JP5301630B2 - 結腸直腸癌のためのマーカーとしてのタンパク質satb2の使用 - Google Patents
結腸直腸癌のためのマーカーとしてのタンパク質satb2の使用 Download PDFInfo
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Description
特定のATリッチの配列に結合するタンパク質2(SATB2)をコードする遺伝子がヒトゲノムの配列決定に多大な努力が払われた期間中の1999年に同定された(キクノ R.(Kikuno R.)ら(1999年)DNA Res.6:197−205頁)。それ以来、SATB2遺伝子は主に神経組織内に発現されるものと考えられている。
癌は西洋世界では疾患および死亡の最も一般的な原因の1つである。一般に、発生率が癌の大部分の形態において年齢とともに上昇する。ヒト集団において全般的な健康状態の増進により寿命が伸び続けるにつれ、癌はますます多くの個人に影響を与えることになる。最も一般的な癌タイプの原因は概して未知であるが、環境因子(食事、喫煙、UV放射など)および遺伝因子(例えばp53、APC、BRCA1、XPなどの「癌遺伝子」における生殖細胞系突然変異)と癌の発生に対するリスクとの間の関連性をもたらす一連の知識は増えつつある。
腫瘍から採取された組織切片の顕微鏡検査は、依然として癌の診断を確定するためのゴールドスタンダードである。ゲノムDNA、転写遺伝子および発現タンパク質の分析は全て、顕微鏡で検出される組織学的特徴に重要な情報を加える。将来の診断、予後情報および治療の選択は、ほとんどの場合、核酸およびタンパク質の分析とともに形態の全体評価に基づくことになる。既に今日ではヒトゲノム配列および組織内の細胞内および細胞間でのシグナル伝達を含む生化学的経路に基づく知識が高度化していることから、腫瘍形成における異なるステージならびに表現型のバリエーション(異なるタイプの癌を規定する)に内在する機序の一部を解析することが可能である。
結腸直腸癌は、世界中でヒト癌の最も一般的な形態の1つである。パーキン(Parkin)らにより提示されたGLOBOCAM2002データベースからのデータによると、結腸直腸癌における約100万の新たな症例が毎年見出されることが示されている(パーキン(Parkin)ら(2007年)CA Cancer J Clin 55、74−108頁)。さらに、世界における結腸直腸癌の発生率はすべての癌の約9.4%であり、結腸直腸癌は西洋世界における一般的な死亡原因としては2番目である。結腸直腸癌の5年生存率は西洋世界では約60%であるが、東欧やインドでは30%の低さである。
a)対象由来の試料を提供するステップと、
b)前記試料中に存在するSATB2タンパク質の量を定量して標本値を得るステップと、
c)ステップb)で得られた標本値を参照値と比較するステップと、
前記標本値が前記参照値よりも低い場合、
d)前記対象での結腸直腸癌における予後が不良であることを結論づけるステップと、
を含む、方法を提供する。
a)対象由来の試料を提供するステップと、
b)前記試料中に存在するSATB2タンパク質の量を定量して標本値を得るステップと、
c)ステップb)で得られた前記標本値を参照値と比較するステップと、
前記標本値が前記参照値よりも低い場合、
d)前記対象を結腸直腸癌の不良な予後に適した治療法で治療するステップと、
を含む、方法を提供する。
b1)試料に対し、定量されるべきSATB2タンパク質との選択的相互作用を行うことが可能な定量可能な親和性リガンドを適用するステップであって、前記適用は親和性リガンドと試料中に存在するSATB2タンパク質との結合を可能にする条件下で行われる、ステップと、
b2)結合されていない親和性リガンドを除去するステップと、
b3)試料との会合状態を維持する親和性リガンドを定量するステップと、
を含む。
i)配列番号1、および
ii)配列番号1に対して少なくとも85%同一の配列
から選択される配列を含むアミノ酸配列を有する。
i)配列番号2、および
ii)配列番号2に対して少なくとも85%同一である配列
