JP5312790B2 - 輸血レシピエントに対する交差適合用の登録されているドナーを選択するための核酸分類の方法 - Google Patents
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Description
本出願は、2004年10月22日に出願された米国暫定特許出願番号第60/621,196号の優先権を主張する。
抗体の同定及び抗原陰性の血液の供給は、患者の血流内に循環する抗体が、ドナーの赤血球に示される抗原に遭遇するときに引き起こされる、輸血拒絶反応の危険性を最小にすることによって安全な輸血の根拠を形成する。輸血医療の現在の実務は、ABO及びRHD抗原について、全てのドナー血液の血清型分類及び標識を提供し、レシピエントの血液型に対する赤血球成分の一致を容易にする。同種異系免疫性の更なる減少は、重要な臨床的関心事であり、従って、追加の血液型抗原を一致させることが非常に望ましい。しかしながら、この実務は、適切な抗血清の欠如、及び、特に多様な同種異系抗体に遭遇する場合に、労働集約的血清型分類プロトコルの複雑さによって不可能となる。結果として、ほとんどのドナーセンタは、選択したドナーの同齢集団のみを選別し、抗原陰性のユニットの限定した一覧表を維持する。この実務は、治療の遅れを招き、従って、患者の治療に著しい追加の費用が生じ、また、危機的状況を悪化させてしまう。
輸血のレシピエントとドナー候補との間に同定されている選択したマーカ−血液型抗原をコードする遺伝子にある多形サイトに相当し、特にマイナーな血液型抗原を含むマーカ−間の適合、又は近適合は、一般的にレシピエントの免疫感作の危険性、及び免疫感作したレシピエントの、輸血に続く同種異系抗体媒介免疫拒絶反応の危険性を最小にする。即ち、マーカの組を選択して、臨床的に著しい溶血性輸血反応と関連した関連対立遺伝子を調べる場合(アロ反応)、レシピエントとドナーのマーカの比較は、所定のレシピエントと遺伝的に適合性があるドナーの選択を可能にする。例えば、遺伝的に同一の一卵性双生児組の各々は、他方に対する理想的なドナーである。輸血の場合、レシピエントとドナー候補の遺伝的同一性−又は近同一性−の要求は、関連遺伝子の組に限定される。これは、−発現した場合−レシピエントが、(早期の曝露に基づいて)抗体(「同種異系抗体」)を既に作っているか、抗体を作ることができる血液由来の細胞上に表示されるある種のヒト赤血球抗原(HEA)をコードする。従って、米国特許出願第11/168224号で議論されているように、若干の臨床的に関連する「少数の」抗原(例えば、Duffy、Kell、Kidd、MNS、Dombrock等)と同様に、「多数の」抗原(A、B、及びRh)を含むヒト赤血球抗原(HEA)と相互に関連するマーカが対象である。
レシピエントとドナーの遺伝子型の比較−及び、対立遺伝子とハプロタイプの基本的な組み合わせに基づく遺伝子交差適合のための方法及びアルゴリズムを開示する。好ましくは、2002年10月15日出願された、出願番号10/271,602号の“Multiplexed Analysis of Polymorphic Loci by Concurrent Interrogation and Enzyme−Mediated Detection”と題する同時係属中の出願に記載されているように(参照することによって組み込まれている)、遺伝子型は、単一(「複合」)試験で決定され、迅速で大規模な分類を可能にする。本発明の方法は、従来の手順で推奨されているような表現型予測に焦点を当てるよりもむしろ、レシピエントと利用できるドナーにおいて同定された遺伝的変異の比較に依存しており、ドナーの情報は、広く利用できるドナー登録に集めて、分子適合性を最大にすることが好ましい。例えば、臨床的に関係がある輸血抗原の大規模で包括的な遺伝子分類を、手頃な値段で可能にする、本明細書で開示されているようなBeadChipTMフォーマットであって、好ましくは、新生児スクリーニングコンテキストで実施されるBeadChipTMフォーマットを用いることで、輸血抗原遺伝子型(「TAG」)−及び、関連する遺伝子情報−が、インプラント可能なチップ、又は、例えばブレスレットに担持されたその他の電子タグ等の容易にアクセスできるフォーマットに保存することができる個人の医療記録の一部になることが可能になるであろう。
