JP5197355B2 - ポリフェノールとコキシブの組み合わせおよび方法 - Google Patents

ポリフェノールとコキシブの組み合わせおよび方法 Download PDF

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Description

本出願は、本明細書中に参照により組み込む2005年3月8日に出願した本発明者らの米国特許仮出願第60/660511号の利益を主張する。
本発明の分野は、腫瘍性疾患の治療および化学予防のための医薬品である。
緑茶抽出物およびその単離成分は、抗腫瘍薬として多数の報告書に記載されている。例えば、米国特許第6,428,818号は、種々のヒト肉腫および上皮性悪性腫瘍に対する治療薬としての、特定の組成を伴う緑茶抽出物の使用について教示している。緑茶抽出物は、アドリアマイシンおよびドキソルビシンを含むある種の抗腫瘍薬の効果を高めると、以前にも報告されている(例えば、SugiyamaおよびSadzuka、1998、Cancer Lett. 133:19−26、またはSadzuka et al.、1998、Clin.Cancer.Res.4:153−156)。これらの研究において、アドリアマイシンと組み合わせた緑茶は、M5076卵巣肉腫細胞中の腫瘍増殖を抑制したが、一方アドリアマイシン単独は、これらの細胞中の腫瘍増殖を抑制しなかった。同様の効果が、緑茶抽出物よびドキソルビシンに関して同じ細胞株で観察された。ドキソルビシンと組み合わせた緑茶抽出物は、おそらくは、腫瘍中のドキソルビシン濃度の濃度を増加させるが正常組織中では増加させないことにより、担癌マウスにおけるエールリッヒ腹水腫瘍への抑制効果も高める。緑茶抽出物の抗腫瘍特性、および特にポリフェノンEに対するさらなる参照事項は、Clin.Cancer Res.2003 Aug 15;9(9):3312−9に見出だすことができる。
他の例において、EGCgの薬理学的に有効な量の投与が哺乳類における肺癌の発生率を低減させると主張されている(例えば、米国特許第5,391,568号を参照)。さらに、EGCgがインビトロである種の癌予防薬の効果を高めることも示されている。例えば、EGCgはスリンダクおよびタモキシフェンのアポトーシス効果を高めることが、実証された。この研究において、著者らは、EGCgが薬物の細胞内濃度を増加すると考えた(Suganuma et al.、1999,Cancer Res.59:44−47)。さらなる参考文献には米国特許第6,410,061号において教示の、癌の特定の型を治療するための選択されたポリフェノールの組み合わせ(例えば、EGCGおよびECG)が、記載されている。
癌の治療および/または予防の代替的方法において、シクロオキシゲナーゼ−2阻害薬(COX−2阻害薬)が、治療薬として採用される。例えば、米国特許第6,486,204号は、前立腺癌の治療における治療薬としてのある種のCOX−2阻害薬の使用を教示している。選択されたCOX−2阻害薬の同様の使用は、米国特許第6,552,075号および第6,649,645号に報告されており、これらにおいてCOX−2阻害薬は、抗癌剤として投与されている。緑茶ポリフェノールの型により、相対的な良好な選択性をもってCOX−1またはCOX−2が阻害され、その結果、Am.J.Surg.2004 Nov;188(5):505−10またはInt.J.Cancer 2005 Feb 10;113(4):660−9に報告のように、膀胱癌および前立腺癌に対し一定の治療効果となる。
しかしながら、ポリフェノールまたはCOX阻害剤を使用して少なくともいくつかの望ましい効果が得られる一方、多くの欠点が残る。とりわけ、ポリフェノールの生物学的利用率は、効率的なインビトロ濃度と比べ、比較的低い。さらに、COX−2阻害剤は比較的多くの用量で投与しない限り、制限された効果を有する傾向がある。しかしながら最近、高投与量は心臓の有害事象に結びつくことが報告された。