から選択される配列を含むアミノ酸配列を有する。
a)SATB2タンパク質と選択的相互作用を行うことが可能な定量可能な親和性リガンド、および
b)前記親和性リガンドの量を定量するのに必要な試薬
を含む。
i)配列番号1、および
ii)配列番号1に対して少なくとも85%同一の配列
から選択される配列を含むアミノ酸配列を有しうる。
i)配列番号2、および
ii)配列番号2に対して少なくとも85%同一の配列
から選択される配列を含むアミノ酸配列を有する。
1)抗原の産生
a.材料および方法
EnsEMBL Gene ID ENSG00000119042によってコードされる標的タンパク質の適切な断片を、鋳型としてヒトゲノム配列を用いるバイオインフォマティクスツールを用いて設計した(リンドスコグ M.(Lindskog M.)ら(2005年)Biotechniques 38:723−727頁、EnsEMBL、www.ensembl.org)。タンパク質SATB2(配列番号2;EnsEMBL登録番号ENSP00000260926)のアミノ酸377−499に対応する123のアミノ酸(配列番号1)からなる断片を設計した。標的タンパク質をコードする、長いSATB2遺伝子転写産物のヌクレオチド1542−1910(配列番号3;EnsEMBL登録番号ENST00000260926)を有するポリヌクレオチドを、Platinum(登録商標)Taq(インビトロジェン(Invitrogen))および鋳型としてのヒト全RNAプールパネル(Human Total RNA Panel IV、BDバイオサイエンシーズ・クローンテック(BD Biosciences Clontech)を有するSuperscript(商標)One−Step RT−PCR増幅キットにより単離した。フランキング制限部位NotIおよびAscIをPCR増幅プライマーを通じて断片に導入し、発現ベクターへのインフレームでのクローニングを可能にした(フォワードプライマー:GTGTCCCAAGCTGTCTTTG、リバースプライマー:CTTGGCCCTTTTCATCTCC)。次いで、下流プライマーをビオチン化し、上記の固相クローニングを可能にし、得られたビオチン化PCR産物をDynabeads M280 Streptavidin(ダイナル・バイオテック(Dynal Biotech))上に固定化した(ラーソン M.(Larsson M.)ら(2000年)J.Biotechnol.80:143−157頁)。断片を、NotI−AscI消化(ニュー・イングランド・バイオラブズ(New England Biolabs))により固体支持体から放出し、固定化金属イオンクロマトグラフィー(IMAC)精製におけるヘキサヒスチジル(hexahistidyl)タグおよび連鎖球菌(streptococcal)プロテインG由来の免疫増強性のアルブミン結合タンパク質(ABP)からなる二重親和性タグを用いてインフレームでpAff8cベクター(ラーソン M.(Larsson M.)ら、上記)にライゲートし(シャーランダー A.(Sjolander A.)ら(1997年)J.Immunol.Methods 201:115−123頁;スタール S.(Stahl S.)ら(1999年)「Encyclopedia of Bioprocess Technology:Fermentation,Biocatalysis and Bioseparation」(フレキンガー M.C.(Fleckinger M.C.)およびドリュー S.W.(Drew S.W.)編) ジョン・ワイリー・アンド・サンズ(John Wiley and Sons Inc.)、ニューヨーク(New York)、49−63頁)、大腸菌(E.coli)のBL21(DE3)細胞(ノバゲン(Novagen))に形質転換した。クローンの配列を、製造業者の推奨に従い、TempliPhi DNA配列決定増幅キット(スウェーデン、ウップサーラ(Uppsala)のGEヘルスケア(GE Healthcare))を用いて増幅されたプラスミドDNAの色素−ターミネーターサイクル配列決定により検証した。