本目的のために、我々は、選択した多形サイトで、一連のマーカとして遺伝子型を規定する(また、ここでは対立遺伝子ともいう);即ち、値は、対象の1つ又はそれ以上の遺伝子内に位置する標的核酸マーカの構造を与える。好ましくは、各指定した部位は、1対の伸長プローブで尋問されるこのプローブは、3’−末端で対立遺伝子に適合する適合プローブについては、ポリメラーゼ触媒プローブ伸長が発生するが、不適合プローブを発生しない条件下で、1つは通常型(N)対立遺伝子を見つけるように、もう1つは特異的変異型(V)遺伝子を見つけるように設計されている。このeMAPTMフォーマット(上記の出願番号10/271,602号参照)によって、個別のプローブ伸長反応の収率を表すアッセイシグナル強度のパターンは、各マーカに対して指定される1対のプローブ内のプローブに関連したアッセイシグナル強度の率(又はその他の組み合わせ)に対する−前もってセットした閾値を用いることによって−、個別の反応パターンに変換される。
発現抗原決定遺伝子は、コードする遺伝子の特異的対立遺伝子の組み合わせを反映する。一般的に、遺伝子型は、2つの構成ハプロタイプ文字列の組み合わせ、ここでは、H1及びH2を表し、各々が、H1ORH2が遺伝子型を発生するような3つの文字列の形で表される。全ての適合可能な2文字列の組み合わせは、2004年8月2日に出願された、出願番号10/909,638号の:“Automated Analysis of Multiplexed Probe Target Interaction Patterns:Pattern Matching and Allele Identification”と題した同時継続中の出願(参照によって組み込まれている)で詳しく述べられている、自動化対立遺伝子分析用のAAAプログラム等を用いて、ここで対立遺伝子割当、又は自動対立遺伝子分析(AAA)と呼ばれている、好ましくは自動的に実行される手順において決定される。
一般性を失わずに、複合遺伝子型決定の好ましい実施例の適用を仮定すると、見込まれているドナーの遺伝子型は、eMAPフォーマットによって決定される。好ましい実施例では、この遺伝子型、及び構成対立遺伝子又はハプロタイプの組み合わせセットを、MicroSoft Access又はSQLのような適切なデータベースフォーマットに、記録のリストの形で以下のように保存する:
ここで、Γは、これらのコード化血液型抗原のような選択した遺伝子の数を表し、M(i)は、i番目の遺伝子のマーカの数を表し、pは、例えば、与えられた遺伝子型のドナーのリストを含む一覧表のようなデータベース中の記憶域に関連するアドレス(「ポインタ」)を表す。この一覧表で、適合するドナーを、試料収集の日付、特徴化の完成(例、HLA又はHPA等の更なる抗原型の同定)、年齢、性別等の追加の基準によって区別する。
患者とドナーの対立遺伝子又はハロタイプ間の不適合は、免疫感作、又は、重症度の異なる逆の免疫反応を引き起こすことがある。これは、ドナーマーカ対立遺伝子(又は抗原性決定因子)によってコード化した発現エピトープを同定する、患者の血清内を循環する抗体によって媒介される。この有意性の度合を表すために、本発明は、対象となるi番目の遺伝子上に、k番目の指定マーカに関連する数的重量セット、wikを導入する。比較的大きいこれらの重量は、相当するサイトでの不適合と関連する既知の、又は予測される輸血反応、及び相当する表現型の不適合に関連する異なる反応の重症度を反映する。表1及び2に示すように、重量を選択して、NONE(0)、MILD(1)、MILD−TO−SEVERE(3)、SEVERE(5)等の臨床的重要度の経験による測定を反映させることができる。一般的に、ドナーのヌル表現型を作る突然変異を抑制することは、相当する抗原の不存在下で与えられる適合性を強化する。同種異系抗体を同定する場合、相当する同種抗原と関連するマーカは、高い重量を与えられる。これは、表4に示す抗体の臨床的重要性を反映している。
