圧力にチャンバーを排気する工程、１００ｋＰａの圧力まで窒素を再導入して約９０分間にわたり窒素を循環する工程、約２４０分乃至３６０分の期間にわたり約０．０１ｋＰａの圧力にチャンバーを排気してさらに４時間乃至９６時間にわたり０．００５ｋＰａよりも低い圧力に維持する工程を含む。一般的に約２４時間かかる上記の加湿、滅菌および乾燥の工程の終了時に、上記容器を乾燥窒素ガスにより大気圧に戻す。このようにして、所定の水分量への乾燥が完了した後に、包装した医療装置を乾燥チャンバーから取り出して湿度を調整した保管領域の中において保管することが可能になる。
上記滅菌処理の完了時に、その抗菌性の医療装置、パッケージおよび／またはパッケージ用の部品はこれらの抗菌性の装置、パッケージおよび／またはパッケージ用の部品またはその近くにおける細菌のコロニー形成を実質的に阻害するために有効な量の抗菌剤を有している。
実施例１
一連のＵＳＰ標準サイズ５−０の被覆したポリグラクチン９１０縫合糸を滅菌処理の前にそれぞれの縫合糸が約２３．２μｇの全重量のトリクロサンを含有するように２％のトリクロサン塗布組成物により塗布した。この被覆した縫合糸をそれぞれこの縫合糸を保持するための収容区画部分、すなわち、トレーおよびそのトレーの中の縫合糸を被覆するための紙の部品を含む上述したようなパッケージの中に入れた。次に、この収容区画部分およびパッケージの中の縫合糸を上述したように滅菌処理する。この滅菌処理の後に、縫合糸が約５．５μｇのトリクロサンを含有していて、トレーが約０．２μｇのトリクロサン、紙の部品が約２．３μｇのトリクロサン、およびパッケージのヒート・シール部分が約１．５μｇのトリクロサンをそれぞれ含有していることが決定された。また、滅菌処理後に回収されないトリクロサンは１３．７μｇのトリクロサンであった。図１は５５℃における時間の関数としてのパッケージのトレーへの抗菌性の縫合糸からのトリクロサンの移動を示している。
滅菌処理後に、その滅菌処理したパッケージにおける紙の部品およびトレーが以下において示されているように阻害領域の試験を利用して抗菌性について試験されている。この阻害領域の試験は関係している特定の細菌の菌株に対する抗菌性の物質の阻害効果を評価するための従来的な方法である。このような阻害領域のアッセイは拡散性の物質を試験する場合に有用である。すなわち、このような物質はそのディスクから拡散して離れるほど、その濃度が対数の関数に従って低下する。従って、微生物の物質に対する影響の受けやすさが増殖の発生しない領域、すなわち、阻害領域の外観および大きさにより判断できる。
さらに、従来の市場において入手可能な縫合糸、すなわち、トリクロサンが供給されていない縫合糸を収容しているパッケージの比較例も調製してその抗菌性について試験している。
図２は黄色ブドウ球菌について試験しているＴＳＡプレート上の抗菌性のパッケージにおけるトレーに関する阻害領域の写真図である。
上記の紙の部品およびトレーについての阻害領域アッセイの結果が以下の表１において示されている。なお、これらの領域は処理済みおよび未処理のトレーおよび紙の部品の両方について測定されている。表１において示されているように、黄色ブドウ球菌および表皮ブドウ球菌の両方に対する全ての処理済の部品において阻害領域が存在している。一方、未処理の各部品は阻害領域が無いことを示している。
Figure 0005405537
実施例２
この実施例は２４時間の浸水アッセイである。このアッセイの目的は縫合糸の直径の一定範囲における抗菌性の縫合材料に関する水性の曝露の効果を決定することである。先ず、１％のトリクロサンの被膜を供給しているかしていないＵＳＰサイズ２−０，３−０，４−０および５−０の無菌の縫合糸をそれぞれ５ｃｍの断片に無菌状態において切断した。これらの切断した断片の半分を無菌のペトリ皿の中に保管して、２４時間にわたり乾燥した窒素の雰囲気下に維持した（乾燥状態の縫合糸）。一方、上記の切断した断片の半分を０．８５％の無菌の塩水に無菌状態で移して、２４時間にわたり３７℃において培養した（湿潤状態の縫合糸）。
その後、上記の乾燥状態および湿潤状態の各縫合糸を個々の無菌のペトリ皿の中に無菌状態において入れて、１０5 個のコロニー形成単位（ＣＦＵ）の黄色ブドウ球菌または表皮ブドウ球菌を含有している１００マイクロリットルの接種材料と共に試験した。この場合に、それぞれの縫合糸のサイズの複製を上記の各生物および乾燥状態および湿潤状態のサンプル・グループについて用いた。その後、ＴＳＡを各皿の中に注ぎ入れて自然に固めた。次に、これらのプレートを４８時間にわたり３７℃において培養した。この培養の後に、各プレートを暗視野コロニー・カウンタにより調べてその阻害領域を測定した。
