CN101237863A - 多酚考昔联合和方法 - Google Patents

多酚考昔联合和方法 Download PDF

Info

Publication number
CN101237863A
CN101237863A CNA2006800157514A CN200680015751A CN101237863A CN 101237863 A CN101237863 A CN 101237863A CN A2006800157514 A CNA2006800157514 A CN A2006800157514A CN 200680015751 A CN200680015751 A CN 200680015751A CN 101237863 A CN101237863 A CN 101237863A
Authority
CN
China
Prior art keywords
polyphenol
cox
tumor
pharmaceutical composition
inhibitors
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CNA2006800157514A
Other languages
English (en)
Inventor
Y·哈拉
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Mitsui Norin Co Ltd
Original Assignee
Mitsui Norin Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Mitsui Norin Co Ltd filed Critical Mitsui Norin Co Ltd
Publication of CN101237863A publication Critical patent/CN101237863A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/60—Salicylic acid; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/12—Ketones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/20—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids
    • A61K31/202—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids having three or more double bonds, e.g. linolenic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A61K31/341—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide not condensed with another ring, e.g. ranitidine, furosemide, bufetolol, muscarine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline 
    • A61K31/353—3,4-Dihydrobenzopyrans, e.g. chroman, catechin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline 
    • A61K31/353—3,4-Dihydrobenzopyrans, e.g. chroman, catechin
    • A61K31/355—Tocopherols, e.g. vitamin E
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/357—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having two or more oxygen atoms in the same ring, e.g. crown ethers, guanadrel
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/365—Lactones
    • A61K31/375—Ascorbic acid, i.e. vitamin C; Salts thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/69—Boron compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
    • A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
    • A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
    • A61K36/38—Clusiaceae, Hypericaceae or Guttiferae (Hypericum or Mangosteen family), e.g. common St. Johnswort
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
    • A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
    • A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
    • A61K36/53—Lamiaceae or Labiatae (Mint family), e.g. thyme, rosemary or lavender
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
    • A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
    • A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
    • A61K36/82—Theaceae (Tea family), e.g. camellia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
    • A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
    • A61K36/88—Liliopsida (monocotyledons)
    • A61K36/906—Zingiberaceae (Ginger family)
    • A61K36/9066—Curcuma, e.g. common turmeric, East Indian arrowroot or mango ginger
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
    • A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
    • A61K36/88—Liliopsida (monocotyledons)
    • A61K36/906—Zingiberaceae (Ginger family)
    • A61K36/9068—Zingiber, e.g. garden ginger
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Natural Medicines & Medicinal Plants (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Botany (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Alternative & Traditional Medicine (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)
  • Coloring Foods And Improving Nutritive Qualities (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

利用多酚和非多酚环氧合酶－2抑制剂联合的预期的组合物和方法。优选组合物为药物和/或营养辅助食品组合物，以一定的剂型和剂量配制，以使多酚和非多酚环氧合酶－2抑制剂对降低肿瘤发病率和/或多样性是有效的。在优选的方面，多酚为表棓儿茶素没食子酸酯、表棓儿茶素、表儿茶素没食子酸酯、表儿茶素和/或从植物分离的多酚混合物(例如多酚E)，环氧合酶－2抑制剂为罗非考昔、塞来考昔和/或伐地考昔。