この例は、Doa/Dob、即ち:遺伝子型同一レシピエント及び予想されるドナーの適合性を示すM1(378C>T);M2(624T>C);M3(793A>G)に関連するDombrock系の3つのマーカを用いる。
AB AB AB=AAA又はBBB;即ち、DoA OR DoB
代替的に:
AB BA AB=AB BA BA=ABB OR BAA;即ち、Hy又はJo
ここで、「A」は、正常型対立遺伝子を指定し、「B」は、その変異型を指定する。次に、重量の適用、即ち、不適合からもたらされる逆臨床転帰の重症度によって示す「不適合マトリックス」が構成される。本ケースでは:
多重二対立遺伝子の組み合わせは、選択したマーカセットを超えて決定した特定の遺伝子型と適合できる。同じ遺伝子型の適合ドナーに対する既知の遺伝子型、GRとレシピエントの適合には、実際に基礎となる対立遺伝子(又はハプロタイプ)セットの適合が必要である。2点相互関係を確立する以下のフェージング戦略によって、これらを確立することができる(米国公開公報第20040002073A1も参照。参照することによって組み込まれている)。この戦略は、(アニーリング又は脱アニーリングの多重ラウンドで)一度に、或いは、好ましくは多色の検出を含む平行プロセスのどちらかで、タグを付したハイブリダイゼーションプローブを用いたビード表示伸長生成物のプロービングを必要とし、好ましくは、このような場合は、伸長生成物自体は標識されない。
好ましくは、入手できるドナー遺伝子型(レシピエントに対して遺伝子型が同一の1人又はそれ以上のドナーの)の少なくとも部分列を表す表現で、レシピエント遺伝子型を与えられると、この遺伝子型はハプロタイプ(文字列)適合によって同定される。ここで、好ましくは、レシピエントのハプロタイプは、少なくとも、入手できるドナーの相当するハプロタイプに表されるマーカ対立遺伝子セットを具える。一の実施例では、各文字列H2、HRは、ドナーデータベース中の文字列セット{H}と比較され、重み付けが増加したハミング距離程度に適合性をランク付けする。ここで、不一致マトリックスの議論に関連して議論されるように、重みは、臨床的重症度を反映するように設定されている。例えば、M不一致対立遺伝子があると仮定すると、生じうる距離関数は:Π2=(1/M)3 mismatched allelesw2である。
好ましくは、文字列一致アルゴリズムを実行するコンピュータプログラムを用いて、遺伝子交差適合試験を自動的に実行し、患者とドナーの文字列間の最大距離まで、Π2(又は等しい距離関数)を増やす程度に入手できるドナーを一覧にする。
Exon1:reverse primer:Rh CE 5’GCT ATT TGC TCC TTT GAC CAC 3’(SEQ ID NO.:1)
Exon2:forward primer RhD:TCT CCC CAC AGA GCA GTT (SEQ ID NO.:2)
Exon3:reverse primer Rh CE:CCT CAA GTG ATC TGC CTT CCT CAG(SEQ TD NO.:3)
Exon5:reverse primer Rh CE:TGC TCA CCA TTC TGA TCT TCC T (SEQ TD N0.:4)
Exon7:reverse primer Rh CE:CAT CTC CGT CAG GCA CTC CAT(SEQ ID NO.:5)
Do−793、Do−624、Do−378、Do−350、及びDo−323の位置で、5つの一般的な突然変異をプローブすることによって、例えばRFLP分析を用いて、4つの対立遺伝子が同定される(表4):