上記の阻害領域アッセイの結果が以下の表２において示されている。これらの阻害領域はトリクロサンが供給されている全てのサイズの被覆したポリグラクチン９１０縫合糸において存在していた。また、乾燥状態および湿潤状態の両方のサンプルが有意義な阻害領域を示している。また、被覆したポリグラクチン９１０縫合糸の対照物は全く阻害領域を有していなかった。さらに、典型的な阻害領域が図３において示されている。
Figure 0005405537
全ての縫合糸サンプルは異なるロットから調製されている。また、平均の領域の直径は３個のプレートに基づいている。
図３において示されているように、阻害されている細菌の増殖の領域がトリクロサンを含有している被覆したポリグラクチン９１０縫合糸の周囲において観察されるが、トリクロサンを伴わない対照の縫合糸は融合性の細菌の増殖を示している。また、この応答は表皮ブドウ球菌（表示されている）、黄色ブドウ球菌、ＭＲＳＡ、およびＭＲＳＥにおいて類似しており、種々の縫合糸のサイズにおいて一貫している。
実施例４
この実施例は７日間の浸水アッセイに関連している。このアッセイの目的は緩衝液化した水性の環境において７日間にわたりトリクロサンの処理の抗菌効果が持続するか否かを決定することである。
それぞれ１％、２％および３％のトリクロサンを含有している溶液により塗布されている無菌のＵＳＰサイズ２−０の被覆したポリグラクチン９１０縫合糸、およびエチレン・オキシドにより滅菌処理したＵＳＰサイズ２−０の被覆したポリグラクチン縫合糸をそれぞれ５ｃｍの断片に切断した。これらのサンプルを３回ずつそれぞれ７日間かけて試験した。
先ず、１日目において、それぞれの縫合糸材料を個別の無菌のペトリ皿の中に入れて、約１０4 個のＣＦＵを含む０．１ｍＬの試験生物により接種した。次に、ＴＳＡを各皿に注ぎ入れて自然に固めた。また、残りの全ての縫合糸材料の断片を１００ｍＬの無菌のリン酸塩緩衝液化した０．８５％の塩水（ＰＢＳ）の中に入れた。さらに、その後の６日間における各２４時間ごとに、３個の断片のそれぞれの縫合糸材料をＰＢＳから取り出して、接種し、トリプシン／ダイズ／寒天（ＰＳＡ）を注いでプレートにした。その後、全てのプレートを４８時間にわたり３７℃で培養し、これらのプレートを阻害領域の有無について調べた。
上記７日間のアッセイの結果が以下の表３において示されている。この場合に、トリクロサンを伴う被覆したポリグラクチン９１０縫合糸は全ての試験の後に阻害領域を形成している。一方、トリクロサンを伴わない対照の被覆したポリグラクチン９１０縫合糸は全く増殖の阻害を生じなかった。
Figure 0005405537
全ての縫合糸サンプルは異なるロットから調製されている。また、平均の直径は３個のプレートに基づいている。
この実施例は抗菌性の縫合糸の効力を示しており、この場合に、抗菌性の縫合糸および従来の縫合糸のサンプルが７日間まで生理学的な条件のモデルとしての水性の緩衝液の中に浸漬することによりそれぞれ別々に曝露されている。それぞれの日に、従来のおよび本発明の抗菌性の両方の縫合糸のサンプルが取り出されて１０4 個のコロニー形成単位（ＣＦＵ）のブドウ球菌属の試験生物により接種されているトリプシン／ダイズ／寒天（ＴＳＡ）の各プレート上に置かれる。上記の表３において示されているように、本発明の抗菌性の縫合糸は浸漬の７日後においてもプレート上におけるその縫合糸の周囲に阻害領域を展開しており、本発明の抗菌性の縫合糸の上およびその周囲における抗菌剤の濃度が依然としてＭＩＣよりも高いが、同様に処理した従来の縫合糸は全く阻害領域を展開せず、微生物がその従来の縫合糸の上およびその周囲において自由に増殖していると言う証拠を示している。
実施例６
この実施例は走査電子顕微鏡に関連している。すなわち、走査電子顕微鏡（ＳＥＭ）の画像がブロス培養においてＭＲＳＥに曝露されている縫合糸を用いて作成されている。０．５％のトリクロサンの塗布溶液により被覆したＵＳＰサイズ２−０の被覆したポリグラクチン９１０縫合糸の単一の６インチのストランドを３０ｍＬの無菌のＴＳＢを入れた別々の試験管の中に入れて、０．１ｍＬのＴＳＢ中における試験生物の２４時間の培養体により接種した。また、ユナイテッド・ステーツ・サージカル・コーポレーション社（United States Surgical Corporation）から入手可能であり、トリクロサンを含有していないＵＳＰサイズ２−０のポリソーブ（Polysorb）（登録商標）（編組型ラクトマー９−１）縫合糸の単一の６インチのストランドも同じ様式で調製した。さらに、これらの試験管を３７℃において２４時間にわたり培養した。培養後に、上記の縫合糸を以下のようにＳＥＭのために調製した。