Description

多酚考昔联合和方法
本申请要求于2005年3月8日提交的序列号为60/660511的美国临时专利申请的权益，并将其引入本文作为参考。
发明领域
本发明的领域是用于肿瘤疾病治疗和化学预防的药剂。
发明背景
绿茶提取物和它们分离的成分已经在许多报告中作为抗肿瘤药剂描述。例如美国专利6,428,818教导了使用具有特定组成的绿茶提取物作为对抗各种人类肉瘤和癌的治疗剂。绿茶提取物以前还被报导可增强某些抗肿瘤药剂包括阿霉素(adriamycin)和多柔比星的疗效(例如Sugiyama和Sadzuka，1998，Cancer Lett.133：19-26，或Sadzuka等，1998，Clin.Cancer.Res.4：153-156)。在这些研究中，绿茶与阿霉素联合抑制M5076卵巢肉瘤细胞的肿瘤生长，然而阿霉素单独不抑制在那些细胞中的肿瘤生长。用绿茶提取物和多柔比星在相同的细胞系中观察到类似的作用。绿茶提取物与多柔比星联合还增强对带肿瘤小鼠的埃利希氏腹水肿瘤(Ehrlich ascites tumors)的抑制作用，推测是通过增加多柔比星在肿瘤中的浓度，但是在正常组织中没有该作用。对绿茶提取物尤其是多酚E抗肿瘤性质的进一步参考可以在Clin.Cancer Res.2003 Aug 15；9(9)：3312-9中找到。
在其它实例中，施用药理有效量的EGCg曾经被声称能降低哺乳动物肺癌发病率(参见例如，美国专利5,391,568)。而且，体外实验中EGCg还显示出增强某些癌症预防药物的作用。例如，EGCg被证明可增强舒林酸和他莫昔芬的细胞凋亡作用。在该研究中，作者预期EGCg会增加药物的细胞内浓度(Suganuma等，1999，Cancer Res.59：44-47)。进一步的参考文献描述选择的多酚(例如，EGCG和ECG)联合以治疗特定类型癌症，如在美国专利6,410,061中所教导的。
在可选择的治疗和/或预防癌症的策略中，环氧合酶-2抑制剂(COX-2抑制剂)被用作治疗剂。例如美国专利6,486,204教导某些COX-2抑制剂药物用作治疗前列腺癌的治疗剂。选择性COX-2抑制剂的类似的使用在美国专利6,552,075和6,649,645中被报导，其中COX-2抑制剂作为抗癌药物被施用。依据绿茶多酚的类型，COX-1或COX-2可以以相对好的选择性被抑制，产生如在Am.J.Surg.2004 Nov；188(5)：505-10或Int.J.Cancer 2005 Feb 10；113(4)：660-9中报导的对抗膀胱和前列腺癌的某些治疗作用。
但是，尽管使用多酚或COX-抑制剂至少可以获得一些所期望的作用，但还存在许多缺点。尤其是，当与体外浓度下的有效性比较时，多酚的生物利用度是相对低的。而且，COX-2抑制剂往往具有有限的作用，除非以相对大剂量施用。但是，最近报导高剂量会牵涉到不利的心脏事件。
因此，尽管许多治疗和化学预防肿瘤疾病药剂的组合物和方法在本领域是已知的，全部的或几乎全部的这些药剂都存在一种或多种缺点。因此，还存在对用于肿瘤疾病治疗和化学预防的改进药剂的需求。
发明概述
本发明涉及组合物和方法，其中提供多酚和非多酚环氧合酶-2(COX-2)抑制剂，最典型地作为治疗有效的联合。这种联合优选配制为使得多酚的抗肿瘤作用被非多酚环氧合酶-2抑制剂增强(和/或反之亦然)。
因此，在本发明主题的一方面，药物组合物包含至少一种多酚(例如表儿茶素、表儿茶素没食子酸酯、表棓儿茶素和/或表棓儿茶素没食子酸酯，或包含多酚[例如多酚E]的植物提取物)与非多酚环氧合酶-2抑制剂(例如罗非考昔、塞来考昔或伐地考昔(valdecoxib))联合。最优选COX-2抑制剂和多酚以有效减小哺乳动物(典型的为人)肿瘤发病率和/或肿瘤多样性的量存在，其中尤其预期的肿瘤包括肺癌、膀胱癌、前列腺癌和结肠癌。
尽管一般说来优选多酚和COX-2抑制剂在单制剂中共同施用，替代方式和制剂也被认为是合适的(例如以分离的剂量单位施用)。不顾及特定的制剂，一般优选组合物与这样的信息关联，即显示组合物对减少至少一种肿瘤发病率和肿瘤多样性是有效的。从另一个观点看，发明人还预期包含多酚与非多酚环氧合酶-2抑制剂联合的营养辅助食品产品(nutraceutical product)。
因此，在本发明主题的另一方面，提供药物或营养辅助食品产品的方法，包括一个步骤，其中提供第一和/或第二药物组合物(第一药物组合物优选包含至少一种多酚，第二药物组合物包含非多酚COX-2抑制剂)。在另一个步骤中，提供信息以指导人们共同施用第一和第二药物组合物。
最优选，在这样的方法中的多酚为分离的多酚，可以包括表儿茶素、表儿茶素没食子酸酯、表棓儿茶素和表棓儿茶素没食子酸酯，或含有多酚的组合物。典型地，含有多酚的组合物包含一种或多种植物提取物，最优选多酚E。对于合适的施用，一般优选第一和第二药物组合物以有效减少哺乳动物至少一种肿瘤发病率和肿瘤多样性的量共同施用。
从本发明下列优选实施方案的详细描述中，本发明的各种目的、特征、方面和优势将更显而易见。
详细描述
发明人意外地发现COX-2抑制剂的抗肿瘤活性可以通过COX-2抑制剂与一种或多种多酚的联合治疗而显著地增加。引人注目地，应当指出增加的抗肿瘤作用不仅是减少肿瘤发病率的协同作用，而且显著降低肿瘤多样性。