SATB2遺伝子の長い転写産物のヌクレオチド1542〜1910(配列番号3)に対応しかつ標的タンパク質SATB2(配列番号2)のアミノ酸377〜499からなるペプチド(配列番号1)をコードする遺伝子断片を、タンパク質断片に対して特異的なプライマーを用いるヒトRNAプールからのRT−PCRによって単離することに成功した。しかし、EnsEMBLからのENSG00000119042の配列と比べて、配列内に1つの単一のサイレントヌクレオチド突然変異が存在した。標的タンパク質(配列番号2)の123のアミノ酸断片(配列番号1)の設計においては、膜透過領域を欠如させることで大腸菌(E.coli)内での十分な発現を保証し、かつ任意のシグナルペプチドを欠如させたが、これは、それらが成熟タンパク質内で切断されることが理由である。さらに、タンパク質断片を他のヒトタンパク質との相同性が低い固有の配列からなり、産生された親和性試薬との交差反応性を最小限にし、立体エピトープの形成やさらには細菌系での効率的なクローニングおよび発現を可能にするのに適切な大きさであるように設計した。
a)材料および方法
上記のようにして得られた精製SATB2断片を抗原として用い、国の指針(スウェーデンの許可番号A84−02)に従ってウサギを免疫した。ウサギを、一次免疫としてフロインドの(Freund)完全アジュバント中の200μgの抗原で筋肉内に免疫し、フロインドの不完全アジュバント中の100μgの抗原で4週間の間隔で3回免疫増強した。
ポリクローナル抗体製剤の品質は抗体精製におけるストリンジェンシーの程度に依存することが判明し、標的タンパク質に由来するものではないエピトープに特異的な抗体の減少が他のタンパク質との交差反応およびバックグラウンド結合を回避するのに必要であることが過去に示されている(アガトン C.(Agaton C.)ら(2004年)J.Chromatogr.A 1043:33−40頁)。
a)材料および方法
ヒト組織を含有する全部で576のパラフィンコアを単一特異性抗体試料を用いて分析した。組織マイクロアレイ(TMA)の作製のためのドナーブロックとして用いられる全組織を、地方倫理委員会(local ethical committee)からの認可に従う、ウップサラ(Uppsala)の大学病院(University Hospital)、病理学教室(Department of Pathology)のアーカイブから選択した。対応する組織切片を検査し、診断を確定しかつドナーブロック内の代表的領域を選択した。正常組織を、顕微鏡的に正常(非腫瘍性)と定義し、外科的に摘出された腫瘍周辺から採取された標本から選択することが最も多かった。癌組織を診断および分類のために精査した。診断目的で、全組織をホルマリン固定し、パラフィン包埋し、切断した。
ヒト標的タンパク質SATB2の組換えタンパク質断片に対して産生された単一特異性抗体の場合の組織プロファイリングからの結果は、いくつかの正常組織内および結腸直腸癌内で特定の免疫反応性(暗灰色)を示す(表1〜4および図3〜4)。
a)材料および方法
1999年〜2002年の間に結腸直腸癌と診断された患者122名(女性63名および男性59名)由来のホルマリン固定されたパラフィン包埋組織のアーカイブをスウェーデンのマルメ大学病院(Malmo University Hospital)、病理学教室(Department of Pathology)から収集した。患者の中央年齢が75(32〜88)歳であった。39の腫瘍がデュークスステージAであり、42がデュークスステージBであり、かつ41がデュークスステージCであった。死亡日に関する情報を全患者に対する死亡原因における地方登録所から得た。倫理的認可を地方倫理委員会(Local Ethics Committee)から得た。
122の結腸直腸癌についての組織マイクロアレイに基づく分析によると、99の腫瘍(81%)がSATB2に対して陽性であることが示された。驚くべきことに、図5で見られるように、SATB2の発現が低いかまたは全くないことを通常の切断および組織化学的染色によっては予測できなかった。両方の腫瘍試料(2通りに示される切片)を中間的に識別された結腸直腸腺癌として診断した。図5Aは強力なSATB2の発現を伴う切片を示し、図5Bにおける試料ではSATB2の発現が欠如している。