上記の縫合糸のそれぞれのストランドを上記の両方から取り出して、１０秒間にわたり１００ｍＬの無菌の塩水中において攪拌することによりすすぎ洗いした。次に、これらのすすぎ洗いしたストランドを５分間にわたり１０％の緩衝液化したホルマリンの中において固定した。さらに、これらの固定したストランドを連続的な５０％、７０％、８５％、９５％、および１００％のエタノールによる５分間の曝露によりエタノール中において脱水した。その後、最終的な脱水をヘキサメチレンジシラザン中における５分間の曝露により行なった。次に、これらのサンプルをＳＥＭにかける前に空気乾燥した。この細菌の画像処理のために用いたＳＥＭはＪＥＯＬ（ジャパン・エレクトロニクス・アンド・オプティクス・ラボラトリー（Japan Electronics and Optics Labrtory）のＪＳＭ−５９００ＬＶであった。
図４および図５はトリクロサンにより処理した縫合糸（ａ）および未処理の縫合糸（ｂ）の間の違いを示している。このトリクロサンにより処理した縫合糸はその表面上のどの場所においてもこれに付随する細菌が極めて少ないが、未処理の縫合糸は均一に且つ極めて多く細菌により覆われていた。
上記のデータはトリクロサンにより被覆したポリグラクチン９１０縫合糸が未処理の対照物に比べて黄色ブドウ球菌および表皮ブドウ球菌に対して生体外において抗菌活性を示すことを示している。この活性は一定の範囲の縫合糸の直径において明らかである。さらに、この抗菌活性は緩衝液化した水性の環境に対する延長された曝露にもかかわらず持続している。また、黄色ブドウ球菌および表皮ブドウ球菌のメチシリン耐性の菌株は低いトリクロサンの濃度においてトリクロサンを伴うポリグラクチン９１０による水性の抽出の２４時間後において阻害されていた。この縫合糸における低量のトリクロサンは電子顕微鏡により示されているように対照物に比して縫合糸におけるコロニー形成を大幅に減少するために十分である。従って、上記のデータはトリクロサンにより被覆したポリグラクチン９１０縫合糸が黄色ブドウ球菌および表皮ブドウ球菌による縫合糸の生体外におけるコロニー形成を阻止するために十分な抗菌作用を示すと言う結論を支持している。
さらに、被覆した種々の医療装置は延長された時間の期間にわたり安定になると考えられる。保管中に、これらの被覆した装置は望ましい抗菌作用を示すために十分な量のトリクロサンを保持できる。例えば、標準的な加速された老化試験を用いて一般的な保管条件に対する曝露後の抗菌特性を推定することができる。
加速した老化試験に対して曝露する場合に、トリクロサンを被覆した縫合糸は黄色ブドウ球菌および表皮ブドウ球菌に対する阻害領域を示している。特に、トリクロサンにより被覆した縫合糸は１５７日間にわたり５０℃に曝露されている。以下の表４は１５７日間にわたる５０℃におけるそれぞれの縫合糸の曝露における変化している量のトリクロサンを伴う種々のＵＳＰサイズ２−０の被覆して染色したポリグラクチン９１０縫合糸からのトリクロサンの損失を示している。この曝露はそれぞれの縫合糸をエチレン・オキシドにより滅菌処理して３日間にわたり高温室内に置いた後に行なわれている。さらに、以下の表５は上記のような曝露の後の各縫合糸の抗菌性を示している。この表５において示されているように、阻害領域が曝露後の黄色ブドウ球菌および表皮ブドウ球菌の両方に対して示されている。なお、上記の試験条件下においてストレプトコッカス・アガラクチカエ（Streptococcus agalacticae）に対して阻害領域が全く示されていないが、さらに高い濃度のトリクロサンがこのストレプトコッカス・アガラクチカエの増殖を阻害することが知られている。また、標準的な加速老化試験が真の病院の保管条件を具現せず、それゆえ、最悪の状況を示すことに注目することが重要である。従って、トリクロサンにより被覆した縫合糸の安定性は通常の保管条件下において相当に長く維持されると考えられる。
Figure 0005405537
Figure 0005405537
本発明の好ましい実施態様は以下の通りである。
（１） 抗菌性の縫合糸組立体において、
上部に配置されている抗菌剤を有する１個以上の表面部分を含む収容区画部分を備えており、この抗菌剤が前記収容区画部分における細菌のコロニー形成を実質的に阻害するために十分な量におけるハロゲン化ヒドロキシル・エーテル、アシルオキシジフェニル・エーテル、およびこれらの組み合わせ物から成る群から選択され、さらに
