JP5190594B2 - アゾペプチド複合体 - Google Patents
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Description
項1.下記一般式(1)に示されるアゾペプチド複合体。
R1〜R5は、同一又は異なって水素原子、アルキル基(C1〜C20)、アルコキシ基(C1〜C20)、ハロゲン原子、酸性基、塩基性基又はペプチドP1を有する基を表し、且つ
R1〜R5の少なくとも1つはペプチドP1を有する基を表す;
R6〜R10は、同一又は異なって水素原子、アルキル基(C1〜C20)、アルコキシ基(C1〜C20)、ハロゲン原子、酸性基、塩基性基又はペプチドP2を有する基を表し、且つ
R6〜R10の少なくとも1つはペプチドP2を有する基を表す)
項2.前記ペプチドP1を有する基とペプチドP2を有する基が、同一又は異なって、一般式(1)に示されるアゾ基のシス−トランスの立体構造の変化に伴って、ペプチドP1とペプチドP2の相互作用の有無又は強弱を変化させ得るアミノ酸配列を有する項1に記載のアゾペプド複合体。
項3.前記ペプチドP1及びP2が、天然アミノ酸及び非天然アミノ酸からなる群から選択される少なくとも1種のアミノ酸を含むペプチドである項1又は2のいずれかに記載のアゾペプチド複合体。
項4.前記ペプチドP1及びP2のC末端がカルボキシル基であり、前記ペプチドP1及びP2のN末端がアミノ基である項1〜3のいずれかに記載のアゾペプチド複合体。
項5.前記ペプチドP1又はP2の少なくともいずれか一方が、金属イオンと錯体を形成しているペプチドである項1〜4のいずれかに記載のアゾペプチド複合体。
項6.前記式(1)中、R3又はR8が、それぞれ金属イオンと錯体を形成することが可能なペプチドP1又はP2を有する基であり、R1、R2、R4、R5、R6、R7、R9及びR10が水素原子である項1〜5のいずれかに記載のアゾペプチド複合体。
項7.金属イオンが、遷移金属から選択される少なくともいずれか1種である項5又は6に記載のアゾペプチド複合体。
項8.金属イオンが銅イオン、ニッケルイオン及び亜鉛イオンからなる群より選択される少なくともいずれか1種である項7に記載のアゾペプチド複合体。
項9.前記ペプチドP1及びP2が、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、セリン、スレオニン、システイン、リシン、アスパラギン酸、グルタミン酸及びヒスチジンからなる群より選択される少なくとも1種を含むペプチドである項1〜8のいずれかに記載のアゾペプチド複合体。
項10.前記ペプチドP1がグリシン及びシステインからなるジペプチドであって、前記式(1)中のR3がペプチドP1を有する基であり;
前記ペプチドP2がグリシン及びシステインからなるジペプチドであって、前記式(1)中のR8がペプチドP2を有する基である、
項1〜9のいずれかに記載のアゾペプチド複合体。
項11.前記ペプチドP1及びP2がDNA切断能を有するペプチドである項1〜10のいずれかに記載のアゾペプチド複合体。
項12.項1〜11のいずれかに記載のアゾペプチド複合体に光を照射する工程を含む、該アゾペプチド複合体の活性を制御する方法。
項13.DNA切断を制御する方法である、項12に記載の方法。
本発明のアゾペプチド複合体は、下記一般式(1)に示される構造を有するものである。
上記一般式(1)中、R1〜R5及びR6〜R10は、それぞれ同一又は異なって水素原子、アルキル基(C1〜C20)、アルコキシ基(C1〜C20)、ハロゲン原子、酸性基、塩基性基又はペプチドP1を有する基を表す。
上記一般式(1)においてR1〜R5を構成する置換基のうち、少なくとも1個以上、好ましくは1〜3個、特に好ましくは1個がペプチドP1を有する基である。
R1〜R5の少なくとも1つはペプチドP1を有する基であり、且つ/又はR6〜R10の少なくとも1つはペプチドP2を有する基であり;
好ましくはペプチドP1を有する基がR3に結合し、且つ/又はペプチドP2を有する基がR8に結合し;
より好ましくはペプチドP1を有する基がR3に結合し、且つペプチドP2を有する基がR8に結合する。
トランス型の場合にペプチドP1とP2の立体構造且つ/又は相互の立体配置に変化をきたした結果、ペプチドP1とP2が相互に作用しなくなるために活性を有さないか、活性が弱く(非活性型)なるように制御できる。
トランス型の場合にペプチドP1とP2の相互に作用することによって活性を有しているか、活性が強く現れる(活性型)ように制御できる。
