JP5337143B2 - 化学療法剤と放射線とを併用した新形成の治療方法 - Google Patents
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Description
に癌が生じる場合もある。この原因として、細胞周期チェックポイントタンパク質又は修復酵素が既に突然変異を起こしていることが考えられるが、特定の対象についてリスクを及ぼす線量を予測することは現状では不可能である。放射線療法の一般的な副作用として、膀胱刺激症状、疲労、下痢、低血球数、口内刺激、嗜好変化、食欲不振、脱毛症、皮膚刺激、肺機能の変化、腸炎、及び、睡眠障害などが挙げられる。
X及びYは、同一又は異なっており、水素、ハロゲン、OR3、SR3、NR3R4、又は、NHアシルであり、
Zはハロゲン又はCF3であり、
上記において、
R3及びR4は、同一又は異なっており、水素;C1−7低級アルキル;ベンジル、ベンズヒドリル(benzyhydryl)、若しくは、メトキシベンジルからなる群より選択されるアラルキル化合物;又は、フェニル、クロロフェニル、トルイル、メトキシフェニル、及びナフチルからなる群より選択されるアリール化合物であり、
NHアシルは、アルカノイルアミド又はアロイルアミドであって、当該アルカノイルは、アルキルカルボニル基(当該アルキルカルボニル基中、アルキルは、1〜20の炭素原子を有する、直鎖又は分枝鎖の飽和又は不飽和炭化水素基である)であり、
R1及びR2は、同一又は異なっており、水素、アシル、又は、アロイルであって、当該アシルはC1−20アルカノイル基であり、当該アロイルはベンゾイル又はナフトイルである]
ミン、及び、エチレンジアミンが例示される。
X及びYは、同一又は異なっており、水素、ハロゲン、OR3、SR3、NR3R4、又は、NHアシルであり、
Zはハロゲン又はCF3であり、
上記において、
R3及びR4は、同一又は異なっており、水素;C1−7低級アルキル;ベンジル、ベンズヒドリル、若しくは、メトキシベンジルからなる群より選択されるアラルキル化合物;又は、フェニル、クロロフェニル、トルイル、メトキシフェニル、及び、ナフチルからなる群より選択されるアリール化合物であり、
NHアシルは、アルカノイルアミド又はアロイルアミドであって、当該アルカノイルは、アルキルカルボニル基(当該アルキルカルボニル基中、アルキルは、1〜20の炭素原子を有する、直鎖又は分枝鎖の飽和又は不飽和炭化水素基である)であり、
R1及びR2は、同一又は異なっており、水素、アシル、又は、アロイルであって、当該アシルはC1−20アルカノイル基であり、当該アロイルはベンゾイル又はナフトイルである]
本開示の別の実施形態は、腫瘍細胞に放射線感受性を付与する方法であって、式(I−a)の化合物を上記細胞に投与することを含む方法に関する。別の実施形態において、放射線に対する感受性を付与される腫瘍細胞は、前立腺腫瘍細胞、肺腫瘍細胞、又は、神経膠芽細胞腫細胞のいずれでもない。
YはF、Cl、又は、Brであり、
R2は水素又はアシルである]
本開示の別の実施形態は、腫瘍細胞に放射線感受性を付与する方法であって、式(I−a)の化合物を上記細胞に投与することを含む方法に関する。別の実施形態において、放射線に対する感受性を付与される腫瘍細胞は、前立腺腫瘍細胞、肺腫瘍細胞、又は、神経膠芽細胞腫細胞のいずれでもない。
(a)カルボキサミド:−NHC(O)R
(b)カルバメート:−NHC(O)OR
(c)(アシルオキシ)アルキルカルバメート:NHC(O)OROC(O)R
(d)エナミン:−NHCR(=CHCO2R)又は−NHCR(=CHCONR2)
(e)シッフ塩基:−N=CR2
(f)マンニッヒ塩基(カルボキシイミド化合物由来):RCONHCH2NR2
上記式中、R基はそれぞれ独立して、上記で定義されるような、水素、置換又は非置換のアルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、複素環、アルキルアリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、シクロアルキル、又は、シクロアルケニル基であってもよい。