前記収容区画部分の中に配置されている縫合糸を備えており、この縫合糸が上部に配置されている抗菌剤を有する１個以上の表面部分を含み、この抗菌剤が前記縫合糸における細菌のコロニー形成を実質的に阻害するために十分な量におけるハロゲン化ヒドロキシル・エーテル、アシルオキシジフェニル・エーテル、およびこれらの組み合わせ物から成る群から選択される縫合糸組立体。
（２） 前記縫合糸が前記抗菌剤を含有している高分子の被膜を有している実施態様１に記載の縫合糸組立体。
（３） 前記縫合糸が複数の高分子のフィラメントにより形成されている実施態様２に記載の縫合糸組立体。
（４） 前記縫合糸がモノフィラメント型の縫合糸である実施態様１に記載の縫合糸組立体。
（５） 前記複数のフィラメントが編組構造に形成されている実施態様３に記載の縫合糸組立体。
（６） 前記複数のフィラメントが生理学的な種々の条件下において吸収性である材料により形成されている実施態様５に記載の縫合糸組立体。
（７） さらに、針を含む実施態様６に記載の縫合糸組立体。
（８） 前記収容区画部分がさらに前記縫合糸を固定するための巻き付け用の管路または保持用の部材を含む実施態様１に記載の縫合糸組立体。
（９） さらに、前記巻き付け用の管路または保持用の部材の上に配置されている紙またはカバーを備えており、この場合に、このカバーが上部に配置されている抗菌剤を有する１個以上の表面部分を含み、この抗菌剤が前記カバーにおける細菌のコロニー形成を実質的に阻害するために十分な量においてハロゲン化ヒドロキシル・エーテル、アシルオシキジフェニル・エーテル、およびこれらの組み合わせ物から成る群から選択される実施態様８に記載の縫合糸組立体。
（１０） 抗菌性を有するパッケージ化した縫合糸において、
上部に配置されている抗菌剤を有する内表面部を含む外側のパッケージを備えており、この抗菌剤が前記外側のパッケージの内表面部における細菌のコロニー形成を実質的に阻害するために十分な量においてハロゲン化ヒドロキシル・エーテル、アシルオキシジフェニル・エーテル、およびこれらの組み合わせ物から成る群から選択され、さらに
縫合糸組立体を備えており、この縫合糸組立体が
上部に配置されている抗菌剤を有する１個以上の表面部分を含む収容区画部分を有しており、この抗菌剤が前記収容区画部分における細菌のコロニー形成を実質的に阻害するために十分な量におけるハロゲン化ヒドロキシル・エーテル、アシルオキシジフェニル・エーテル、およびこれらの組み合わせ物から成る群から選択され、さらに
前記収容区画部分の中に配置されている縫合糸を備えており、この縫合糸が上部に配置されている抗菌剤を有する１個以上の表面部分を含み、この抗菌剤が前記縫合糸における細菌のコロニー形成を実質的に阻害するために十分な量におけるハロゲン化ヒドロキシル・エーテル、アシルオキシジフェニル・エーテル、およびこれらの組み合わせ物から成る群から選択される縫合糸組立体。
（１１） 抗菌性の縫合糸組立体において、
収容区画部分における細菌のコロニー形成を実質的に阻害するために上部に配置されている約５ｐｐｍ乃至５０００ｐｐｍの２，４，４’−トリクロロ−２’−ヒドロキシジフェニル・エーテルを有する１個以上の表面部分を含む収容区画部分、および
前記収容区画部分の中に配置されている細長い編組構造を備えており、この細長い編組構造が約７０％以上の重合化したグリコリドを含有していて上部に配置されている被膜を有する１個以上の表面部分を含む高分子材料の複数のフィラメントにより形成されており、この被膜がフィルム形成用の吸収性のポリマー、脂肪酸の実質的に非水溶性の塩および前記編組構造における細菌のコロニー形成を実質的に阻害するための約３０ｐｐｍ乃至５０００ｐｐｍの２，４，４’−トリクロロ−２’−ヒドロキシジフェニル・エーテルを含有している縫合糸組立体。
（１２） 抗菌剤を実質的に含まない収容区画部分を供給する工程、
前記収容区画部分の中に縫合糸を位置決めする工程を含み、この縫合糸が上部に配置されている抗菌剤を有する１個以上の表面部分を含み、この抗菌剤がハロゲン化ヒドロキシル・エーテル、アシルオキシジフェニル・エーテル、およびこれらの組み合わせ物から成る群から選択され、さらに
前記縫合糸を有する収容区画部分を外側のパッケージの中に配置する工程、および
前記外側のパッケージ、収容区画部分および縫合糸をその縫合糸から収容区画部分に有効量の抗菌剤を蒸気として移動すると共に、その縫合糸の上に有効量の抗菌剤を保持するために十分な時間、温度および圧力の条件下に置くことにより、その縫合糸および収容区画部分における細菌のコロニー形成を実質的に阻害する工程を含む方法により製造したパッケージ化した抗菌性の縫合糸。
（１３） パッケージ化した抗菌性の縫合糸を作成する方法において、
抗菌剤を実質的に含まない収容区画部分を供給する工程、