因此，在本发明主题的一个优选方面，预期药物组合物含有至少一种多酚与非多酚环氧合酶-2抑制剂联合。例如，示范性的组合物可以包括单次单位剂量约200mg至约800mg的塞来考昔与单次单位剂量约400mg至约1200mg的EGCG联合。最典型地，这样量的多酚和COX-2抑制剂预期作为预防和/或治疗剂量是有效的，其中施用在至少3天时间，更典型至少7天，最典型至少20天内进行。在其它有益的作用中，一般预期与没有治疗的肿瘤发病率和/或肿瘤多样性相比，该联合将降低肿瘤发病率和/或肿瘤多样性至少10％，更典型的至少25％，甚至更典型的至少40％，最典型的至少50％。
但是，应当认识到许多非EGCG多酚也被认为适合用于本发明。在其它多酚中，预期适当的化合物也包括儿茶酚(C)、表儿茶素(EC)、没食子儿茶精(GC)、没食子儿茶精没食子酸酯(GCG)、表棓儿茶素(EGC)和表儿茶素没食子酸酯(ECG)。应当进一步指出本文预期的多酚包括光学异构体、手性中心和/或立体异构体。因此，所有这样的形式(及其混合物)是本文预期的。尽管一般优选多酚以单个和合成化合物提供(例如至少90％纯度)，两种或多种多酚的联合也被认为是合适的。尽管一般优选多酚是从天然来源分离的，应当理解一种或多种多酚还可以是合成的。
其中在预期的组合物中采用超过一种多酚，特别地优选组合物是从植物分离的(例如茶树、葡萄、蓝莓等)，最优选从绿茶中分离的。这样的多酚分离物可以标准化为特定的EGCG含量，但是还可以为粗提取物。例如，各种的绿茶提取物中单个儿茶酚的典型百分率是10-15％EGCg、2-3％ECG、2％EC和2-3％EGC(Suganuma等，1999，Can.Res.59：44-47)。此外，许多其它化合物包括咖啡碱、可可碱、茶碱和苯酚酸例如没食子酸，还可以作为比多酚量小的绿茶成分存在(Ahmad等，1998，Nutrition and Chemical Toxicity，John Wiley and Sons，Sussex，England，pp.301-343)。当需要时，特别是当施用相对高的剂量时，提取物可以至少在一定程度上脱去咖啡因(例如小于0.5wt％，更典型的小于0.1wt％)。在其它预期的提取物中，特别合适的多酚提取物包括多酚E和多酚B，两者都可以从日本Mitsui Norin商购获得(1-2-9 Nishishinbashi，Minato-ku，Tokyo，105-8427，Japan)。当需要时，含有多酚的植物提取物可以通过加入和/或除去一种或多种组成成分来修饰以得到特定的化学组成。例如植物提取物可以添加EGCg，或可以选择性除去galloylated儿茶酚(例如EC、C)。
根据预期多酚的特定化学组成，在单剂量单位中多酚的量可以有相当的变化。例如预期的剂量单位可以含有的多酚含量为约10mg至50mg，更典型约100mg至约250mg，甚至更典型约200mg至约500mg，最典型约200mg至约1500mg(或甚至更高)。类似地，应当认识到多酚可以以许多种制剂施用，尤其优选制剂包括固体口服剂型(例如来自茶提取物的多酚粉剂)或液体形式(例如液态茶提取物)。有许多可商购获得的本领域已知的口服制剂，所有的那些被认为适合用于本发明。而且，各种参考文献教导了制备多酚组合物的方法(例如美国专利6,210,679、日本专利JP 01175978或JP 2004147508)，所有的那些被认为适合用于本发明。而且尤其是是当需要时，在施用对象中的多酚浓度应当保持在相对高的水平，合适的剂型包括缓释形式、高剂量形式和/或多次每日施用剂型。最典型的日剂量范围为50mg至1500mg，甚至更典型的为200mg至1500mg。
对于合适的COX-2抑制剂，预期所有对COX-2有抑制活性的化合物被认为适合用于本发明。但是，尤其优选的COX-2抑制剂是相对选择性的，仅显示低至最小的COX-1抑制。因此，特别优选的COX-2抑制剂包括罗非考昔、塞来考昔和伐地考昔。对于合适的COX-2抑制剂的剂量给药途径，一般预期剂量和途径与当前上市的那些类似或相同。例如，其中COX-2抑制剂为罗非考昔，优选的日剂量范围为约12.5mg至250mg(在一些情况下甚至更高)。其中COX-2抑制剂为塞来考昔的，优选日剂量的范围为约100mg至600mg(甚至更高)和其中COX-2抑制剂为伐地考昔的，优选日剂量的范围为约10mg至40mg和甚至更高。
其它预期的示范性化合物包括那些在美国专利申请2004/0053985或2000/30091656，和美国专利6,239,173或6,083,969和在WO2004/072057中描述的，所有这些引入本文作为参考。进一步预期的COX-2抑制剂还可以显示出对COX-1更小的特异性。因此，预期的COX-2抑制剂因此还可以包括各种的水杨酸酯(尤其是乙酰水杨酸)和硼酸复合物(参见例如美国专利申请2004/0110724)。在进一步可选择的方面中，非多酚COX-2抑制剂还可以为从植物分离的化合物和/或制剂，特别预期的植物包括已知的或报导的具有COX-2抑制活性的那些。例如合适的植物包括迷迭香属(Rosmarinus spec.)、被绒毛钩藤属(Uncaria tomentosa)、金丝桃属(Hypericum spec.)、姜黄属(Curcuma spec.)、姜属(Zingiber spec.)、罗勒属(Ocimum spec.)、葡萄属(Vitis spec.)、雷公藤属(Tripterygium wilfordii)、小檗属(Berberis spec.)、巴戟天属(Morinda spec.)、金合欢属(Acacia spec.)和黄连属(Coptis spec)。