多形の伸長媒介多重分析(eMAP)の形式により、コードした伸長プローブ対を、5つの指定した位置で標的を尋問するように構成した。各対で、期待された正常型(「野生型」)と一致する1つのプローブと、第1プローブとは異なり、3’末端で、又は3’末端の近傍で、予想された突然変異と一致する第2プローブとを選択する。プライマを用いて、部分配列の伸長分析用の標的配列として機能するアンプリコンを発生し、このアンプリコンが、指定された多形サイトで、又は指定された多形サイトに近接した部分配列に相当する、又は部分配列を補完する、又は、このような部分配列に全体的に相当する、又はこのような部分配列を全体的に補完する部分配列を含む。代替として、相補的プローブ及び適切な伸長条件を用いて、ターゲティング、ハイブリダイゼーション及び伸長を可能にする、試料の遺伝的DNAの十分な濃度を増幅なしで発生することが可能である。対象となる5つの突然変異全てについて、単一BeadChipプローブ対に組み込んだeMAP配置を用いて、〜430の対照及び臨床試料のコホートから選択した63の試料のサブセットを分析した。結果を以下の表5に示す。
抗原の発現は、例えばDuffy(Fy)をコードする遺伝子のGATAボックスで、突然変異を抑制することによって影響を受ける。従って、特に、異型接合のGAマーカの場合、マーカFy 125 T>C及びGA−33 T>Cの対立遺伝子の組み合わせを確立することは、以下に述べるようにフェージングを必要とする。
好ましくは、eMAPによって生成した特定の実験パターンに一致、又は部分的に一致する対立遺伝子の組み合わせを選択するプロセスは、上記の5つのDombrock多形について、ヒットテーブル(以下の表8等)を用いる。既知の対立遺伝子のリストと共にヒットテーブルを用いて、パターン一致のアルゴリズムを適用して、自動化した態様で、米国特許出願第10/909,638号に記載されている自動対立遺伝子指定(AAA)プログラムによって提供されるような一体化ソフトウエア環境で再検討し、編集することができる対立遺伝子の組み合わせの一致、又は部分的な一致を選択することができる。この特許は参照によって組み込まれている。表8では、「8」は、例えば、プローブ伸長を示す正のアッセイシグナルを示し、「1」は、例えば、プローブ伸長の欠如を示す負のアッセイシグナルを示す。
ハプロタイプ(同じホモログ上の対立遺伝子の組み合わせ)を区別する1つの方法は、米国特許出願第10/271,602号;国際出願番号第WO03034029号(参照により組み込まれている)に記載されているような、フェージングを用いることである。フェージングは、第1多形標的サイトを検出することができるプローブから伸長生成物を発生するステップと、次いで、別の指定した多形サイトの対応部分が伸長生成物内に存在するかどうかを決定するステップと、を含む。対応する部分が存在するのであれば、これは、第1の多形サイトと、もう1つの指定した多形サイトの双方を含む2つのマーカが、同じ対立遺伝子に属することを示している。
Claims (21)
- 多形マーカの集合を分析することによって輸血ドナーを同定する方法であって:
アッセイシグナルを生成するプローブ対のアッセイに、該ドナーから取得した遺伝子物質を供するステップと;
前記アッセイシグナルを測定して、複数の前記プローブ対に対するシグナル強度の組み合わせを形成するステップと;
前記シグナル強度の組み合わせから、同型接合体正常型、同型接合体変異型、又は異型接合体を示す反応パターンの数値列を生成するステップと;
前記反応パターンによって示される前記多形マーカの組み合わせを決定するステップと;
多形マーカの組合せがレシピエントの多形マーカの組み合わせと一致する前記輸血ドナーを同定するステップと;