前記収容区画部分の中に縫合糸を位置決めする工程を含み、この縫合糸が上部に配置されている抗菌剤を有する１個以上の表面部分を含み、この抗菌剤がハロゲン化ヒドロキシル・エーテル、アシルオキシジフェニル・エーテル、およびこれらの組み合わせ物から成る群から選択され、さらに
前記縫合糸を有する収容区画部分を外側のパッケージの中に配置する工程、および
前記外側のパッケージ、収容区画部分および縫合糸をその縫合糸から収容区画部分に有効量の抗菌剤を蒸気として移動すると共に、その縫合糸の上に有効量の抗菌剤を保持するために十分な時間、温度および圧力の条件下に置くことにより、その縫合糸および収容区画部分における細菌のコロニー形成を実質的に阻害する工程を含む方法。
（１４） 前記有効量の抗菌剤がエチレン・オキシドによる滅菌処理中に前記収容区画部分に蒸気として移動する実施態様１３に記載のパッケージ化した抗菌性の縫合糸を作成するための方法。
（１５） 前記外側のパッケージ、収容区画部分および縫合糸を有効量の抗菌剤を蒸気として移動するために十分な条件下に置く工程が
内部に前記収容区画部分および縫合糸を有している前記外側のパッケージを滅菌処理装置の中に配置する工程、
前記滅菌処理装置を第１の温度に加熱する工程、
前記滅菌処理装置の中の圧力を第１の圧力の値に調節する工程、
前記滅菌処理装置の中に蒸気を注入して、前記外側のパッケージ、収容区画部分および縫合糸を第１の時間の期間にわたり水蒸気に曝す工程、
前記滅菌処理装置の中の圧力を第２の圧力の値に調節する工程、
化学滅菌剤を前記処理装置の中に導入する工程、
前記化学滅菌剤を第２の時間の期間にわたり前記滅菌処理装置の中に保持して前記パッケージの中の十分な量の微生物を生活不能にする工程、
前記縫合糸から残留している水分および化学滅菌剤を除去する工程、および
前記パッケージ化した抗菌性の縫合糸を所望の水分量まで乾燥する工程を含む実施態様１３に記載のパッケージ化した抗菌性の縫合糸を作成するための方法。
（１６） 前記化学滅菌剤を導入する工程がエチレン・オキシドのガスを前記滅菌装置の中に導入する処理を含む実施態様１５に記載のパッケージ化した抗菌性の縫合糸を作成するための方法。
（１７） 抗菌性を有するパッケージ化した医療装置において、
上部に配置されている抗菌剤を有する内表面部を含む少なくとも１個の気密に密封されているパッケージを備えており、この抗菌剤がそのパッケージにおける細菌のコロニー形成を実質的に阻害するために十分な量におけるハロゲン化ヒドロキシル・エーテル、アシルオキシジフェニル・エーテル、およびこれらの組み合わせ物から成る群から選択され、さらに
前記少なくとも１個の気密に密封されているパッケージの中に配置されている少なくとも１個の移植可能な医療装置を備えており、この医療装置が上部に配置されている抗菌剤を有する１個以上の表面部分を有しており、この抗菌剤がその医療装置における細菌のコロニー形成を実質的に阻害するために十分な量におけるハロゲン化ヒドロキシル・エーテル、アシルオキシジフェニル・エーテル、およびこれらの組み合わせ物から成る群から選択される医療装置。
（１８） 前記医療装置が前記抗菌剤を含有している高分子の被膜を有している実施態様１７に記載のパッケージ化した医療装置。
（１９） 前記医療装置が複数のフィラメントにより形成されている実施態様１８に記載のパッケージ化した医療装置。
（２０） 前記複数のフィラメントにより形成されている医療装置が編組構造である実施態様１９に記載のパッケージ化した医療装置。
（２１） 前記編組構造が種々の生理学的な条件下において吸収可能である実施態様２０に記載のパッケージ化した医療装置。
（２２） 前記装置がモノフィラメント型の縫合糸である実施態様１７に記載のパッケージ化した医療装置。
（２３） 前記モノフィラメント型の縫合糸が種々の生理学的な条件下において吸収可能である高分子材料により形成されている実施態様２２に記載のパッケージ化した医療装置。
（２４） 前記医療装置が外科用のメッシュおよびフィルム、ヘルニア栓子、ブラキー・シード・スペーサーおよび外科用結紮クリップから成る群から選択される実施態様１７に記載のパッケージ化した医療装置。
（２５） 抗菌性を有するパッケージ化した医療装置において、
上部に配置されている抗菌剤を有する内表面部を含む少なくとも１個のパッケージを備えており、この抗菌剤がそのパッケージにおける細菌のコロニー形成を実質的に阻害するために十分な量におけるハロゲン化ヒドロキシル・エーテル、アシルオキシジフェニル・エーテル、およびこれらの組み合わせ物から成る群から選択され、さらに