最典型地，在相同的时间施用COX-2抑制剂和植物多酚(例如最典型地在几分钟之内，较不典型的在几小时之内)，以在相同的时间在血清中获得两种化合物有效的药用浓度。因此，在本发明主题进一步优选的方面中，典型地建议分离剂型的共同施用。或者，还可以将COX-2抑制剂和植物多酚混合在单剂型中。
在本发明主题的进一步预期和可选择的方面中，营养辅助食品产品中可以包含多酚与非多酚环氧合酶-2抑制剂的联合，其中多酚和非多酚环氧合酶-2抑制剂的至少一种是从植物中制得。最典型地，多酚和COX-2抑制剂都是从植物中制备的，并混合在固体或液体可食用的载体中。例如，多酚制剂可以从绿茶或红茶中分离(例如优选商购可获得的组合物，尤其是多酚E或多酚B)。对于多酚的日剂量，应用上面提供的相同的考虑。因此营养辅助食品产品可以包括50至1500mg的绿茶多酚，更典型的为200mg至1200mg，最典型的为250至100mg绿茶多酚。
在这样组合物优选的方面，非多酚COX-2抑制剂可以为从姜黄属、姜属和其它已知显示出COX-2抑制的植物中制备的植物提取物，或为从这样的植物合成或分离的成分。示范性的成分包括抗坏血酸酯、水飞蓟素、维生素E、γ-亚油酸，ω-3-脂肪酸、辣椒素(vanilloids)，包括姜黄色素、姜辣素、姜烯酚、姜酮酚(paradol)等，其典型地以约1-1000mg，更典型地以10-500mg，最典型地以100-400mg的量存在于单剂量单位中。
营养产品可以为所有已知的形式，应当认识到多酚和COX-2抑制剂可以在单一产品中被一起施用，或者在两个不同的产品中被分离施用。例如，合适的营养产品包括那些具有另外的营养有用的成分(例如快餐、饮料、多维生素或其它加强饮食产品[例如谷类])，以及其中多酚和COX-2抑制剂为主要活性成分(例如以粉末、糖浆、片剂、胶囊等的形式)的产品。
因此，发明人还预期提供药物或营养辅助食品产品的方法，其中这种方法包括提供至少一种第一和第二药物组合物的步骤，其中第一药物组合物包含至少一种多酚(例如表儿茶素、表儿茶素没食子酸酯、表棓儿茶素或表棓儿茶素没食子酸酯)，和其中第二药物组合物包含非多酚环氧合酶-2抑制剂(例如，罗非考昔、塞来考昔、伐地考昔或植物提取物)。在另一个步骤中，提供信息以指导或告知患者共同施用第一和第二药物组合物。
应当理解在预期的方法中共同施用多酚和COX-2抑制剂包括施用多酚和COX-2的所有的方式。例如，化合物可以在单剂量单位中被同时施用(例如为快餐或口服施用的饮食补充物[例如胶囊])，或分别地在大约相同的时间施用(例如为两个分离的胶囊)。另一方面，共同施用还可以用这样的方式，其中多酚在一个时间点施用，COX-2抑制剂在另一个时间点施用(例如分开超过15分钟，超过1小时或甚至更长)，只要两种化合物的血清浓度在相同的时间是可测出的。共同施用优选在对减小肿瘤发病率和肿瘤多样性(例如肺、结肠、膀胱或前列腺癌)中至少一种有效的剂量下进行。
对于信息，优选所述信息以显示的、打印的或其它可见的形式提供(例如在销售传单中、互联网广告中等)。可选的或另外的信息还可以以听得见的形式，包括广播广告、谈话节目、商业信息片等)。最优选信息是打印形式的，并且和药物和/或营养辅助食品产品相关的。例如信息可以以包装插件提供，或打印在包括药物和/或营养辅助食品产品的容器上。在进一步预期的方面，所述信息可以进一步提供该联合在肿瘤疾病治疗中是预防或甚至治疗有效的药剂，尤其是在预防或降低肿瘤发病率和/或多样性上是有效的信息。
实验
预期多酚的施用
如上面已经讨论的，可以施用许多分离的和/或合成的多酚，但是，在尤其是优选的方面，采用从绿茶分离的多酚混合物。最优选的多酚混合物以多酚E从Mitsui Norin商购获得。在许多用于口服给药的可选择的剂量和制剂中，优选的剂量和给药时间表在Clin.Cancer Res.2003Aug 15；9(9)：3312-9中描述，将其引入本文作为参考。
预期COX-2抑制剂的施用
类似地，预期不同的COX-2抑制剂可以以不同剂量和时间表被施用。但是，在尤其优选的方面，COX-2抑制剂被施用的剂量和时间表通常在治疗炎症疾病中由医师开处方(例如塞来考昔和罗非考昔的日剂量分别为200至800mg和12.5至50mg)。最优选地，当可耐受时将剂量调节至最高可耐受剂量。
Cox-2抑制剂与EGCG或多酚E联合在顺铂-诱导的A/J小鼠肺肿瘤发病率和多样性中的疗效。
在非小细胞肺癌和小细胞肺癌患者中每个患者每年继发性肺癌的风险估计分别为1-2％和2-10％。顺铂广泛使用于肺癌的治疗中，还已知为试验动物的致癌物质。我们最近报导了(-)-表棓儿茶素没食子酸酯或COX-2抑制剂塞来考昔，当以单一的化合物施用时部分抑制顺铂-诱导的A/J小鼠肺肿瘤(Carcinogenesis.21(5)：915，2000；Proc AACR 44#4920：981，2003)。但是，这些和其它化合物的联合还没有完成/发表。联合治疗的结果在下文实验1和2的相应部分提供。
实验1
在其它研究的模型中(数据没有显示)，使用A/J小鼠评价口服施用塞来考昔与EGCg或多酚E联合对顺铂-诱导的癌症的疗效。显著地，顺铂广泛用于人肺癌的治疗中，但是，也已知在各种动物中作为有效的致癌物质。
结果总结在表1中，其中CDDP是指用顺铂处理的动物，CDDP+EGCg是指用顺铂处理随后用EGCG处理的动物，CDDP+EGCg+Cox(数)是指用顺铂、EGCg和塞来考昔处理的动物。类似的，CDDP+Cox(数)+多酚E是指用顺铂、多酚E和塞来考昔处理的动物。每个动物组中有10只小鼠。
  组  组合物     发病率     多发性
