JP5249908B2

JP5249908B2 - 液体クロマトグラフ装置

Info

Publication number: JP5249908B2
Application number: JP2009254749A
Authority: JP
Inventors: 裕志鈴木; 耕作豊崎; 裕章中川
Original assignee: Hitachi High Technologies Corp
Current assignee: Hitachi High Tech Corp
Priority date: 2009-11-06
Filing date: 2009-11-06
Publication date: 2013-07-31
Anticipated expiration: 2029-11-06
Also published as: JP2011099764A

Description

本発明は、液体クロマトグラフ装置に関する。

近年、充填剤の粒子径を従来品よりも小さくして、測定時間を短縮できる分離カラムが開発されたが、この分離カラムは、送液時には従来品よりも大きな圧力が必要である。

分離カラムは高速液体クロマトグラフ装置の使用者が、取り付けと取り外しを使用する度に行うが、取り付けが不十分であると、充填材の粒子径が小さい、上記の分離カラムでは大きな圧力が印加されるために、接続部位などから液漏れが起こりやすい。

液漏れが起こった際に、分離カラムを収納するカラムオーブンに設置されたガスセンサで液漏れを検知する方法があるが、これは溶離液中の有機溶媒の蒸気を検知することで判断する。

また、カラムオーブン内に設置するセンサとして、液滴が接触することによって変化した光の屈折から判断するものもある。

さらに、流路下流に組み込まれた流路開閉機構を閉じた後に送液ポンプを動作させ、圧力センサで検知した値が設定上限に達するかどうかで液漏れを検知する方法もある（特許文献１参照）。

特開２００５−２５７６０９号公報

しかしながら、従来技術におけるガスセンサを用いる方法では、有機溶媒の蒸気を検知する方式であるため、溶離液中に有機溶媒が含まれていない場合には液漏れを検知できないときがある。

また、光の屈折変化を検知して液漏れを検知する方法では、センサ設置部まで液滴が来るのに時間がかかり、迅速な検知ができない。

さらに、流路開閉機構を用いて圧力センサにより液漏れを検知する方法では、分離カラムに必要以上の圧力がかかり、性能低下を早めてしまう。また、１個以上の流路開閉機構を追加して設置しなければならず、装置コストの上昇につながる。

本発明の目的は、新たに部品を追加することなく、かつ、性能低下を伴うことなく液体クロマトグラフ装置用分離カラムの液漏れを早期に検出可能な液体クロマトグラフ装置及び液体クロマトグラフ装置の液漏れ検出方法を実現することである。

上記目的を達成するため、本発明は次のように構成される。

液体クロマトグラフ装置及び液体クロマトグラフ装置の液漏れ検出方法において、圧力センサが測定した送液圧力値に基づいて、分離カラムへの送液圧力と、経過時間又は送液ポンプからの送液流速との関係の直線性を表す相関係数を算出し、算出した相関係数が一定値以下である場合には、液漏れ発生と判断して送液ポンプの送液動作を停止させる。

本発明によれば、新たに部品を追加することなく、かつ、性能低下を伴うことなく液体クロマトグラフ装置用分離カラムの液漏れを早期に検出可能な液体クロマトグラフ装置及び液体クロマトグラフ装置の液漏れ検出方法を実現することができる。

本発明の一実施例が適用される高速液体クロマトグラフ装置の概略構成図である。本発明の一実施例が適用される高速液体クロマトグラフ装置における制御部内の機能ブロック図である。本発明の一実施例である高速液体クロマトグラフ装置の準備運転で実施する項目を選択する画面例を示す図である。本発明の一実施例である高速液体クロマトグラフ装置の圧力の変化によるリークチェックテストの設定を行うデータ処理装置の画面例を示す図である。本発明の一実施例における動作フローを示す図である。本発明の一実施例における液漏れが無かったときの圧力トレースを示す図である。本発明の一実施例における液漏れが有ったときの圧力トレースを示す図である。本発明の一実施例における液漏れが無いことをデータ処理装置が判定する方法をあらわす模式図である。本発明の一実施例における液漏れが有ることをデータ処理装置が判定する方法をあらわす模式図である。

以下、本発明の実施例について、添付図面を参照して説明する。

図１は、本発明の一実施例が適用される高速液体クロマトグラフの装置の概略構成図である。

図１において、試薬ラック１に配置された溶離液２は、送液ポンプ３によって試料注入装置５へ絶え間なく送液される。

通常、送液ポンプ３には送液不良や流路内の詰まりを判断するために、圧力センサ４が配置されている。試料注入装置５で注入された試料は、一定温度に保つためのカラムオーブン６内に設置された分離カラム７で目的成分が分離される。分離カラム７で分離された目的成分は、検出器８に送られ、この検出器８で検知される。