発現の定量的測定値を得るため、Aperio ScanScope CS Slide Scanner(米国カリフォルニア州ビスタ(Vista)のアペリオ・テクノロジーズ(Aperio Technologies))システムを用い、上記の4項に記載のように調製したハイブリダイズされたTMAスライドのデジタル画像を捕捉する。走査を20倍の倍率で行い、画像をマルチレイヤーTIFFとして保存する。これらのデジタル画像をImageScope(アペリオ(Aperio))を用いて閲覧し、分析に適するものと判断する。画像をばらし(de−arrayed)、各組織コアをTMA Lab(アペリオ(Aperio))を用いて画像化する。最初に、Color Deconvolutionアルゴリズム(アペリオ(Aperio))を用い、各画像を3つのチャネル、すなわち赤、緑および青(RGB)に分離する。これにより各染色の測定が別々に可能になることから、ジアミノベンジジン色原体(chromogene)染色からヘマトキシリン対比染色を差し引くことが可能になる。
a)材料および方法
結腸癌における既知のマーカーとSATB2との間のタンパク質の発現における整合性を検討するため、階層的クラスタリングを行った。クラスタリングは、初期マイニングステップでデータにおける傾向および構造を評価するのに適した方法である。階層的クラスタリングのような教師なしの方法の使用により、データセットのブラウジングだけでは明白でない集団およびカテゴリーが容易に検出可能である。ライフサイエンスでは、クラスタリングはRNA転写分析、例えばマイクロアレイデータにおいてかなり幅広く用いられている。
SATB2の結腸直腸癌に対するマーカーとしての、従来のマーカーCEA、CK20、CDX2、p53、Ki67およびサイクリンB1と比べた場合の特異性について、216の異なる腫瘍において検討した。これら7つの異なるタンパク質の発現プロファイルからのデータの階層的クラスタリングの結果としてヒートマップが得られ、それに伴う樹状図を図7に示す。腫瘍のヒートマップおよび樹状図から、大部分の結腸直腸癌がSATB2、CK20、CDX2およびCEAの高い発現レベルに基づき最高レベルで分離されたクラスターを形成することは明白である。さらに分析によると、CK20およびCDX2クラスターとともにSATB2クラスターのすべてがより一般的な発現パターンを示した他の試験対象のマーカーよりも特異的な発現を有することが示される。8つの結腸直腸癌のクラスターでは、1つの子宮頚部腺癌および胆管細胞肝癌の1症例についてもSATB2に対して強い陽性を示した。このクラスター以外では、3つの結腸直腸癌がSATB2に対して陰性であった。興味深いことに、SATB2の発現パターンにおけるCK20の発現との相関が明確でないことから、SATB2の発現パターンは結腸直腸癌の特徴づけの過程ではCK20に対する補体として機能しうると思われる。
以下は、本発明の実施形態の非限定的な項目別リストであり、本発明により提供される特定のその態様における様々な特徴および組み合わせに関するさらなる情報を提供するために示されるものである。
1.結腸直腸癌を診断するための方法であって、SATB2タンパク質を検出するステップを含む、方法。
2.前記SATB2タンパク質の前記アミノ酸配列が、
i)配列番号1、および
ii)配列番号1に対して少なくとも85%同一の配列
から選択される配列を含む、項目1に記載の方法。
3.前記SATB2タンパク質の前記アミノ酸配列が、
i)配列番号2、および
ii)配列番号2に対して少なくとも85%同一の配列
から選択される配列を含む、項目1または2に記載の方法。
4.a)結腸直腸癌を有すると疑われる患者由来の試料を提供するステップと、
b)前記試料に検出されるべき前記SATB2タンパク質との選択的相互作用を行うことが可能な検出可能な親和性リガンドを適用するステップであって、前記適用は前記親和性リガンドと前記試料中に存在するSATB2タンパク質とを結合可能な条件下で行われる、ステップと、