前記少なくとも１個のパッケージの中に配置されている少なくとも１個の移植可能な医療装置を備えており、この医療装置が縫合糸、外科用メッシュ、ヘルニア栓子、ブラキー・シード・スペーサー、縫合糸クリップ、縫合糸固定装置、接着防止用のメッシュおよびフィルム、および縫合糸結紮クリップから成る群から選択され、この医療装置が上部に配置されている抗菌剤を有する１個以上の表面部分を含み、この抗菌剤がその医療装置における細菌のコロニー形成を実質的に阻害するために十分な量におけるハロゲン化ヒドロキシル・エーテル、アシルオキシジフェニル・エーテル、およびこれらの組み合わせ物から成る群から選択される医療装置。
（２６） 前記医療装置が外科用のメッシュおよびフィルム、ヘルニア栓子、ブラキー・シード・スペーサーおよび外科用結紮クリップから成る群から選択される実施態様２５に記載のパッケージ化した医療装置。
（２７） 抗菌剤を実質的に含まない内表面部を有するパッケージを供給する工程、
前記パッケージの中に医療装置を位置決めする工程を含み、この医療装置が上部に配置されている抗菌剤を有する１個以上の表面部分を含み、この抗菌剤がハロゲン化ヒドロキシル・エーテル、アシルオキシジフェニル・エーテル、およびこれらの組み合わせ物から成る群から選択され、さらに
前記パッケージおよび医療装置をその医療装置からパッケージの内表面部に有効量の抗菌剤を蒸気として移動すると共に、その医療装置の上に有効量の抗菌剤を保持するために十分な時間、温度および圧力の条件下に置くことにより、その医療装置およびパッケージの内表面部における細菌のコロニー形成を実質的に阻害する工程を含む方法により製造したパッケージ化した医療装置。
（２８） 抗菌剤を実質的に含まない内表面部を有するパッケージを供給する工程、
前記パッケージの中に医療装置を位置決めする工程を含み、この医療装置が上部に配置されている抗菌剤を有する１個以上の表面部分を含み、この抗菌剤がハロゲン化ヒドロキシル・エーテル、アシルオキシジフェニル・エーテル、およびこれらの組み合わせ物から成る群から選択され、さらに
前記パッケージおよび医療装置をその医療装置からパッケージの内表面部に有効量の抗菌剤を蒸気として移動すると共に、その医療装置の上に有効量の抗菌剤を保持するために十分な時間、温度および圧力の条件下に置くことにより、その医療装置およびパッケージの内表面部における細菌のコロニー形成を実質的に阻害する工程を含む方法。
（２９） 抗菌性を有する編組状の縫合糸において、
複数の高分子のフィラメントにより形成されている細長い編組構造を備えており、これらのフィラメントが種々の生理学的な条件下において吸収可能な高分子材料により形成されており、さらに
前記細長い編組構造の上に配置されている被膜材料を備えており、この被膜がフィルム形成用の吸収性のポリマー、脂肪酸の実質的に非水溶性の塩およびハロゲン化ヒドロキシル・エーテル、ハロゲン−Ｏ−ヒドロキシ−ジフェニル・エーテル、アシルオキシジフェニル・エーテルおよびこれらの組み合わせ物から成る群から選択される有効量の抗菌剤を含有しており、この有効量が前記縫合糸が患者の体内に移植されている時にその縫合糸の上またはその近くにおける微生物の増殖を実質的に阻害するために十分である縫合糸。
（３０） 第１の端部および第２の端部を有しており、前記編組状の縫合糸がその一端部に固定して取り付けられている針を有している実施態様２９に記載の編組状の縫合糸。
（３１） 前記抗菌剤がハロゲン化した２−ヒドロキシジフェニル・エーテルである実施態様２９に記載の編組状の縫合糸。
（３２） 前記抗菌剤が２，４，４’−トリクロロ−２’−ヒドロキシジフェニル・エーテルである実施態様３１に記載の編組状の縫合糸。
（３３） 前記抗菌剤の有効量が前記装置の表面における黄色ブドウ球菌に対応する最低の阻害濃度を生じるために十分な量である実施態様２９に記載の編組状の縫合糸。
（３４） 前記縫合糸の７日間にわたる生理学的な緩衝液中の浸漬の後におけるその編組状の縫合糸の表面における前記抗菌剤の濃度が前記黄色ブドウ球菌に対応する最低の阻害濃度または約０．０１ｐｐｍ（重量／重量（被膜））よりも高い実施態様３３に記載の編組状の縫合糸。
（３５） 前記抗菌剤の有効量が２，４，４’−トリクロロ−２’−ヒドロキシジフェニル・エーテルにおける約３０ｐｐｍ乃至約５，０００ｐｐｍ（重量／重量（縫合糸））である実施態様２９に記載の編組状の縫合糸。
（３６） 前記種々の生理学的な条件下において吸収可能な高分子材料が約７０％よりも多い重合化したグリコリド、約７０％よりも多い重合化したラクチド、重合化した１，４−ジオキサン−２−オン、約７０％よりも多いポリペプチド、グリコリドおよびラクチドのコポリマー、約７０％よりも多いセルロースおよびセルロース誘導体から成る高分子材料の群から選択される実施態様２９に記載の編組状の縫合糸。