このように、腫瘍性疾患の治療および化学予防のための医薬品に対する多くの組成物および方法が当分野で公知である一方、それらの全てまたはほとんど全てが、1つまたはそれ以上の欠点を抱えている。それゆえ、今もなお、腫瘍性疾患の治療および化学予防のための改善された医薬品に対する必要性がある。
発明の要旨
本発明は、ポリフェノールおよび非ポリフェノールであるシクロオキシゲナーゼ−2(COX−2)阻害剤が、最も典型的に、治療的に有効な組み合わせとして提供される組成物および方法を、対象とする。このような組み合わせは、好ましくは、ポリフェノールの抗腫瘍効果が非ポリフェノールであるシクロオキシゲナーゼ−2阻害剤により高められるように配合される(および/または逆)。
それゆえ、本発明の主題の1つの態様において、医薬組成物は、少なくとも1つのポリフェノール(例えば、エピカテキン、エピカテキンガレート、エピガロカテキンおよび/またはエピガロカテキンガレート、またはポリフェノールを含む植物抽出物[例えば、ポリフェノンE])を、非ポリフェノールであるシクロオキシゲナーゼ−2阻害剤(例えば、ロフェコキシブ、セレコキシブまたはバルデコキシブ)と組み合わせて含む。最も好ましくは、COX−2阻害剤およびポリフェノールは、哺乳類(通常、ヒト)における腫瘍発生率および/または腫瘍多重度を低減するために有効な量において存在し、ここで特に考慮される癌は、肺癌、膀胱癌、前立腺癌および結腸癌を含む。
ポリフェノールおよびCOX−2阻害剤が一緒に単一剤形で投与されることが一般に好ましいが、一方、代替の様式および剤形(例えば、別々の投与単位における投与)も適していると考えられる。特定の剤形にかかわらず、組成物が腫瘍発生率および腫瘍多重度の少なくとも1つを低減するために有効であることを示す情報を、この組成物が伴っていることが、一般に好ましい。もう1つの観点から見て、本発明者らは、ポリフェノールを非ポリフェノールであるシクロオキシゲナーゼ−2阻害剤との組み合わせで含む栄養補助製品も企図する。
従って、本発明の主題のもう1つの態様において、医薬品または栄養補助製品を提供する方法は、第1のおよび/または第2の医薬組成物が提供される1つの段階を含む(ここで、第1の医薬組成物は、好ましくは少なくとも1つのポリフェノールを含み、第2の医薬組成物は、非ポリフェノールであるCOX−2阻害剤を含む。)。もう1つの段階において、患者に第1と第2の医薬組成物を同時投与するよう指示する情報が提供される。
最も好ましくは、このような方法におけるポリフェノールは、単離されたポリフェノールであり、ならびにエピカテキン、エピカテキンガレート、エピガロカテキンおよびエピガロカテキンガレートまたはポリフェノール含有組成物を含み得る。通常、ポリフェノール含有組成物は、1つまたはそれ以上の植物抽出物を含み、および最も好ましくはポリフェノンEを含む。適した投与に関し、第1および第2の医薬組成物が哺乳類における腫瘍発生率および腫瘍多重度の少なくとも1つを低減するために有効な量において同時投与されることが、一般に好ましい。
本発明の種々の目的、特徴、態様および効果は、以下の本発明の好ましい実施形態の詳細な説明からより明らかになる。
詳細な説明
本発明者らは、意外にも、COX−2阻害剤の抗腫瘍作用がCOX−2阻害剤と1つまたはそれ以上のポリフェノールとの併用療法により実質的に増大され得ることを発見した。際立ったことに、増大した抗腫瘍効果が腫瘍発生率の低減の点で相乗的であるだけでなく、腫瘍多重度をも実質的に低減することに、注目すべきである。
従って、本発明の主題の1つの好ましい態様において、医薬組成物が少なくとも1つのポリフェノールを非ポリフェノールであるシクロオキシゲナーゼ−2阻害剤との組み合わせで含むことが、企図される。例えば、1つの典型的な組成物は、約200mgと約800mgの間の1回用量のセレコキシブを、約400mgと約1200mgの間の1回用量のEGCGと組み合わせて含み得る。最も典型的に、ポリフェノールおよびCOX−2阻害剤のそのような量は、投与が、少なくとも3日間、より典型的に少なくとも7日間、および最も典型的に少なくとも20日間にわたる場合の予防的および/または治療的用量として効果的であると考えられる。他の有益な効果の中で、この組み合わせが、腫瘍発生率および/または腫瘍多重度を、治療なしでの腫瘍発生率および/または腫瘍多重度と比較して少なくとも10%、より典型的に少なくとも25%、よりさらに典型的に40%、および最も典型的に少なくとも50%低減することが、一般に企図される。