c)結合されていない親和性リガンドを除去するステップと、
d)前記試料との会合状態を維持する親和性リガンドを検出するステップと、
を含む、項目1〜3のいずれか一項に記載の方法。
5.前記試料が体液試料である、項目4に記載の方法。
6.前記体液が、血液、血漿、血清、脳脊髄液、尿、精液および滲出液からなる群から選択される、項目5に記載の方法。
7.前記試料が排泄物試料である、項目4に記載の方法。
8.前記試料が組織試料である、項目4に記載の方法。
9.前記試料が細胞学的試料である、項目4に記載の方法。
10.前記検出可能な親和性リガンドが、抗体、その断片およびその誘導体からなる群から選択される、項目4〜9のいずれか一項に記載の方法。
11.前記検出可能な親和性リガンドが、ブドウ球菌プロテインAおよびそのドメイン、リポカリン、アンキリン反復ドメイン、セルロース結合ドメイン、γクリスタリン、緑色蛍光タンパク質、ヒト細胞毒性Tリンパ球関連抗原4、プロテアーゼ阻害剤、PDZドメイン、ペプチドアプタマー、ブドウ球菌ヌクレアーゼ、テンダミスタット、フィブロネクチンIII型ドメインならびにジンクフィンガーからなる群から選択される足場に由来するタンパク質リガンドである、項目4〜9のいずれか一項に記載の方法。
12.前記検出可能な親和性リガンドがオリゴヌクレオチド分子である、項目4〜9のいずれか一項に記載の方法。
13.前記検出可能な親和性リガンドが、蛍光色素および金属、発色色素、化学発光化合物および生物発光タンパク質、酵素、放射性同位体および粒子からなる群から選択される標識を含む、項目4〜12のいずれか一項に記載の方法。
14.前記検出可能な親和性リガンドが、前記検出可能な親和性リガンドを認識可能な第二の親和性リガンドを用いて検出される、項目4〜12のいずれか一項に記載の方法。
15.前記検出可能な親和性リガンドを認識可能な前記第二の親和性リガンドが、蛍光色素および金属、発色色素、化学発光化合物および生物発光タンパク質、酵素、放射性同位体および粒子からなる群から選択される標識を含む、項目14に記載の方法。
16.項目1〜15のいずれか一項に記載の方法を実施するためのキットであって、
a)SATB2タンパク質との選択的相互作用を行うことが可能な検出可能な親和性リガンドと、
b)前記親和性リガンドの存在を検出するのに必要な試薬と、
を含む、キット。
17.前記検出可能な親和性リガンドが、抗体、その断片およびその誘導体からなる群から選択される、項目16に記載のキット。
18.前記検出可能な親和性リガンドが、ブドウ球菌プロテインAおよびそのドメイン、リポカリン、アンキリン反復ドメイン、セルロース結合ドメイン、γクリスタリン、緑色蛍光タンパク質、ヒト細胞毒性Tリンパ球関連抗原4、プロテアーゼ阻害剤、PDZドメイン、ペプチドアプタマー、ブドウ球菌ヌクレアーゼ、テンダミスタット、フィブロネクチンIII型ドメインならびにジンクフィンガーからなる群から選択される足場に由来するタンパク質リガンドである、項目16に記載のキット。
19.前記検出可能な親和性リガンドがオリゴヌクレオチド分子である、項目16に記載のキット。
20.前記検出可能な親和性リガンドが、蛍光色素および金属、発色色素、化学発光化合物および生物発光タンパク質、酵素、放射性同位体および粒子からなる群から選択される標識を含む、項目16〜19のいずれか一項に記載のキット。
21.前記親和性リガンドの存在を検出するのに必要な前記試薬が、前記検出可能な親和性リガンドを認識可能な第二の親和性リガンドを含む、項目16〜19のいずれか一項に記載のキット。
22.前記検出可能な親和性リガンドを認識可能な前記第二の親和性リガンドが、蛍光色素または金属、発色色素、化学発光化合物および生物発光タンパク質、酵素、放射性同位体および粒子からなる群から選択される標識を含む、項目21に記載のキット。
23.結腸直腸癌に対する診断マーカーとしてのSATB2タンパク質の使用。
24.結腸直腸癌の診断用の診断剤の製造における、SATB2タンパク質または抗原活性を示すその断片の使用。