mmunications(2001),66(9),1393−1406。Holy,Antonin;Guenter,Jaroslav;Dvorakova,Hana;Masojidkova,Milena;Andrei,Graciela;Snoeck,Robert;Balzarini,Jan;De Clercq,Erik. Journal of Medicinal Chemistry(1999),42(12),2064−2086。Dang,Qun;Erion,Mark D.;Reddy,M.Rami;Robinsion,Edward D.;Kasibhatla,Srinivas Rao;Reddy,K.Raja. PCT Int.Appl.(1998),126pp WO 9839344 A1 19980911。Arimilli,Murty N.;Cundy,Kenneth C.;Dougherty,Joseph P.;Kim,Choung U.;Oliyai,Reza;Stella,Valentino J. PCT Int.Appl.(1998),74pp WO 9804569。Sekiya,Kouichi;Takashima,Hideaki;Ueda,Naoko;Kamiya,Naohiro;Yuasa,Satoshi;Fujimura,Yoshiyuki;Ubasawa,Masaru Journal of Medicinal Chemistry(2002),45(14),3138−3142。Ubasawa,Masaru;Sekiya,Kouichi;Takashima,Hideaki;Ueda,Naoko;Yuasa,Satoshi;Kamiya,Naohiro. Eur.Pat.Appl.(1997),56pp EP 785208 A1 19970723。Hocek,Michal;Masojidkova,Milena;Holy,Antonin,Collection of Czechoslovak Chemical Communications(1997),62(1),136−146。Holy,Antonin;Votruba,Ivan;Tloustova,Eva;Masojidkova,Milena. Collection of Czechoslovak Chemical Communications(2001),66(10),1545−1592。Holy,Antonin;De Clercq,Erik Desire Alice. PCT Int.Appl.(1996),57pp.WO 9633200 A1
19961024。Rejman,Dominik;Rosenberg,Ivan.
Collection of Czechoslovak Chemical Communications(1996),61(Spec.Issue),S122−S123。Holy,Antonin;Dvorakova,Hana;Jindrich,Jindrich;Masojidkova,Milena;Budesinsky,Milos;Balzarini,Jan;Andrei,Graciella;De Clercq,Erik. Journal of Medicinal Chemistry(1996),39(20),4073−4088。Guanti,Giuseppe;Merlo,Valeria;Narisano,Enrica. Tetrahedron(1995),51(35),9737−46。Takashima,Hideaki;Inoue,Naoko;Ubasawa,Masaru;Sekiya,Kouichi;Yabuuchi,Shingo Eur.Pat.Appl.(1995),88pp.EP 632048 A1 19950104。Alexander,Petr;Holy,Antonin;Masojidkova,Milena,Collection of Czechoslovak Chemical Communications(1994),59(8),1853−69。Alexander,Petr;Holy,Antonin;Masojidkova,Milena;Collection of Czechoslovak Chemical Communications(1994),59(8),1853−69。Jindrich,Jindrich;Holy,Antonin;Dvorakova,Hana. Collection of Czechoslovak Chemical Communications(1993),58(7),1645−67。Holy,Antonin. Col