    1  CDDP     0.9     2.2
    2  CDDP+EGCg     0.8     1.2
    3  CDDP+Cox 150     0.9     2.1
    4  CDDP+Cox 1500     0.91     1.91
    5  CDDP+Cox 150+EGCg     0.82     1.64
    6  CDDP+Cox 1500+EGCg     0.64     1.18
    7  CDDP+Cox 150+多酚E     0.7     1.7
    8  CDDP+Cox 1500+多酚E     0.75     1.25
表1
作为对照，将A/J小鼠使用本领域众所周知的标准方案用CDDP处理，如在下文中进一步的描述。在10只小鼠之中，9只小鼠(90％)发展了肿瘤，平均多样性为2.2。
在组2动物中完成单独用EGCg的处理(参见下文)。这里，80％小鼠以显著降低的多样性(比对照组少45％)发展肿瘤。在组3和4中实验了塞来考昔低剂量和高-剂量的疗效，其中将COX-2抑制剂与饮食以在圆括号中显示的数字150ppm或1,500ppm的浓度混合(见下文)。此时，两种剂量组显示不显著的肿瘤抑制以及多样性，统计上与对照组没有不同。
在组5和6中实验EGCg与高-和低-剂量COX-2抑制剂联合的疗效(参见下文)。显著地，在塞来考昔较高剂量时，与EGCg的联合以统计上显著的水平显著降低肿瘤发病率和多样性(90％至64％和2.2至1.18)。在塞来考昔低剂量时，与EGCg的联合以统计上显著的水平中等程度降低肿瘤发病率和多样性(90％至82％和2.2至1.64)。对于这些实验，以0.1％(wt/vol)的浓度将EGCg溶解在饮用水中。有趣的是，EGCg单独使用不能显著降低肿瘤发病率，但是可以降低肿瘤多样性至几乎50％。
在组7和8中实验了多酚E与高-和低-剂量COX-2抑制剂联合的疗效(参见下文)。显著地，在塞来考昔较高剂量时，与多酚E的联合以统计上显著的水平中等程度降低肿瘤发病率和多样性(90％至70％和2.2至1.7)。在塞来考昔低剂量时，与多酚E的联合以统计上显著的水平降低肿瘤发病率和多样性(90％至75％和2.2至1.12)。对于这些实验，以0.17％(wt/vol)的浓度将多酚E溶解在饮用水中。
实验2
在本研究中，将雌性A/J小鼠(4周龄)分成7组：组1，没有治疗；组2，低-剂量塞来考昔(150mg/kg饮食)；组3，高-剂量塞来考昔(1500mg/kg饮食)；组4，0.1％EGCG+低-剂量塞来考昔处理(150mg/kg饮食)；组5，0.1％EGCG+高-剂量塞来考昔(1500mg/kg饮食)；组6，0.17％多酚E+低-剂量塞来考昔(150mg/kg饮食)；组7，0.17％多酚E+高-剂量塞来考昔(1500mg/kg饮食)。所有小鼠从7至16周龄用顺铂处理(腹腔注射1.62mg/kg体重)10周，每周一次。在组2，3，4，5，6和7专门喂食与塞来考昔混合制备的实验饮食。EGCG和多酚E在饮用水中提供。在26周处理后将7组小鼠杀死。实验结果显示在下表2中。
  组 组合物   发病率     多发性
    1  CDDP     95％     2.2
    2  Cox 150     95％     2.1
    3  Cox 1500     85.7％     1.7
    4  Cox 150+0.1％EGCg     71.4％     1.4
    5  Cox 1500+0.1％EGCg     66.7％     1.3
    6  Cox 150+0.17％多酚E     80％     2.0
    7  Cox 1500+0.17％多酚E     65％     1.1
表2
与上述实验1中类似，肿瘤发病率和多样性(肿瘤数/小鼠数，平均值±SD)在组1中为95％(19/20)和2.2±1.5，在组2中为95％(19/20)和2.1±1.3，在组3中为85.7％(18/21)和1.7±1.2，在组4中为71.4％(15/21)和1.4±1.2，在组5中为66.7％(14/21)和1.3±1.4(当与组1比较时p＜0.05)，在组6中为80％(16/20)和2.0±1.4，在组7中为65％(13/20)和1.1±0.1(当与组1比较时p＜0.05)。
因此，数据强烈提示当COX-2抑制剂与EGCG联合时对小鼠显示协同的化学预防和治疗作用。当塞来考昔与EGCG或多酚联合时显著降低顺铂处理小鼠的肿瘤发病率以及多样性。此外，低-剂量塞来考昔显著预防顺铂-诱导的体重减轻(p＜0.05)。这些研究结果提示塞来考昔当与EGCG或多酚E联合时更有效抑制顺铂-诱导的肿瘤发生。
因此，已公开了植物多酚和COX-2抑制剂联合的具体实施方案和应用。但是本领域那些技术人员应当理解除那些已经描述的之外，不背离本发明的概念的更多修饰是可能的。因此本发明主题在所附权利要求的精神之内是不受限制的。而且在解释说明书和权利要求两者中，所有的术语应当解释为与上下文一致的可能的最宽的方式。特别地术语“包含”和“包含”应当被解释为是以非排它性方式指元素、成分或步骤，显示所述的元素、成分或步骤可以存在，或被利用，或与其它未表达涉及的元素、成分或步骤联合。而且，在参考文献(其中所述参考文献引入本文作为参考)中术语的定义或使用与本文提供的该术语的定语不一致或相反时，则应用本文提供的该术语的定义，而不应用在所述参考文献中该术语的定义。