しかしながら、EGCG以外の多くのポリフェノールも、本明細書における使用のために適していると考えられる。他のポリフェノールの中で、適切な化合物は、カテキン(C)、エピカテキン(EC)、ガロカテキン(GC)、ガロカテキンガレート(GCG)、エピガロカテキン(EGC)およびエピカテキンガレート(ECG)も含むことが、企図される。本明細書において企図されるポリフェノールが光学異性体、キラル中心、および/または立体異性体を含むことに、さらに注目すべきである。従って、そのような形態の全て(およびそれらの混合物)が、本明細書において企図される。ポリフェノールが単一および合成化合物(例えば、少なくとも90%の純度で)として提供されることが一般に好ましい一方、2つまたはそれ以上のポリフェノールの組み合わせもまた、適していると考えられる。ポリフェノールが天然源から単離されることが一般に好ましい一方、1つまたはそれ以上のポリフェノールが合成物であってよいことを、理解されたい。
2つ以上のポリフェノールが、企図された組み合わせにおいて使用される場合、その組み合わせが、植物(例えば、茶樹、ブドウ、ブルーベリーなど)から単離されることが特に好ましく、最も好ましくは緑茶からである。このようなポリフェノール単離物は、特定のEGCG含有率に正規化されてもよいが、粗抽出物でもあり得る。例えば、様々な緑茶抽出物の個々のカテキンの通常の割合は、EGCgが10から15%、ECGが2から3%、ECが2%およびEGCが2から3%である(Suganuma et al.、1999,Can.Res.59:44−47)。加えて、カフェイン、テオブロミン、テオフィリンおよび没食子酸などのフェノール酸を含む多くの他の化合物も、緑茶の成分としてポリフェノールより少量において存在し得る(Ahmad et al.、1998,Nutrition and Chemical Toxicity,John Wiley and Sons,Sussex,England,pp.301−343)。所望する場合および特に比較的高用量が投与される場合、抽出物は、少なくともある程度(例えば、0.5Wt%未満、より典型的に0.1Wt%未満)脱カフェイン化されてよい。他の企図された抽出物の中で、特に適したポリフェノール抽出物は、ポリフェノンEおよびポリフェノンBを含み、これらの両方がMitsui Norin Japan(日本国、105−8427、東京都港区西新橋1−2−9)から市販されている。望ましい場合、ポリフェノール含有植物抽出物は、1つまたはそれ以上の成分を添加および/または除去することにより改変され、特定の化学組成が生成され得る。例えば、植物抽出物にEGCgを導入してよく、またはガロイル化されたカテキン(例えば、EC、C)を選択的に除去してよい。
企図されたポリフェノールの特定の化学組成により、単回投与単位中のポリフェノールの量を大幅に変えることができる。例えば、企図された投与単位は、約10mgから50mgの間、より典型的に約100mgから約250mgの間、よりさらに典型的に約200mgから約500mgの間、および最も典型的に約200mgから約1500mgの間の(またはさらに上の)ポリフェノール含有量を有することができる。同様に、ポリフェノールは多くの剤形において投与することができ、および特に好ましい剤形は固形の経口剤形(例えば、茶抽出物由来のポリフェノール粉末)または液体剤形(例えば、液体の茶抽出物)を含むことが理解されよう。当分野で公知の、多くの市販の経口剤形があり、およびそれらの全ては本明細書における使用に適していると考えられる。さらに、種々の参考文献がポリフェノール組成物の調製方法を教示しており(例えば、米国特許第6,210,679号、JP01175978またはJP2004147508)、それらの全ては本明細書における使用に適していると考えられる。さらに、および特に患者におけるポリフェノール濃度が比較的高いレベルで維持されるべきことが望ましい場合、適切な剤形は、徐放性剤形、高投与量剤形および/または1日複数回投与のための剤形を含む。最も典型的に、1日用量は50mgから1500mgの間、よりさらに典型的に、200mgと1500mgの間の範囲である。