試薬ラック１、送液ポンプ３、圧力センサ４、試料注入装置５、カラムオーブン６、検出器８は、液体クロマトグラフ装置の本体部１１を構成している。そして、送液ポンプ３、圧力センサ４、試料注入装置５、カラムオーブン６、検出器８は動作制御部９により動作制御される。また、動作制御部９は、表示部１０の表示制御を行う。温度センサ１２は、カラムオーブン６の温度を検出し、検出した温度信号は、動作制御部９に伝達される。

図２は、動作制御部９の主要内部機能ブロック図である。ただし、図２に示した機能は、本発明の実施例に主要な機能であって、本体部１１の他の動作制御部は省略してある。

図２において、動作制御部９は、圧力と時間の関係算出部９１と、直線性算出部９２と、液漏れ判断部９３と、相関係数閾値記憶部９４と、ポンプ停止動作部９５と、エラー表示指示部９６とを備えている。

圧力と時間の関係算出部９１は、圧力センサ４からの圧力信号が供給され、圧力と時間との関係を算出する。算出された関係は、直線性算出部９２に供給され、直線性が算出される。

そして、算出された直線性は、液漏れ判断部９３に供給され、相関係数閾値記憶部９４に記憶された相関係数に基づき、液漏れ判断が行なわれて、ポンプ停止動作部９５、エラー表示指示部９６に指令信号が供給される。

ポンプ停止動作部９５は、液漏れ判断部９３からの指令信号に従ってポンプ３の動作を停止する。また、エラー表示指示部９６は、液漏れ判断部９３からの指令信号に従ってエラーが発生したことを表示分１０に表示させる。

図３は、装置の準備運転を設定する制御部９により表示部１０に表示される表示画面例である。

図３において、装置の使用者は、項目１から項目９の任意の項目にチェックを入れて、実行させる動作を指定する。その後、指定したそれぞれの動作に関して別の画面で詳細なパラメータを入力して、動作制御部９により準備運転指令を行わせる。

図３の項目５と項目６にチェックを入れて、項目５の「可変送液」に関する詳細なパラメータを入力する画面例が図４である。本発明の一実施例においては、図４に示した画面にパラメータを入力することで実行される。

図４において、項目１１に送液ポンプの流量範囲と、項目１０にその移行時間とを入力する。準備運転を開始すると、送液ポンプ３は先の設定に従って流速を徐々に上げていき、動作制御部９の圧力と時間の関係算出部９１は、送液ポンプ３に搭載されている圧力センサ４からの圧力出力値をトレースしていく。

図６と図７は、０．１ｍＬ／ｍｉｎから０．９ｍＬ／ｍｉｎまで、８分かけて送液ポンプ３から送液される液体の流速を上げた時の圧力値のトレースであり、横軸と縦軸はそれぞれ時間と圧力値をあらわす。

また、図６は液漏れが無かった場合を示し、図７は液漏れが有った場合を示している。

分離カラム７の流路等への取り付けが問題なければ図６に示すように時間と圧力値は比例するが、分離カラム７の流路等への取り付けが不十分であれば、図７に示した６分過ぎからのように圧力値の上昇幅は小さくなる。

図８と図９は、それぞれ、図６と図７に示した圧力トレースの比例関係を動作制御部９の直線性算出部９２、液漏れ判断部９３が判定する方法を模式化した図である。

図８、図９において、移行時間の１／４（２分）、１／２（４分）、３／４（６分）、１／１（８分）における圧力値を直線で結び、その直線性をあらわす寄与率（相関係数）を算出して判定を行う。

このときの寄与率（相関係数）は、液漏れが無かった場合を示す図８では０．９９９９、液漏れが有った場合を示す図９では０．９６７９であった。

図５は、本発明の一実施例における動作フローを示す図である。図５において、動作制御部９は、ステップ１で圧力によるリークテストを行わない場合は、ステップ９に進み、本測定に移行する。

ステップ１において、圧力によるリークテストを行う場合は、ステップ２に進み、カラムオーブン６の温度が設定値になってからの時間を計測するか否かの判断を液漏れ判断部９３が行なう。カラムオーブン６の温度が設定値になってからの時間を計測しない場合は、ステップ４に進む。カラムオーブン６の温度が設定値になってからの時間を計測する場合は、ステップ３に進み、液漏れ判断部９３は上記温度が設定値になってからの時間を計測する。

分離カラム７の送液圧力値は流速だけではなく温度により変化する。温度センサ１２が検出したカラムオーブン６の温度値が、図４の項目１５で設定した温度に達したとしても、分離カラム７がその温度に完全に達するにはさらに時間を要する。