(ii-c)N末端から1つ目のアミノ酸の少なくともいずれか一方が遊離アミノ基を有するか、又はN末端から2つ目のアミノ酸が遊離カルボキシル基を有し;
(ii-d)好ましくはN末端から1つ目のアミノ酸が遊離アミノ基を有し;
(ii-e)より好ましくはN末端から1つ目のアミノ酸が遊離アミノ基を有し、且つN末端から2つ目のアミノ酸が遊離カルボキシル基を有する。
本発明の好ましい実施態様として、DNA切断能を有するアゾペプチド複合体が挙げられる。以下、DNA切断能を有するアゾペプチド複合体のペプチドP1及びP2の組み合わせについて説明する。
(iii-a)一般式(1)中、R3又はR8が、それぞれ金属イオンと錯体を形成することが可能なペプチドP1又はP2を有する基であり、R1、R2、R4、R5、R6、R7、R9及びR10が水素原子であるアゾペプチド複合体。
(iii-b)ペプチドP1がグリシン及びシステインからなるジペプチドであって、一般式(1)中のR3がペプチドP1を有する基であり;
ペプチドP2がグリシン及びシステインからなるジペプチドであって、一般式(1)中のR8がペプチドP2を有する基であるアゾペプチド複合体。
(iii-c)ペプチドP1がN末端からグリシン及びシステインがペプチド結合してなるジペプチドであって、前記式(1)中のR3がペプチドP1を有する基であり;
ペプチドP2がN末端からグリシン及びシステインがペプチド結合してなるジペプチドであって、前記式(1)中のR8がペプチドP2を有する基であり;
ペプチドP1を有する基とペプチドP2を有する基がそれぞれシステインの硫黄原子を介してベンゼン環に結合しており;
その他の置換基(R1, R2, R4, R5, R6, R7, R9, R10)が水素原子であって、ペプチドP1及びP2が銅イオンと錯体を形成している、DNA切断能を有するアゾペプチド複合体。
本発明のアゾペプチド複合体のペプチドP1及びP2は、公知のポリペプチド合成法、特に液相合成法あるいは固相合成法によって製造することができる。
上記アゾペプチド複合体は、光の照射によって可逆的にシス型−トランス型に構造を可逆的に変化させることができる。従って、本発明は、前記アゾペプチド複合体に光を照射することを含む、該アゾペプチド複合体の活性を制御する方法をも提供する。この方法によれば、ペプチドP1及びP2に基づく前記アゾペプチド複合体の活性のオンオフ又は強弱を制御することができる。また、前記アゾペプチド−金属複合体(特にアゾペプチド−銅複合体)は、DNA切断能を有することから、本発明の活性制御方法によれば光照射によってDNAの切断を制御することができる。以下、アゾペプチド−銅複合体を例に、本発明のアゾペプチド複合体の活性制御方法を説明する。
アゾペプチドの製造方法は、下記スキームに表される。
<4,4’−ビス(ヒドロキシメチル)アゾベンゼンの製造>
4−ニトロベンジルアルコール(1.5 g, 10 mmol)をエタノール(100 mL)に溶解し、NaOH (9.6 g)を添加した。得られた溶液に、亜鉛紛(5.2 g, 80 mmol)を少しずつ添加し、1日間(12時間又は一晩)還流した。この反応液を濾過し、濾液をエチルアセテートで抽出することによって生成物を得た。この粗生成物を用いて、化合物1を得るために臭素化を行った。
4,4’−ビス(ヒドロキシメチル)アゾベンゼン2.4 g(10 mmol)、トリフェニルホスフィン5.3g(20 mmol)、及びテトラブロモカーボン6.6 g(20 mmol)を無水THF(テトラヒドロフラン)(50 mL)に溶解し、窒素雰囲気下で攪拌した。得られた溶液を蒸発乾固し、生成物をシリカカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:CHCl3=1:1)を用いて精製した。収率15 %。
40 mlの緩衝溶液(10 mMリン酸カリウム、pH7.5)及び50 mlジメチルホルムアミド(DMF)の混合溶液を窒素雰囲気下で10分間攪拌した。前記混合溶液に、(2.7 μmol)の4,4’−ビス(ブロモメチルアゾベンゼン)(上記化合物1)1 mgを1 mlジメチルホルムアミドに溶解して得た溶液を添加した。前記溶液に2 mg(11μmol)のペプチド(GlyCys又はCysGly)を遮光下で添加し、得られた混合物を室温、窒素雰囲気下で15分間攪拌した。その後、この反応混合物を、50℃にて5分間ゆっくり攪拌し、透明な黄色溶液を得た。
(1)上記のようにして得られたGCAペプチドは、光照射によって以下のような挙動を示す。すなわち、トランス体では分子内の2つのペプチド部分が遠く、シス体では近いことが示される。