適したCOX−2阻害剤に関し、COX−2に対する阻害活性を有する全ての化合物が本明細書における使用に適していると考えられる。しかしながら、特に好ましいCOX−2阻害剤は、相対的に選択的であり、およびCOX−1に対し最小限の阻害を示すだけである。従って、特に好ましいCOX−2阻害剤は、ロフェコキシブ、セレコキシブおよびバルデコキシブを含む。適切なCOX−2阻害剤の投与の用量および経路に関し、該用量および経路は現在市販されているものと同様または同一であることが、一般に企図される。例えば、COX−2阻害剤がロフェコキシブである場合、好ましい1日用量は、約12.5mgと250mg(およびさらに高い)の間の範囲である。COX−2阻害剤がセレコキシブである場合、好ましい1日用量は、約100mgと600mg(およびさらに高い)の間の範囲であり、COX−2阻害剤がバルデコキシブである場合、好ましい1日用量は、約10mgと40mgの間、およびさらに高い範囲である。
さらに企図された典型的な化合物は、米国第2004/0053985または2000/30091656および米国特許第6,239,173号または第6,083,969号ならびにWO2004/072057において記載されたものを含み、これらをすべて本明細書中に参照により組み込む。なおさらに企図されたCOX−2阻害剤は、COX−1と比較して示す特異性がより少ないものであり得る。それゆえ、企図されたCOX−2阻害剤は、従って、種々のサリチル酸塩(および特にアセチルサリチル酸)およびホウ酸錯体(例えば、米国特許出願第2004/0110724を参照されたい)も含む。なおさらに他の態様において、非ポリフェノールであるCOX−2阻害剤は、植物から単離された化合物および/または調製物であってよく、および特に企図された植物は、COX−2阻害活性を有するとして公知または報告されたものを含む。例えば、適した植物は、ロスマリヌス種(Rosmarinus spec.)、ウンカリア・トメントサ(Uncaria tomentosa)、ハイペリカム種(Hypericum spec.)、クルクマ種(Curcuma spec.)、ジンギバー種(Zingiber spec.)、オシマム種(Ocimum spec.)、ビチス種(Vitis spec.)、トリプテリジウム・ウイルホルディイ(Tripterygium wilfordii)、ベルベリス種(Berberis spec.)、モリンダ種(Morinda spec.)、アカシア種(Acacia spec.)およびコプチス種(Coptis spec.)を含む。
最も典型的に、COX−2阻害剤および植物ポリフェノールは、血清中の、両化合物の薬学的に有効な濃度を同時に達成するため、同時(例えば、最も典型的に数分以内、典型的でないが数時間以内)に投与される。それゆえ、本発明の主題のさらなる好ましい態様において、別々の製剤を同時投与することが、通常勧められる。代替的に、COX−2阻害剤および植物ポリフェノールを単一剤形中に配合することもできる。
本発明の主題のさらなる企図されたおよび他の態様において、栄養補助製品は、ポリフェノールを、非ポリフェノールであるシクロオキシゲナーゼ−2阻害剤と組み合わせて含むことができ、ここにおいてポリフェノールおよび非ポリフェノールであるシクロオキシゲナーゼ−2阻害剤の少なくとも1つは、植物から調製される。最も典型的に、ポリフェノールおよびCOX−2阻害剤は、両方とも植物から調製され、ならびに固体または液体の可食性担体とともに配合される。例えば、ポリフェノール製剤は、緑茶または紅茶から単離することができる(例えば、好ましくは市販の組成物として、および特にポリフェノンEまたはポリフェノンBとして)。ポリフェノールの1日用量に関し、上記の適用における提供と同じ配慮がなされる。従って、栄養補助製品は、50と1500mgの間の緑茶ポリフェノール、より典型的に200mgと1200mgの間、最も典型的に250と100mgの間の緑茶ポリフェノールを含み得る。