を具え、前記反応パターンが:第1の閾値未満の識別パラメータの数値を同型接合体正常型として指定し;第2の閾値を超える識別パラメータの数値を同型接合体変異型として指定し;前記第2の閾値未満であり、かつ前記第1の閾値を超える識別パラメータの値を異型接合体として指定する;ことによって生成され、前記アッセイがハイブリダイゼーションアッセイ、捕捉介在伸長アッセイ、又はその双方であり、該プローブが前記多形マーカと全体的又は部分的に相補的であることを特徴とする方法。
- 請求項1に記載の方法において、増幅した生成物を前記アッセイの前に産生するように前記遺伝子物質が増幅されることを特徴とする方法。
- 請求項1に記載の方法において、前記マーカ内部の多形部位が、臨床上関連する抗原の転写又は発現に影響を与えることが知られていることを特徴とする方法。
- 請求項1に記載の方法において、前記シグナル強度の組合せが:正常型マーカの量を示す第1の強度INと;変異型マーカの量を示す第2の強度IVと;を含み、識別パラメータであるΔ=(iN−iV)/(iN+iV)が前記シグナル強度の組合せから算出されることを特徴とする方法。
- 請求項1に記載の方法において、反応パターンが2以上の多形マーカの組み合わせを示す場合に、更なるアッセイが行われることを特徴とする方法。
- 多形マーカの集合を分析する方法であって:
アッセイシグナルを生成するプローブ対のアッセイに、取得した遺伝子物質を供するステップと;
前記アッセイシグナルを測定して、複数の前記プローブ対に対するシグナル強度の組み合わせを形成するステップと;
前記シグナル強度の組み合わせから、同型接合体正常型、同型接合体変異型、又は異型接合体を示す反応パターンの数値列を生成するステップと;
前記反応パターンによって示される前記多形マーカの組み合わせを決定するステップと;
を具え、前記反応パターンが:第1の閾値未満の識別パラメータの数値を同型接合体正常型として指定し;第2の閾値を超える識別パラメータの数値を同型接合体変異型として指定し;前記第2の閾値未満であり、かつ前記第1の閾値を超える識別パラメータの値を異型接合体として指定する;ことによって生成され、前記アッセイがハイブリダイゼーションアッセイ、捕捉介在伸長アッセイ、又はその双方であり、該プローブが前記多形マーカと全体的又は部分的に相補的であることを特徴とする方法。 - 請求項8に記載の方法において、増幅した生成物を前記アッセイの前に産生するように前記遺伝子物質が増幅されることを特徴とする方法。
- 請求項8に記載の方法において、前記マーカ内部の多形部位が、臨床上関連する抗原の転写又は発現に影響を与えることが知られていることを特徴とする方法。
- 請求項8に記載の方法において、前記シグナル強度の組合せが:正常型マーカの量を示す第1の強度INと;変異型マーカの量を示す第2の強度IVと;を含み、識別パラメータであるΔ=(iN−iV)/(iN+iV)が前記シグナル強度の組合せから算出されることを特徴とする方法。
- 請求項8に記載の方法において、反応パターンが2以上の多形マーカの組み合わせを示す場合に、更なるアッセイが行われることを特徴とする方法。
- 請求項1又は8に記載の方法において、伸長生成物が、標識したddNTP又は標識したdNTPを組み込むことを特徴とする方法。
- 請求項15に記載の方法において、該dNTP又は該ddNTPが伸長生成物に組み込まれた際に光学的に検出可能なアッセイシグナルを生成するように標識されることを特徴とする方法。
- 請求項1又は8に記載の方法において、該アッセイシグナル強度が、正規化した強度比で比較されることを特徴とする方法。
- 請求項1又は8に記載の方法において、前記プローブが、該関連プローブの同定を可能にするコード化した担体上に呈示されることを特徴とする方法。
- 請求項18に記載の方法において、前記コード化した担体が、微粒子であることを特徴とする方法。
- 請求項18に記載の方法において、該コード化が呈色を伴うことを特徴とする方法。
- 請求項16に記載の方法において、該標識が蛍光であることを特徴とする方法。
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