25.前記SATB2タンパク質の前記アミノ酸配列が、
i)配列番号1、および
ii)配列番号1に対して少なくとも85%同一の配列
から選択される配列を含む、項目23および24のいずれか一項に記載の使用。
26.前記SATB2タンパク質の前記アミノ酸配列が、
i)配列番号2、および
ii)配列番号2に対して少なくとも85%同一の配列
から選択される配列を含む、項目23および24のいずれか一項に記載の使用。
27.抗体またはその断片もしくは誘導体である、SATB2タンパク質との選択的相互作用を行うことが可能な親和性リガンド。
28.アミノ酸配列が配列番号1の配列を含むタンパク質で動物を免疫するステップを含むプロセスにより得られうる、項目27に記載の親和性リガンド。
29.診断剤としての、項目27〜28のいずれか一項に記載の親和性リガンドの使用。
30.結腸直腸癌の診断用の診断剤の製造における、項目27〜28のいずれか一項に記載の親和性リガンドの使用。
Claims (13)
- 結腸直腸癌を有するかまたは有すると疑われる哺乳類対象について相対的予測生存期間を決定するための方法であって、
a)前記哺乳類対象から採取された試料中に存在するSATB2タンパク質の量を定量して標本値を得るステップと、
b)ステップa)で得られた前記標本値を参照値と比較するステップと、
前記標本値が前記参照値よりも低い場合、
c)前記対象が、前記参照値よりも低いSATB2タンパク質発現の標本値を示さない場合よりも短い予測生存期間を有すると決定するステップと、
を含む、方法、ここで、前記方法はインビトロで実施される。 - 前記結腸直腸癌がリンパ節陰性である、請求項1に記載の方法。
- 前記参照値が参照試料中のSATB2の発現量に対応する規定値である、請求項1または2に記載の方法。
- 請求項1から3のいずれか一項に記載の方法であって、
ステップa)が、
a1)前記試料に定量されるべき前記SATB2タンパク質との選択的相互作用を行うことが可能な定量可能な親和性リガンドを適用するステップであって、前記適用が前記親和性リガンドと前記試料中に存在するSATB2タンパク質との結合を可能にする条件下で行われる、ステップと、
a2)結合されていない親和性リガンドを除去するステップと、
a3)前記試料との会合状態を維持する親和性リガンドを定量するステップと、
を含む、方法。 - 前記定量可能な親和性リガンドが、前記定量可能な親和性リガンドを認識可能な第二の親和性リガンドを用いて検出される、請求項4に記載の方法。
- 結腸直腸癌の予後用の予後剤の製造における、SATB2タンパク質または抗原活性を示すその断片の使用、ここで前記断片は、前記断片を含むSATB2タンパク質と相互作用することになる親和性リガンドの生産において有効な十分なサイズの断片である。
- 前記親和性リガンドが抗体である、請求項6に記載の使用。
- SATB2タンパク質との選択的相互作用を行うことが可能な親和性リガンドを含む、結腸直腸癌の予後を決定するための診断用組成物。
- 前記親和性リガンドが放射性標識されている、請求項8に記載の診断用組成物。
- 前記親和性リガンドが抗体またはその断片もしくは誘導体である、請求項8または9に記載の診断用組成物。
- 前記抗体またはその断片もしくは誘導体が、配列番号1の配列からなるアミノ酸配列の断片で動物を免疫するステップを含むプロセスにより得られうるものである、請求項10に記載の診断用組成物。
- 請求項1〜5のいずれか一項に記載の方法を実施するためのキットであって、
a)SATB2タンパク質との選択的相互作用を行うことが可能な検出および/または定量可能な親和性リガンドと、
b)前記親和性リガンドを検出および/または定量するのに必要な試薬と、
を含む、キット。 - 前記親和性リガンドを検出および/または定量するのに必要な試薬が、前記検出および/または定量可能な親和性リガンドを認識可能な第二の親和性リガンドを含む、請求項12に記載のキット。
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