このような組成物の好ましい態様において、非ポリフェノールであるCOX−2阻害剤は、クルクマ種(Curcuma spec.)、ジンギバー種(Zingiber spec.)およびCOX−2阻害を示すことが公知である他の植物、またはそのような植物から合成または単離された成分から調製される植物抽出物であり得る。成分の例は、アスコルビン酸塩、シリマリン、ビタミンE、ガンマリノール酸、オメガ−3−脂肪酸、バニロイド(クルクミン、ジンゲロール、ショーガオール、パラドールを含む)などを含み、これらは、通常、単一投与単位中に約1から1000mgの間、より典型的に10から500mgの間、最も典型的に100から400mgの間の量で存在する。
栄養補助製品はすべての公知の形態であることができ、ならびにポリフェノールおよびCOX−2阻害剤は、単一製品において一緒に、または2つの異なる製品として別々に投与し得ることを理解されたい。例えば、適した栄養補助製品は、付加的な栄養的に有用な成分を有するもの(例えば、棒状スナック、飲料、マルチビタミン剤、または他の栄養強化食品[例えば、シリアル])、ならびにポリフェノールおよび/またはCOX−2阻害剤が主要な有効成分であるもの(例えば、散剤、シロップ剤、錠剤、カプセル剤などの剤形)を含む。
それゆえ本発明者らは、医薬品または栄養補助食品製品が提供される方法であり、第1および第2の医薬組成物の少なくとも1つを提供する段階を含む方法も企図し、この方法では、第1医薬組成物は、少なくとも1つのポリフェノール(例えば、エピカテキン、エピカテキンガレート、エピガロカテキンまたはエピガロカテキンガレート)を含み、第2医薬組成物は、非ポリフェノールであるシクロオキシゲナーゼ−2阻害剤(例えば、ロフェコキシブ、セレコキシブ、バルデコキシブまたは植物抽出物)を含む。もう1つの段階において、患者に第1および第2医薬組成物を同時投与することを指示するまたは通知する情報が提供される。
企図された方法におけるポリフェノールとCOX−2阻害剤の同時投与は、ポリフェノールおよびCOX−2の全ての投与方法を含むことが、理解されよう。例えば、化合物は、単一投与単位(例えば、棒状スナックまたは経口投与される栄養補給剤[例えば、カプセル剤]として)で同時に、またはほぼ同時に別々に(例えば、2つの別々のカプセル剤として)投与することができる。一方、同時投与は、両化合物の血清濃度を同時に測定できる限り、ポリフェノールを1つの時点で投与し、COX−2阻害剤を第2の時点(例えば、15分を超える時間、1時間を超える時間またはそれ以上の時間をおいて)で投与する方法で行うこともできる。同時投与は好ましくは、腫瘍発生率および腫瘍多重度(例えば、肺癌、結腸癌、膀胱癌または前立腺癌)の少なくとも1つを低減するために有効な用量において行われる。
情報に関し、提供される情報は、表示された、印刷された、またはその他の可視的に提示された形態(例えば、販売のチラシ、インターネット広告など)であることが好ましい。代替的にまたは追加的に、情報は可聴式の形態ラジオ広告、トークショー、インフォマーシャルなどを含む)でもあり得る。最も好ましくは、情報は、印刷された形態であり、ならびに医薬品製品および/または栄養補助製品に付随している。例えば、情報は添付文書として提供されてよく、または医薬品および/または栄養補助製品を入れる包装箱に印刷されてよい。さらなる企図された態様において、情報はさらに、腫瘍性疾患の治療において、特に腫瘍発生率および/または腫瘍多重度の予防または低減において、組み合わせが、予防薬としてまたは治療薬としてさえも効果的であるという情報を提供することができる。
実験
企図されたポリフェノールの投与