lection of Czechoslovak Chemical Communications(1993),58(3),649−74。Guanti,Giuseppe;Merlo,Valeria;Narisano,Enrica;Tetrahedron(1995),51(35),9737−46。Emishetti,Purushotham;Brodfuehrer,Paul R.;Howell,Henry
G.;Sapino,Chester,Jr. PCT Int.Appl.(1992),43pp.WO 9202511 A1 19920220。Glazier,Arnold. PCT Int.Appl.(1991),131pp.WO 9119721。Kim,Choung Un;Luh,Bing Yu;Misco,Peter F.;Bronson,Joanne J.;Hitchcock,Michael
J.M.;Ghazzouli,Ismail;Martin,John C Journal of Medicinal Chemistry(1990),33(4),1207−13。Rosenberg,Ivan;Holy,Antonin;Masojidkova,Milena. Collection of Czechoslovak Chemical Communications(1988),53(11B),2753−77。Rosenberg,Ivan;Holy,Antonin;Masojidkova,Milena. Collection of Czechoslovak Chemical Communications(1988),53(11B),2753−77。
クロファラビン(2−クロロ−9−(2−デオキシ−フルオロ−β−D−アラビノ−フラノシル)−アデニン)(Genzyme)、ゲムシタビン(Elli Lilly)、又は、5−FU(American Pharmaceutical Partners)などの化学療法剤をDMSO(ジメチルスルホキシド)に溶解して100mMのストック濃度とし、−20℃で保存する。使用直前に、ウシ胎仔血清、L−グルタミン(2mM)、及び、1%ペニシリン−ストレプトマイシンを含むDMEM(ダルベッコ改変イーグル培地)培地に化合物を溶かして使用する希釈度とする。
放射線の照射に、X−RAD 320 Irradiation Cabinet(コネティカット州、イーストヘーブン、Precision X−ray)を320KV、160mAで使用し、さらに
HeLa及びDLD−1(HTC15)(CCL−2;バージニア州、マナッサス、ATCCから入手)細胞を、5%CO2の加湿環境下、DMEM(ダルベッコ改変イーグル培地)−10%FBS(ウシ胎仔血清)中で指数増殖期に維持する。HeLa細胞の指数増殖培養物を、DMEM(ダルベッコ改変イーグル培地)−10%FBS(ウシ胎仔血清)培地中の滅菌した22cm2カバースリップに播種して平板培養とし、5%CO2の加湿環境下、24時間37℃で培養する。0、5、10、100、又は、1000nMのクロファラビンで細胞を処理した後、6Gyを照射するか、又は、偽照射を行い、30分後に当該細胞を採取する。γ−H2AXフォーカスの存在の経時変化を調べるために、0、5、又は、10nMのクロファラビンで細胞を処理した後、6Gyを照射するか、又は、偽照射を行い、0、0.5、2、8、及び、24時間後に当該細胞を採取する。免疫蛍光法を用いて、γ−H2AXフォーカスの誘導及び持続に対してクロファラビンが奏する効果を確認する。その後、25個以上の細胞からなる集団における核当たりのフォーカス数をカウントし、その平均及び標準偏差をグラフで表す。
クロファラビンの放射線感受性増強効果を測定するために、幾つかのクロファラビン投与量(0〜1,000nM)を採用し、さらに2−Gy放射線を照射した場合、及び、非照
射の場合についてコロニー形成アッセイを行う。HeLa細胞をクロファラビンと共に4時間培養した後、放射線治療を行う。クロファラビンの放射線感受性を試験し、その結果を図3に示した。図3から、クロファラビンが細胞の放射線感受性を増強することが分かる。HeLa細胞を限界希釈で播種し、クロファラビンで4時間処理した後、放射線を照射して、引き続き当該薬剤にさらに20時間曝露し、10〜12日後に採取した後、クリスタルバイオレットで染色した。独立した3つの実験データの平均を表すポイントをプロットした生存曲線を示す。なお、エラーバーは±1SEMを表す。