図４の項目１６を入力することで分離カラム７も設定温度に達するための時間を設けることができ、その時間が終了した後には、図５のステップ４に進む。

ステップ４において、液漏れ判断部９は、分離カラム７の体積のｎ倍の量の溶離液を送液するか否かを判断する。

分離カラム７の体積のｎ倍の量の溶離液を送液しない場合は、ステップ６に進む。分離カラム７の体積のｎ倍の量の溶離液を送液しない場合は、ステップ５に進む。

圧力値は、分離カラム７および流路内の溶離液の組成によっても変化する。分離カラム７の内部体積の１０倍量を送液すると、分離カラム７内の溶離液は完全に置換することが知られている。図４の項目１７に任意の倍数、項目１８に分離カラム７の内径や長さを使用者が入力すると、液漏れ判断部９３が分離カラム７の体積を計算する。ステップ５においては、分離カラム７の体積のｎ倍の量（例えば１０倍の量）の溶離液を項目１１の左側の流速で送液した後に、図５のステップ６へ移行する。

ステップ６において、液漏れ判断部９３は、圧力変動を確認するか否かを判断し、圧力変動を確認しない場合は、ステップ８に進む。圧力変動を確認する場合は、ステップ７に進み、液漏れ判断部９３は圧力変動を確認する。

分離カラム７内の溶離液の組成や温度などの複合的な要因を排除するために、図４に示す項目１９に任意の値を入力することで、一定時間の間に圧力変化がないことを確認しても良い。図５のステップ７のように設定した圧力変化値未満となるまで確認を繰り返し、圧力変動が一定範囲内となった後に、次のステップ８へ移行する。

そして、ステップ８において、送液圧力に基づき、液漏れ判断を行なう。液漏れ判断部９３は、寄与率（相関係数）が相関係数閾値記憶部９４に記憶された値を上回るか否かを判断し、上回れば液漏れがないと判断すると、ステップ９のように本測定に移行する。

ステップ８で、寄与率（相関係数）が相関係数閾値記憶部９４に記憶された値を下回る場合は、液漏れしていると判断してステップ１０と１１のように、ポンプ停止動作部９５により送液ポンプの動作を停止した後に、エラー表示指示部９６により、表示部（モニタ）１０を介して液漏れが発生したことを表示し、使用者に確認を促す。

つまり、表示部１０に、例えば、「送液ポンプを停止しました」や「液漏れ発生を確認してください」等のエラーメッセージを表示させる。

なお、上述した例においては、２分間隔で圧力を測定したが、比例関係を確認するための時間の点数を増減することもできる。

また、液漏れによる被害を軽減させるために、送液圧力増加移行時間中にも、経過時間と送液圧力との比例計算を行い、比例関係が見られなければ途中で送液を停止して、表示部１０により、液漏れの確認を促しても良い。

また、流速は時間に比例させて上げていくだけではなく、段階的に上げて流速と圧力値の比例関係を確認して液漏れのテストを行っても良い。

なお、上述した例においては、圧力センサ４は、送液ポンプ３内の流路に配置してあるが、送液ポンプ３と分離カラム７との間の流路のいずれかの位置に配置することもできる。

以上のように、本発明の一実施例によれば、高速液体クロマトグラフ装置用の分離カラムへの送液圧力と時間との関係から分離カラムや分離カラムへの送液配管に液漏れがあるか否かを装置に配置されている圧力センサを利用して判断している。

したがって、新たに部品を追加することなく、かつ、性能低下を伴うことなく、液体クロマトグラフ装置用分離カラムの液漏れを早期に検出可能な液体クロマトグラフ装置及び液体クロマトグラフ装置用分離カラムの液漏れ検出方法を実現することができる。

また、本発明によれば、液漏れの無い状態で確実に本計測を実行できることから、測定精度の向上も可能である。

また、本発明によれば、分離カラムの液漏れのみならず、送液ポンプから分離カラムまでの流路（配管）の液漏れも検知可能である。

なお、上述した例においては、送液圧力と経過時間との相関関係により、液漏れ判断を行なっているが、送液圧力と送液流速との相関関係により、液漏れ判断を行なうこともできる。この場合、送液流速は、送液ポンプへの指令信号に基づき算出できる値を使用することができる。

１・・・試薬ラック、２・・・溶離液、３・・・送液ポンプ、４・・・圧力センサ、５・・・試料注入装置、６・・・カラムオーブン、７・・・分離カラム、８・・・検出器、９・・・動作制御部、１０・・・表示部、１１・・・本体部、１２・・・温度センサ、９１・・・圧力と時間の関係算出部、９２・・・直線性算出部、９３・・・液漏れ判断部、９４・・・相関係数閾値記憶部、９５・・・ポンプ停止動作部、９６・・・エラー表示指示部