Claims (20)

1.包含至少一种绿茶多酚与非多酚环氧合酶-2抑制剂联合的药物组合物，其中环氧合酶-2抑制剂和多酚配制在剂型中，且用量可有效降低哺乳动物肿瘤发病率和肿瘤多样性的至少一种。
2.权利要求1的药物组合物，其中环氧合酶-2抑制剂选自罗非考昔、塞来考昔和伐地考昔。
3.权利要求2的药物组合物，其中多酚选自表儿茶素、表儿茶素没食子酸酯、表棓儿茶素和表棓儿茶素没食子酸酯。
4.权利要求1的药物组合物，其中环氧合酶-2抑制剂为每天约5mg和500mg之间的适合施用的剂量，并且其中多酚为每天约50mg和1500mg之间的适合施用的剂量。
5.权利要求4的药物组合物，其中哺乳动物肿瘤发病率和肿瘤多样性是肺癌发病率和肺癌多样性。
6.权利要求1的药物组合物，进一步包含与组合物相关的信息，显示组合物对降低肿瘤发病率和肿瘤多样性的至少一种是有效的。
7.权利要求1的药物组合物，其中至少一种多酚和环氧合酶-2抑制剂以分离的剂量单位配制。
8.权利要求1的药物组合物，其中至少一种多酚作为化学上不同的多酚的混合物的部分存在于组合物中。
9.权利要求8的药物组合物，其中化学上不同的多酚的混合物包含至少一种合成的多酚。
10.权利要求9的药物组合物，其中化学上不同的多酚的混合物包含多酚E。
11.一种方法，包括：
提供第一和第二药物组合物的至少一种，其中第一药物组合物包含至少一种绿茶多酚，其中第二药物组合物包含非多酚环氧合酶-2抑制剂；和
提供教导人以对降低肿瘤发病率和肿瘤多样性的至少一种有效的剂量和时间表共同施用第一和第二药物组合物的信息。
12.权利要求11的方法，其中环氧合酶-2抑制剂选自罗非考昔、塞来考昔和伐地考昔，其中环氧合酶-2抑制剂的剂量为每天5mg和500mg之间。
13.权利要求11的方法，其中多酚选自表儿茶素、表儿茶素没食子酸酯、表棓儿茶素和表棓儿茶素没食子酸酯，其中多酚的剂量为每天50mg和1500mg之间。
14.权利要求11的方法，其中第一和第二药物组合物在相同的时间共同施用。
15.权利要求11的方法，其中肿瘤发病率和肿瘤多样性为肺肿瘤发病率和肺肿瘤多样性。
16.权利要求11的方法，其中第一和第二药物组合物以单剂量单位配制。
17.营养辅助食品产品，包含绿茶多酚与非多酚环氧合酶-2抑制剂的联合，以及营养辅助食品可接受的载体。
18.权利要求17的营养辅助食品产品，其中多酚作为化学上不同的多酚的混合物的部分存在于产品中。
19.权利要求17的营养辅助食品产品，其中化学上不同多酚混合物包含多酚E。
20.权利要求17的营养辅助食品产品，其中环氧合酶-2抑制剂是选自迷迭香属、姜属、被绒毛钩藤属和金丝桃属植物的提取物的至少一种，化合物选自抗坏血酸酯、姜黄色素、水飞蓟素、维生素E、γ-亚油酸和ω-3-脂肪酸。
CNA2006800157514A 2005-03-08 2006-03-08 多酚考昔联合和方法 Pending CN101237863A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US66051105P 2005-03-08 2005-03-08
US60/660,511 2005-03-08