すでに上で論じたように、多くの単離したおよび/または合成したポリフェノールを投与し得るが、しかしながら、特に好ましい態様において、緑茶から単離したポリフェノールの混合物を採用する。最も好ましいポリフェノール混合物は、ポリフェノンEとして三井農林から市販されている。経口投与のための多くの他の用量および配合のなかで、好ましい用量および投与計画がClin.Cancer Res.2003 Aug 15;9(9):3312−9中に記述されており、これを本明細書中に参照により組み込む。
企図されたCOX−2阻害剤の投与
同様に、様々なCOX−2阻害剤を種々の投与量および計画で投与し得ることが、企図される。しかしながら、特に好ましい態様において、COX−2阻害剤は、炎症性疾患の治療において医師が通常処方する用量および計画で投与される(例えば、セレコキシブおよびロフェコキシブを、それぞれ、200から800mgおよび12.5から50mgの1日用量で)。最も好ましくは、そして許容できる場合、用量を最高許容量に調整する。
EGCGまたはポリフェノンEとの組み合わせのCOX−2阻害剤の、A/Jマウスにおけるシスプラチン誘発肺腫瘍の発生率および腫瘍多重度への効果
非小細胞肺癌および小細胞肺癌の患者における続発性肺癌の危険性は、患者1人につき1年あたり、それぞれ1から2%および2から10%であると推定される。シスプラチンは、肺癌治療に広く使用され、実験動物における発癌物質としても公知である。我々は、最近、(−)−エピガロカテキンガレートまたはCOX−2阻害剤であるセレコキシブが、個々の化合物として投与された場合、A/Jマウスにおけるシスプラチン誘発肺腫瘍を部分的に阻害することを、報告した(Carcinogenesis.21(5):915,2000;Proc AACR 44 #4920:981,2003)。しかしながら、これらと他の化合物の組み合わせは、実施/発表していなかった。組み合わせ治療の結果を、以下の実施例1および2のそれぞれの項に提供する。
調査した他のモデルのなかで(データは示されていない。)、A/Jマウスを、シスプラチン誘発の発癌性における、EGCgまたはポリフェノンEと組み合わせたセレコキシブの経口投与の効果の評価に使用した。注目すべきことに、シスプラチンはヒトの肺癌治療に広く用いられるが、種々の動物における強力な発癌物質としても公知である。
結果を表1にまとめ、ここにおいてCDDPは、シスプラチン処理した動物を指し、CDDP+EGCgはシスプラチンで治療し続いてEGCGで治療した動物を指し、およびCDDP+EGCg+Cox(数字)は、シスプラチン、EGCgおよびセレコキシブで治療した動物を指す。同様に、CDDP+Cox(数字)+ポリフェノンEは、シスプラチン、ポリフェノンEおよびセレコキシブで治療した動物を指す。動物の各群は、マウス10匹であった。
Figure 0005197355
対照として、A/Jマウスを、当分野で公知のおよび以下にさらに記載の標準手順を使用し、CDDPを用いて処理した。10匹のマウスのうち、9匹(90%)のマウスが腫瘍を患い、平均多重度は2.2であった。
EGCg単独による治療(下記参照)を、群2の動物に実施した。ここで、マウスの80%は、有意に低減された多重度(対照より45%低い)で腫瘍を患った。セレコキシブの低用量および高用量の効果を、群3および群4において試験し、この試験においてCOX−2阻害剤を、括弧内の数字で示すように、150ppmまたは1,500ppmのいずれかの濃度で食事と混合した(下記参照)。ここで、腫瘍抑制並びに多重度は、両方の用量群においてわずかであり、および統計的に対照群と違いはなかった。
高用量および低用量のCOX−2阻害剤と組み合わせたEGCgの効果を、群5および群6で試験した(以下参照)。注目すべきことに、セレコキシブのより高い用量において、EGCgとの組み合わせは、統計的に有意な水準で腫瘍発生率および多重度を、実質的に低減した(90%から64%および2.2から1.18)。セレコキシブの低用量で、EGCgとの組み合わせは、統計的に有意な水準で腫瘍発生率および多重度を中程度に低減した(90%から82%および2.2から1.64)。これらの実施例のために、EGCgを、0.1%(wt/vol)の濃度で飲料水に溶解した。興味深いことに、EGCg単独は、腫瘍発生率を有意に低減できなかったが、腫瘍多重度をほぼ50%低減した。