Claims

測定試料中の特定成分を分離する分離カラムと、
上記分離カラムに溶液を送液し、送液する流量を時間の経過に従って上昇させる送液ポンプと、
上記送液ポンプから送液された溶液に測定試料を注入する試料注入手段と、
上記分離カラムにより分離された特定成分を検出する検出器と、
上記分離カラムに供給される溶液の送液圧力を測定する圧力センサと、
上記圧力センサが測定した送液圧力値に基づいて、上記分離カラムへの送液圧力と、経過時間又は上記送液ポンプからの送液流速との関係の直線性を表す相関係数を算出し、算出した相関係数が一定値以下である場合には、上記送液ポンプの送液動作を停止させる動作制御部と、
を備えることを特徴とする液体クロマトグラフ装置。
請求項１に記載の液体クロマトグラフ装置において、
表示手段を備え、上記動作制御部は、上記算出した相関係数が一定値以下である場合には、上記送液ポンプの送液動作を停止させると共に、送液ポンプの送液動作を停止したことを上記表示手段に表示させることを特徴とする液体クロマトグラフ装置。
請求項２に記載の液体クロマトグラフ装置において、
上記分離カラムの温度を一定温度に保つためのカラムオーブンと、このカラムオーブンの温度を測定する温度センサとを備え、上記動作制御部は、上記温度センサが測定した温度が設定温度に到達した後、上記圧力センサが測定した送液圧力の変動が一定範囲内となった後の上記圧力センサが測定した送液圧力値に基づいて、上記相関係数を算出することを特徴とする液体クロマトグラフ装置。
請求項３に記載の液体クロマトグラフ装置において、
上記動作制御部は、上記圧力センサの測定圧力と経過時間との関係を算出する圧力と時間の関係算出部と、この圧力と時間の関係算出部が算出した圧力と時間の関係の直線性を示す相関係数を算出する直線性算出部と、圧力と時間の関係の直線性を示す相関係数の閾値を記憶する相関係数閾値記憶部と、上記直線性算出部が算出した相関係数と上記相関係数閾値記憶部に記憶された相関係数閾値とを比較し、上記分離カラム又は上記送液ポンプから上記分離カラムに至る流路に液漏れが発生したか否かを判断する液漏れ判断部と、この液漏れ判断部が液漏れ発生と判断した場合、上記送液ポンプの送液動作を停止させるポンプ停止動作部と、上記液漏れ判断部が液漏れ発生と判断した場合、液漏れが発生したことを上記表示手段に表示させるエラー表示指示部とを有することを特徴とする液体クロマトグラフ装置。
測定試料中の特定成分を分離する分離カラムと、上記分離カラムに溶液を送液し、送液する流量を時間の経過に従って上昇させる送液ポンプと、上記送液ポンプから送液された溶液に測定試料を注入する試料注入手段と、上記分離カラムにより分離された特定成分を検出する検出器と、上記分離カラムに供給される溶液の送液圧力を測定する圧力センサとを備える液体クロマトグラフ装置の液漏れ検出方法において、
上記圧力センサが測定した送液圧力値に基づいて、上記分離カラムへの送液圧力と、経過時間又は上記送液ポンプからの送液流速との関係の直線性を表す相関係数を算出し、算出した相関係数が一定値以下である場合には、上記送液ポンプの送液動作を停止させることを特徴とする液体クロマトグラフ装置の液漏れ検出方法。
請求項５に記載の液体クロマトグラフ装置の液漏れ検出方法において、
上記液体クロマトグラフ装置は、表示手段を備え、上記算出した相関係数が一定値以下である場合には、上記送液ポンプの送液動作を停止させると共に、送液ポンプの送液動作を停止したことを表示手段に表示させることを特徴とする液体クロマトグラフ装置の液漏れ検出方法。
請求項６に記載の液体クロマトグラフ装置の液漏れ検出方法において、
上記液体クロマトグラフ装置は、上記分離カラムの温度を一定温度に保つためのカラムオーブンと、このカラムオーブンの温度を測定する温度センサとを備え、上記温度センサが測定した温度が設定温度に到達した後、上記圧力センサが測定した送液圧力の変動が一定範囲内となった後の上記圧力センサが測定した送液圧力値に基づいて、上記相関係数を算出することを特徴とする液体クロマトグラフ装置の液漏れ検出方法。
請求項７に記載の液体クロマトグラフ装置の液漏れ検出方法において、
上記圧力センサの測定圧力と経過時間との関係を算出し、算出した圧力と時間の関係の直線性を示す相関係数を算出し、算出した相関係数と相関係数閾値とを比較し、上記分離カラム又は上記送液ポンプから上記分離カラムに至る流路に液漏れが発生したか否かを判断し、液漏れ発生と判断した場合、上記送液ポンプの送液動作を停止させ、液漏れが発生したことを上記表示手段に表示させることを特徴とする液体クロマトグラフ装置の液漏れ検出方法。