（３７） 前記吸収可能な高分子材料が７０％よりも多い重合化したグリコリドである実施態様３６に記載の編組状の縫合糸。
（３８） 前記７０％よりも多い重合化したグリコリドの高分子材料が哺乳類動物の組織に対して色の対比を示すために十分な量の色素を添加されている実施態様３７に記載の編組状の縫合糸。
（３９） 抗菌性を有する編組状の縫合糸において、
約７０％よりも多い重合化したグリコリドを含む高分子材料の複数のフィラメントにより形成されている細長い編組構造、および
前記細長い編組構造の上に配置されている被膜材料を備えており、この被膜がフィルム形成用の吸収性のポリマー、脂肪酸の実質的に非水溶性の塩および前記縫合糸が患者の体内に移植される時にその編組構造の上またはその近くにおける微生物の増殖を実質的に阻害するための約３０ｐｐｍ乃至５０００ｐｐｍの２，４，４’−トリクロロ−２’−ヒドロキシジフェニル・エーテルを含有している縫合糸。
（４０） 第１の端部および第２の端部を有しており、前記編組構造がその一端部に固定して取り付けられている針を有している実施態様３６に記載の編組状の縫合糸。
（４１） 抗菌性を有する改善された編組状の縫合糸において、その編組構造が約７０％よりも多い重合化したグリコリドを含み上部に配置されている被膜材料を有する複数のフィラメントにより形成されている細長い編組構造であり、この被膜材料がフィルム形成用の吸収性のポリマーおよび脂肪酸の実質的に非水溶性の塩を含有しており、この場合に、前記改善が約３０ｐｐｍ乃至５０００ｐｐｍ（重量／重量（縫合糸））の２，４，４’−トリクロロ−２’−ヒドロキシジフェニル・エーテルを内部に含む前記被膜を含み、これにより、７日間にわたる種々の生理学的な条件下における生理学的な緩衝液中の前記編組状の縫合糸の浸漬の後に当該編組状の縫合糸の表面において約０．０１ｐｐｍよりも高い前記２，４，４’−トリクロロ−２’−ヒドロキシジフェニル・エーテルの濃度が得られ、これにより、前記縫合糸が患者の体内に移植される時にその編組状の縫合糸の上またはその近くにおける日和見性で病原性の微生物の増殖を実質的に阻害する縫合糸。
（４２） 前記抗菌剤の有効量が最短で７日間にわたる生理学的な緩衝液中における前記縫合糸の浸漬処理の後にその装置の表面において黄色ブドウ球菌に対応する最低の阻害濃度を生じるために十分である実施態様３３に記載の編組状の縫合糸。

Claims (9)

  1. 抗菌縫合糸を収納した収容区画部分を内部に備えたパッケージにおいて、
    抗菌剤を含まない収容区画部分を供給することと、
    前記収容区画部分の中に縫合糸を位置決めすることであって、当該縫合糸が、当該縫合糸上に配置された抗菌剤を有する１つ以上の表面部分を含み、当該抗菌剤が、ハロゲン化ヒドロキシル・エーテル、アシルオキシジフェニル・エーテル、およびこれらの組み合わせ物から成る群から選択されていることと、
    前記縫合糸を有する前記収容区画部分を外側のパッケージの中に配置することと、
    前記縫合糸上に有効量の前記抗菌剤を保持しながら前記抗菌剤が前記収容区画部分上および前記外側のパッケージの内面上に沈着するように、前記縫合糸から前記収容区画部分および前記外側のパッケージの内面に有効量の前記抗菌剤を蒸気として移動させるのに十分な時間、温度、および圧力の条件下に、前記外側のパッケージ、前記収容区画部分、および前記縫合糸を置くことにより、前記縫合糸および前記収容区画部分および前記外側のパッケージの内面における細菌のコロニー形成を阻害することと、
    を含む方法により製造される、パッケージ。
  2. 抗菌縫合糸を収納した収容区画部分を内部に備えたパッケージを作成する方法において、
    抗菌剤を含まない収容区画部分を供給する工程と、
    前記収容区画部分の中に縫合糸を位置決めする工程であって、当該縫合糸が、当該縫合糸上に配置された抗菌剤を有する１つ以上の表面部分を含み、当該抗菌剤が、ハロゲン化ヒドロキシル・エーテル、アシルオキシジフェニル・エーテル、およびこれらの組み合わせ物から成る群から選択されている工程と、
    前記縫合糸を有する前記収容区画部分を外側のパッケージの中に配置する工程と、
    前記縫合糸上に有効量の前記抗菌剤を保持しながら前記抗菌剤が前記収容区画部分上および前記外側のパッケージの内面上に沈着するように、前記縫合糸から前記収容区画部分および前記外側のパッケージの内面に有効量の前記抗菌剤を蒸気として移動させるのに十分な時間、温度、および圧力の条件下に、前記外側のパッケージ、前記収容区画部分、および前記縫合糸を置くことにより、前記縫合糸および前記収容区画部分および前記外側のパッケージの内面における細菌のコロニー形成を阻害する工程と、