高用量および低用量のCOX−2阻害剤と組み合わせたポリフェノンEの効果を、群7および群8で試験した(以下参照)。注目すべきことに、セレコキシブのより高い用量で、ポリフェノンEとの組み合わせは、統計的に有意な水準で腫瘍発生率および多重度を中程度に低減した(90%から70%および2.2から1.7)。セレコキシブのより低い用量で、ポリフェノンEとの組み合わせは、統計的に有意な水準で腫瘍発生率および多重度を低減した(90%から75%および2.2から1.12に)。これらの実施例のために、ポリフェノンEを、0.17%の濃度で飲料水に溶解した。
本実施例において、メスのA/Jマウス(生後4週)を。7つの群に分けた:群1;無処理、群2;低用量セレコキシブ(150mg/kg食事)、群3;高用量セレコキシブ(1500mg/kg食事)、群4;0.1%EGCG+低用量セレコキシブ治療(150mg/kg食事)、群5;0.1%EGCG+高用量セレコキシブ(1500mg/kg食事)、群6;0.17%ポリフェノンE+低用量セレコキシブ(150mg/kg食事)、群7;0.17%ポリフェノンE+高用量セレコキシブ(1500mg/kg食事)。全てのマウスを生後7週から16週の10週間、週に1度シスプラチン(体重の1.62mg/kg、腹腔内)で処理した。群2、3、4、5、6および7のマウスには、セレコキシブの混合により調製した実験用の食事のみを与えた。EGCGおよびポリフェノンEは、飲料水中において提供した。マウスの7つの群を治療後26週で殺した。本実施例の結果を以下の表2に示す。
Figure 0005197355
上の実施例1と同様に、腫瘍発生率および多重度(腫瘍の数/マウス、平均±SD)は、群1で95%(19/20)および2.2±1.5、群2で95%(19/20)および2.1±1.3、群3で85.7%(18/21)および1.7±1.2、群4で71.4%(15/21)および1.4±1.2、群5で66.7%(14/21)および1.3±1.4(群1と比較したときp<0.05)、6群で80%(16/20)および2.0±1.4、および群7で65%(13/20)および1.1±0.1(群1と比較したときp<0.05)であった。
このようにデータは、COX−2阻害剤はEGCGと組み合わせたときマウスに相乗的な化学予防および治療効果を示すことを強く示唆する。セレコキシブは、EGCGまたはポリフェノンEと組み合わせたとき、シスプラチンにより処理されたマウスにおいて、腫瘍発生率並びに多重度を有意に低減した。加えて、低用量セレコキシブは、シスプラチン誘発の体重減少を、有意に予防した(p<0.05)。これらの発見は、セレコキシブが、EGCGまたはポリフェノンEと組み合わせたとき、より効果的にシスプラチン誘発腫瘍形成を阻害し得ることを示唆する。
このように、植物ポリフェノールとCOX−2阻害剤の組み合わせの具体的な実施形態および適用を開示してきた。しかしながら、当分野の技術者には、すでに記述したものに加えて多くのさらなる変更が、本発明の概念から逸脱することなく可能であることは明らかである。従って、本発明の主題は、添付の特許請求の範囲の精神における以外、限定されない。さらに、明細書および特許請求の範囲の両方の解釈において、全ての用語は文脈と一致する限り最も広い可能な方法において解釈されるべきである。特に、用語“含む”および“含んでいる”は、非排他的様式において要素、成分または段階を指し、参照された要素、成分または段階が、明確に参照されていない他の要素、成分または段階と一緒に存在しまたは利用されもしくは組み合わされ得ることを示す、として解釈されるべきである。よりさらに、参考文献(これらは、本明細書中に参照により組み込む。)における用語の定義または使用が、本明細書中に提供されるその用語の定義と一致しないまたは反する場合、本明細書において提供されるその用語の定義を適用し、参考文献中のその用語の定義は適用しない。