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN101237863A true CN101237863A (zh) 2008-08-06

Family

ID=36954012

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNA2006800157514A Pending CN101237863A (zh) 2005-03-08 2006-03-08 多酚考昔联合和方法

Country Status (7)

Country Link
US (1) US8128967B2 (zh)
EP (1) EP1858507B1 (zh)
JP (1) JP5197355B2 (zh)
CN (1) CN101237863A (zh)
CA (1) CA2600276C (zh)
ES (1) ES2397085T3 (zh)
WO (1) WO2006096778A2 (zh)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0615781D0 (en) * 2006-08-09 2006-09-20 Coressence Ltd Prebiotic composition
US8734867B2 (en) 2007-12-28 2014-05-27 Liveleaf, Inc. Antibacterial having an extract of pomegranate combined with hydrogen peroxide
JP5744512B2 (ja) * 2010-12-28 2015-07-08 花王株式会社 容器詰飲料
US8722040B2 (en) 2011-06-24 2014-05-13 Liveleaf, Inc. Site-activated binding systems that selectively increase the bioactivity of phenolic compounds at target sites
US9192635B2 (en) 2011-06-24 2015-11-24 Liveleaf, Inc. Method of treating damaged mucosal or gastrointestinal tissue by administering a composition comprising a mixture of pomegranate and green tea extracts and releasably bound hydrogen peroxide
US8716351B1 (en) 2012-12-23 2014-05-06 Liveleaf, Inc. Methods of treating gastrointestinal spasms