    を含む、方法。
  3. 請求項２に記載の方法において、
    前記有効量の前記抗菌剤が、エチレン・オキシドによる滅菌処理中に前記収容区画部分に蒸気として移動する、方法。
  4. 請求項２に記載の方法において、
    前記外側のパッケージ、前記収容区画部分、および前記縫合糸を、有効量の前記抗菌剤を蒸気として移動させるために十分な前記条件下に置く前記工程が、
    前記外側のパッケージ内部に前記収容区画部分および前記縫合糸を有している前記外側のパッケージを、滅菌処理装置の中に配置する工程と、
    前記滅菌処理装置を第１の温度に加熱する工程と、
    前記滅菌処理装置の中の圧力を第１の圧力の値に調節する工程と、
    前記滅菌処理装置の中に蒸気を注入して、前記外側のパッケージ、前記収容区画部分、および前記縫合糸を、第１の期間にわたり水蒸気に曝す工程と、
    前記滅菌処理装置の中の圧力を第２の圧力の値に調節する工程と、
    化学滅菌剤を前記滅菌処理装置の中に導入する工程と、
    前記化学滅菌剤を、第２の期間にわたり前記滅菌処理装置の中に保持して、前記外側のパッケージの中の十分な量の微生物を生活不能にする工程と、
    前記縫合糸から残留している水分および化学滅菌剤を除去する工程と、
    前記パッケージ化された抗菌縫合糸を所望の水分量まで乾燥する工程と、
    を含む、方法。
  5. 請求項４に記載の方法において、
    前記化学滅菌剤を導入する前記工程が、エチレン・オキシドのガスを、前記滅菌装置の中に導入することを含む、方法。
  6. 医療装置を収納したパッケージにおいて、
    抗菌剤を含まない内表面部を有するパッケージを供給することと、
    前記パッケージの中に医療装置を位置決めする工程であって、当該医療装置が、当該医療装置上に配置された抗菌剤を有する１つ以上の表面部分を含み、当該抗菌剤が、ハロゲン化ヒドロキシル・エーテル、アシルオキシジフェニル・エーテル、およびこれらの組み合わせ物から成る群から選択されていることと、
    前記医療装置上に有効量の前記抗菌剤を保持しながら前記抗菌剤が前記パッケージの前記内表面部上に沈着するように、前記医療装置から前記パッケージの前記内表面部に有効量の抗菌剤を蒸気として移動させるのに十分な時間、温度、および圧力の条件下に前記パッケージおよび前記医療装置を置くことにより、前記医療装置および前記パッケージの前記内表面部における細菌のコロニー形成を阻害することと、
    を含む方法により製造される、パッケージ。
  7. 医療装置を収納したパッケージを作成する方法において、
    抗菌剤を含まない内表面部を有するパッケージを供給する工程と、
    前記パッケージの中に医療装置を位置決めする工程であって、当該医療装置が、当該医療装置上に配置された抗菌剤を有する１つ以上の表面部分を含み、当該抗菌剤が、ハロゲン化ヒドロキシル・エーテル、アシルオキシジフェニル・エーテル、およびこれらの組み合わせ物から成る群から選択されている工程と、
    前記医療装置上に有効量の前記抗菌剤を保持しながら前記抗菌剤が前記パッケージの前記内表面部上に沈着するように、前記医療装置から前記パッケージの前記内表面部に有効量の抗菌剤を蒸気として移動させるのに十分な時間、温度、および圧力の条件下に前記パッケージおよび前記医療装置を置くことにより、前記医療装置および前記パッケージの前記内表面部における細菌のコロニー形成を阻害する工程と、
    を含む、方法。
  8. 抗菌縫合糸を収納した収容区画部分を内部に備えたパッケージにおいて、
    前記縫合糸の表面と前記収容区画部分の表面と前記パッケージの内表面とが前記パッケージ内の気体に触れる部分の全てが、ハロゲン化ヒドロキシル・エーテル、アシルオキシジフェニル・エーテル、およびこれらの組み合わせ物から成る群から選択された抗菌剤によりコーティングされている、
    パッケージ。
  9. 医療装置を収納したパッケージにおいて、
    前記医療装置の表面と前記パッケージの内表面とが前記パッケージ内の気体に触れる部分の全てが、ハロゲン化ヒドロキシル・エーテル、アシルオキシジフェニル・エーテル、およびこれらの組み合わせ物から成る群から選択された抗菌剤によりコーティングされている、
    パッケージ。
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