クロファラビンの放射線感受性増強能を、他の実績のある放射線感受性増強能を有する代謝拮抗物質と比較するために、クロファラビン、ゲムシタビン、又は、5−FUと、放射線治療とを併用して処理したHeLa細胞において放射線感受性を試験する。各薬剤の50%致死量(LD50)の定量を目的としたスケジュールで、各薬剤を同じ投与量で投与する。求めたLD50は、各薬剤のその後の実験において用いる。クロファラビン、ゲムシタビン、及び、5−FUを試験し、その結果を図4に示す。細胞を限界希釈で播種し、クロファラビン、ゲムシタビン、又は、5−FUで4時間処理した後、放射線を照射し、引き続き当該薬剤にさらに20時間曝露し、10〜12日後に採取した後、クリスタルバイオレットで染色した。エラーバーは±1SEMを表しており、グラフは独立した3つの実験の平均を示す。
HeLa細胞又はDLD−1細胞を6−ウェルプレートの平板培地の限界希釈で播種し、5%CO2の加湿環境下、37℃で24時間培養する。その後、細胞毒性アッセイを行うため、細胞を各投与量のクロファラビン、ゲムシタビン、又は、5−FUで4時間処理し、20時間後に新しい培地を添加する。
Vitro.,INT.J.RADIAT.ONCOL.BIOL.PHYS.,57
:1075−1083(2003)、及び、Giovannetti et al.,Synergistic Cytotoxicity and Pharmacogenetics of Gemcitabine and Pemetrexed Combination in Pancreatic Cancer Cell Lines,CLIN.CANCER RES.,10:2936−2943(2004)に記載されており、当該文献の全内容を本明細書に引用して援用する。相互作用の相乗性(CI≦0.7)、相加性(0.7≦CI≦0.9)、又は、拮抗性(0.9≦CI≦1.1)を確認するために、以下の計算を行う。
DLD−1ヒト結腸腫瘍を、雄の無胸腺nu/nuマウスの右横腹付近の皮下に移植する。腫瘍の重量が100〜256mg(サイズ:100〜256mm3)になったところで、治療を開始する。治療開始日(腫瘍移植後14日目)に出来るだけ重量のばらつきが少ない腫瘍を試験に採用することができるように、十分な数のマウスに移植を行う。2つの異なる試験を行う。第一の試験において、マウスは、クロファラビンのみで処理するか、又は、総線量が18Gyになるように1回の処理につき3Gyの放射線とクロファラビンとを併用して処理する。第二の試験において、マウスは、クロファラビン、ゲムシタビン、若しくは、5−FUを腹腔内注射して処理するか、又は、総線量が9Gyになるように1回の処理につき3Gyの放射線と各薬剤とを併用して処理する。腫瘍体積及びサイズは毎日記録し、皮膚を破ったり、皮膚に潰瘍を生じさせたりすることがないようにする。
DU−145(前立腺)、NCI−H460 NSCL(肺)、SF−295 CNS(神経膠芽細胞腫)、SR475HN(頭頚部)、PANC−1(膵臓)、及び、HTC−116(結腸)などの異種移植モデルを用いて、本開示に係る化合物と放射線治療とを併用した場合の効果を調べる。インビボで継代培養した腫瘍断片をマウスの皮下に移植し、腫瘍を増殖させる。所定のサイズ範囲の腫瘍を有するマウスを各試験に採用する。NCI−H460及びSF−295試験では、総放射線量12Gyを4回に分け、各回3Gyを3日毎に照射し、それと併用してクロファラビンを10日間毎日、30mg/kg/注射の投与量で腹腔内(ip)注射する。残りの腫瘍モデルには、20Gyを2Gyずつ、2週間内に、5日間毎日照射して処理し、それと併用してクロファラビンを12日間毎日、30mg/kg/注射の投与量で腹腔内注射する。
2つの卵巣細胞系、SKOV−3及びIGROV−1、に対する本開示化合物の細胞毒性を試験する。文献:Munshi et al.,Clonogenic Cell Survival Assay,METHODS MOL.MED.,110−21−8(2005)に記載されるような、標準的なクローン原性生存率アッセイ(clonogenic survival assay)を行う。上記文献の全内容を本明細書に引用して援用する。クロファラビン、さらにシスプラチン(比較対照群として使用)をそれぞれ所定量で細胞に添加し、24時間後、除去する。