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5391568A (en) * 1992-07-10 1995-02-21 American Health Foundation Inhibition of lung tumorigenesis by administration of a polyphenol
US6077828A (en) * 1996-04-25 2000-06-20 Abbott Laboratories Method for the prevention and treatment of cachexia and anorexia
ES2224222T3 (es) 1996-10-15 2005-03-01 G.D. Searle Llc Metodo de uso de inhibidores de la ciclooxigenasa-2 en el tratamiento y prevencion de neoplasias.
US6326507B1 (en) * 1998-06-19 2001-12-04 Trustees Of Dartmouth College Therapeutic compounds and methods of use
US6649645B1 (en) * 1998-12-23 2003-11-18 Pharmacia Corporation Combination therapy of radiation and a COX-2 inhibitor for treatment of neoplasia
US20040053900A1 (en) * 1998-12-23 2004-03-18 Pharmacia Corporation Method of using a COX-2 inhibitor and an aromatase inhibitor as a combination therapy
US6428818B1 (en) * 1999-03-30 2002-08-06 Purdue Research Foundation Tea catechin formulations and processes for making same
WO2000057875A1 (en) * 1999-03-30 2000-10-05 Purdue Research Foundation Compositions containing tea catechins as cancer specific proliferation inhibitors
WO2000069434A1 (en) * 1999-05-17 2000-11-23 Ilex Oncology, Inc. Dfmo and celecoxib in combination for cancer chemoprevention and therapy
US6630160B1 (en) * 1999-09-07 2003-10-07 Genetic Services Management, Inc. Process to modulate disease risk with doses of a nutraceutical
WO2001054688A1 (en) * 2000-01-28 2001-08-02 Merck & Co., Inc. Treatment or prevention of prostate cancer with a cox-2 selective inhibiting drug
US6775951B2 (en) * 2000-01-28 2004-08-17 Larry Gumpert Metal roofing light transmitting panel
US6713506B2 (en) * 2000-10-11 2004-03-30 University Of South Florida Tea polyphenol esters and analogs thereof for cancer prevention and treatment
US6902739B2 (en) * 2001-07-23 2005-06-07 Nutracea Methods for treating joint inflammation, pain, and loss of mobility
US6953786B2 (en) * 2002-10-01 2005-10-11 The Regents Of The University Of California Compositions comprising plant-derived polyphenolic compounds and inhibitors of reactive oxygen species and methods of using thereof
US6821536B2 (en) 2002-11-22 2004-11-23 Quercegen Holdings Llc Antioxidative compositions
EP1633208A1 (en) 2003-05-27 2006-03-15 DSM IP Assets B.V. Novel nutraceutical compositions and use thereof
US20070105931A1 (en) 2003-08-04 2007-05-10 Mayo Foundation For Medical Education And Research Methods and compositions for inhibiting the proliferation of prostate cancer cells
DE20316876U1 (de) 2003-11-03 2004-02-05 China Vital Med E.K. Nahrungsergänzungsmittel
US7067159B2 (en) 2003-12-05 2006-06-27 New Chapter, Inc. Methods for treating prostate cancer with herbal compositions
US20050165090A1 (en) * 2004-01-23 2005-07-28 Kemberling J. K. Polyphenols as an intravesical agent for the prevention of transitional cell tumor implantation

Also Published As

Publication number Publication date
ES2397085T3 (es) 2013-03-04
JP5197355B2 (ja) 2013-05-15
EP1858507A4 (en) 2008-09-10
CA2600276C (en) 2013-01-08
EP1858507B1 (en) 2012-11-28
WO2006096778A3 (en) 2006-11-09
US20090028963A1 (en) 2009-01-29
CA2600276A1 (en) 2006-09-14
EP1858507A2 (en) 2007-11-28
US8128967B2 (en) 2012-03-06
WO2006096778A2 (en) 2006-09-14
JP2008533023A (ja) 2008-08-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Shara et al. Efficacy and safety of white willow bark (Salix alba) extracts
Schneider et al. Green tea: potential health benefits
US8815310B2 (en) Compositions for boosting metabolism, assisting weight loss, and promoting cardiovascular health
EP1817017B1 (en) Antioxidant dietary supplement compositions and methods for maintaining healthy skin
Babajide et al. Physicochemical properties and phytochemical components of spiced cucumber-pineapple fruit drink
CN101237863A (zh) 多酚考昔联合和方法
CN105104635A (zh) 一种复合青钱柳茶及其制备方法
US20050214394A1 (en) Hippophae rhamnoides compositions for cancer therapy
WO2018112475A1 (en) Energy compositions and methods
EP1609466B1 (de) Pharmazeutische Zusammensetzung, Verwendung dieser pharmazeutischen Zusammensetzung zur Herstellung eines Medikaments und/oder eines Nahrungsergänzungmittels zur Behandlung von Übergewicht und/oder Symptomen, die mit Übergewicht einhergehen, beim Menschen oder Säugetier, sowie Verfahren zur Herstellung dieser pharmazeutischen Zusammensetzung
US20220143126A1 (en) Synergistic combination of phytoactives
JP2008533023A5 (zh)
CN104758451A (zh) 一种治疗痛风的中药组合物
Sarankar et al. Exploring the utilization of phenolic compounds in pharmaceuticals and healthcare
Magalhães et al. The Use of Plants’ Natural Products in Breast Cancer: Have We Already Found the New Anticancer Drug?
MORSHEDI et al. Chronic consumption of kombucha and black tea prevents weight loss in diabetic rats
WO2009018648A1 (en) Herbal product comprising cinnamon and coffee for treating diabetes and reducing the risk of cardiovascular disease
US20180344796A1 (en) Method for treating fibromyalgia
Pal et al. An overview of phytochemicals under clinical trials for various cancers
Ochora Pharmacological Properties of Ginger Combinations
Dunne et al. Over-the-counter and purchase-on-internet medications-Implications for psychiatry.
US20190008796A1 (en) Formula and product to combat cannabis induced paranoia and/or anxiety
EP4154898A1 (en) Plant based supplement compositions
Bode et al. Modulation of cell signal transduction by tea and ginger
JP2014231509A (ja) 経口組成物

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Open date: 20080806