Claims (17)

  1. 少なくとも1つのポリフェノールと、非ポリフェノールであるシクロオキシゲナーゼ−2(COX−2)阻害剤とを含む、哺乳動物における腫瘍発生率又は腫瘍多重度を低減するための医薬組成物であって、
    前記ポリフェノールがエピガロカテキンガレートであり、
    前記非ポリフェノールであるCOX−2阻害剤がセレコキシブである
    ことを特徴とする、医薬組成物。
  2. ポリフェノールが緑茶ポリフェノールである、請求項1に記載の医薬組成物。
  3. シクロオキシゲナーゼ−2阻害剤が、1日あたり5mg〜500mgの投与に適した用量であり、ならびにポリフェノールが、1日あたり50mg〜1500mgの投与に適した用量である、請求項1または2に記載の医薬組成物。
  4. 哺乳動物における腫瘍多重度が肺癌多重度である、請求項1〜3のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  5. 少なくとも1つのポリフェノールおよびシクロオキシゲナーゼ−2阻害剤が別々の投与単位で配合されている、請求項1〜4のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  6. 少なくとも1つのポリフェノールが、化学的に異なるポリフェノールの混合物の一部として組成物中に存在している、請求項1〜5のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  7. 化学的に異なるポリフェノールの混合物がポリフェノンEを含む、請求項6に記載の医薬組成物。
  8. 腫瘍多重度を低減する医薬の製造における組成物の使用であって、
    前記組成物は少なくとも1つのポリフェノールと、非ポリフェノールであるCOX−2阻害剤とを含んでなり、
    ここで前記ポリフェノールがエピガロカテキンガレートであり、
    前記非ポリフェノールであるCOX−2阻害剤がセレコキシブである
    ことを特徴とする、使用。
  9. シクロオキシゲナーゼ−2阻害剤の用量が、1日あたり5mg〜500mgである、請求項8に記載の使用。
  10. ポリフェノールの用量が、1日あたり50mg〜1500mgである、請求項8または9に記載の使用。
  11. 医薬がポリフェノールおよびシクロオキシゲナーゼ−2阻害剤を同時投与するように配合されている、請求項8〜10のいずれか一項に記載の使用。
  12. 腫瘍が肺腫瘍である、請求項8〜11のいずれか一項に記載の使用。
  13. ポリフェノールおよびシクロオキシゲナーゼ−2阻害剤が単一投与単位で配合されている、請求項8〜12のいずれか一項に記載の使用。
  14. 緑茶ポリフェノールと、非ポリフェノールであるシクロオキシゲナーゼ−2阻害剤とを含み、さらに栄養補助的に許容できる担体を含んでなる、哺乳動物における腫瘍発生率又は腫瘍多重度を低減するための添加剤であって、
    前記ポリフェノールがエピガロカテキンガレートであり、
    前記非ポリフェノールであるCOX−2阻害剤がセレコキシブである
    ことを特徴とする、添加剤。
  15. ポリフェノールが、化学的に異なるポリフェノールの混合物の一部として製品中に存在している、請求項14に記載の添加剤。
  16. 化学的に異なるポリフェノールの混合物がポリフェノンEを含む、請求項14または15に記載の添加剤。
  17. ロスマリヌス種(Rosmarinus spec.)、ウンカリア・トメントーサ(Uncaria tomentosa)およびハイペリカム種(Hypericum spec.)からなる群から選択される植物の抽出物の少なくとも1つ、またはアスコルビン酸塩、クルクミン、シリマリン、ビタミンE、ガンマリノール酸およびオメガ−3−脂肪酸からなる群から選択される化合物をさらに含む、請求項14〜16のいずれか一項に記載の添加剤。
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