本開示の化合物は、医薬品と共に使用することが可能な任意の従来手段によって投与することができ、単一の治療剤としてもよく、又は、治療剤を組み合わせてもよい。本開示の化合物は単独で投与してもよいが、一般的には医薬基剤と共に投与する。当該医薬基剤は、選択された投与経路と医薬分野の標準的な慣行とに基づいて選択される。
ロパノール又はヘキサデシルアルコール等のアルコール;プロピレングリコール、又は、例えばポリ(エチレングリコール)400等のポリエチレングリコールなどといったグリコール類;2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−メタノール等のグリセロールケタル類;エーテル;オイル;脂肪酸;脂肪酸エステル又はグリセリド;あるいは、アセチル化脂肪酸グリセリドが挙げられる。これらには、薬学的に許容される界面活性剤(石鹸又は洗浄剤など)、懸濁化剤(ペクチン、カルボマー、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース又はカルボキシメチルセルロース等)又は乳化剤、及び、他の医薬アジュバントが添加されていても、いなくてもよい。
.1982)、及び、Toissel,ASHP HANDBOOK ON INJECTABLE DRUGS,622−630(4th ed.1986)を参照されたい。当該文献の全内容を本明細書に引用して援用する。
Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing
Companyに記載されている。
標準的な2ピース(two−piece)ハードゼラチンカプセル毎に、粉末状の有効成分100mg、ラクトース150mg、セルロース50mg、及び、ステアリン酸マグネシウム6mgを充填して、多数のカプセル単位を調製する。
大豆油、綿実油又はオリーブ油等の消化可能なオイル中に有効成分を含ませて混合物を調製し、それを容積移送式ポンプで、溶かしたゼラチンに注入し、有効成分100mgを含有するソフトゼラチンカプセルを形成する。カプセルを洗浄し、乾燥させる。ポリエチレングリコールとグリセリンとソルビトールとの混合物に有効成分を溶解させ、水混和性の混合薬を調製してもよい。
有効成分100mg、コロイド二酸化ケイ素0.2mg、ステアリン酸マグネシウム5m
g、微結晶セルロース275mg、デンプン11mg、及び、ラクトース98.8mgを含む投与単位となるように、従来の手順で多数の錠剤を調製する。嗜好性を高めるため、外観及び安定性を向上させるため、又は、吸収を遅らせるために適当な水性及び非水性コーティングを施してもよい。
従来のプロセスや新規のプロセスで調製される、経口投与用の固体投与形態である。これらの投与単位は、すぐに溶解して薬物を送達するので、水無しで経口的に摂取される。有効成分を、糖、ゼラチン、ペクチン及び甘味料などの成分を含有する液体に混合する。これらの液体を、フリーズドライ技術や固体状態で抽出する技術によって固体の錠剤又はカプレットへと固体化する。薬剤化合物を、粘弾性及び熱弾性の糖やポリマーあるいは起泡性成分と共に圧縮して、水無しで即時放出されるような多孔質マトリックスを調製してもよい。
Claims (8)
- R2は水素である、請求項1に記載の使用。
- 前記化合物はクロファラビンである、請求項2に記載の使用。
- 前記腫瘍増殖は、結腸癌、肝臓癌、結腸直腸癌、膵癌、軟部組織癌、脳癌、頭頚部癌、胃腸癌、乳癌、卵巣癌、子宮頸部若しくは子宮内膜のリンパ腫、肉腫若しくは悪性黒色腫、膀胱癌、腎癌、及び、眼癌からなる群から選択される、請求項1に記載の使用。
- 医薬が、放射線療法を行う前に化学療法を施行するための医薬である、請求項1〜4のいずれかに記載の使用。
- 医薬が、放射線療法を行った後に化学療法を施行するための医薬である、請求項1〜4のいずれかに記載の使用。
- 医薬が、治療の全期間にわたって投与するための医薬である、請求項1〜4のいずれかに記載の使用。
- 医薬が、毎日投与するための医薬である、請求項1〜7のいずれかに記載の使用。
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