30 μMのアゾペプチド溶液(20 mMリン酸カリウム緩衝溶液, pH7.4)に40 mM硝酸銅水溶液を加え、吸収スペクトル変化を観測した。アゾペプチドの濃度は、340 nmでのモル吸光係数3×104 M-1cm-1を用いて計算した。ペプチド溶液に高濃度の硝酸銅水溶液を滴下すると、アゾペプチド−銅錯体に由来する550-650 nmの吸収帯が生じ、錯体の形成が確認された。
<DNA切断試験>
プラスミドDNA(pUC19)は、E-coli(大腸菌)に過剰発現させることによって得た後、QIAGEN miniprepキット(QIAGEN社製)を用いて精製した。DNA原液として、Tris緩衝溶液(10 mM、pH 8)を調製した。DNAの精製度はゲル電気泳動によって確認し、DNA溶液は4℃で保存した。
上記(4)と同様の方法に従い、20 mMリン酸緩衝溶液(pH 7.3)を用いて、遮光下50 μMアスコルビン酸を添加して、アスコルビン酸存在下におけるGCAペプチド−銅複合体によるDNA切断試験を行った。
上記(4)と同様の方法に従い、GCAペプチド−銅ペプチド複合体(銅:ペプチド=1:1)によるDNA切断試験を行った。
(1)上記のようにして得られたCGAペプチドは、光照射によって以下のような挙動を示す。すなわち、トランス体では2つのペプチド部分が遠く、シス体では近いことが示される。
上記DNA切断試験の方法に従ってCGAペプチド−銅複合体によるDNA切断を観察した。結果を図9に示す。図9より、シス体で355 nmのレーザ照射により、スーパーコイル型DNAが損傷型DNAへ切断される反応が速くなり、DNA切断の速さを光制御できたことが示された。
Claims (12)
- 下記一般式(1)に示されるアゾペプチド複合体
R1〜R5は、同一又は異なって水素原子、アルキル基(C1〜C20)、アルコキシ基(C1〜C20)、ハロゲン原子、酸性基、塩基性基又はペプチドP1を有する基を表し、且つ
R1〜R5の少なくとも1つはペプチドP1を有する基を表す;
R6〜R10は、同一又は異なって水素原子、アルキル基(C1〜C20)、アルコキシ基(C1〜C20)、ハロゲン原子、酸性基、塩基性基又はペプチドP2を有する基を表し、且つ
R6〜R10の少なくとも1つはペプチドP2を有する基を表す)であり、
前記ペプチドP 1 又はP 2 の少なくともいずれか一方が、金属イオンと錯体を形成している、アゾペプチド複合体。 - 前記ペプチドP1を有する基とペプチドP2を有する基が、同一又は異なって、一般式(1)に示されるアゾ基のシス−トランスの立体構造の変化に伴って、ペプチドP1とペプチドP2の相互作用の有無又は強弱を変化させ得るアミノ酸配列を有する請求項1に記載のアゾペプド複合体。
- 前記ペプチドP1及びP2が、天然アミノ酸及び非天然アミノ酸からなる群から選択される少なくとも1種のアミノ酸を含むペプチドである請求項1又は2のいずれかに記載のアゾペプチド複合体。
- 前記ペプチドP1及びP2のC末端がカルボキシル基であり、前記ペプチドP1及びP2のN末端がアミノ基である請求項1〜3のいずれかに記載のアゾペプチド複合体。
- 前記式(1)中、R3又はR8が、それぞれ金属イオンと錯体を形成することが可能なペプチドP1又はP2を有する基であり、R1、R2、R4、R5、R6、R7、R9及びR10が水素原子である請求項1〜4のいずれかに記載のアゾペプチド複合体。
- 金属イオンが、遷移金属から選択される少なくともいずれか1種である請求項1〜5のいずれかに記載のアゾペプチド複合体。
- 金属イオンが銅イオン、ニッケルイオン及び亜鉛イオンからなる群より選択される少なくともいずれか1種である請求項1〜6のいずれかに記載のアゾペプチド複合体。
- 前記ペプチドP1及びP2が、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、セリン、スレオニン、システイン、リシン、アスパラギン酸、グルタミン酸及びヒスチジンからなる群より選択される少なくとも1種を含むペプチドである請求項1〜7のいずれかに記載のアゾペプチド複合体。
- 前記ペプチドP1がグリシン及びシステインからなるジペプチドであって、前記式(1)中のR3がペプチドP1を有する基であり;
前記ペプチドP2がグリシン及びシステインからなるジペプチドであって、前記式(1)中のR8がペプチドP2を有する基である、
請求項1〜8のいずれかに記載のアゾペプチド複合体。 - 前記ペプチドP1及びP2がDNA切断能を有するペプチドである請求項1〜9のいずれかに記載のアゾペプチド複合体。
- 請求項1〜10のいずれかに記載のアゾペプチド複合体に光を照射する工程を含む、該アゾペプチド複合体の活性を制御する方法。
- DNA切断を制御する方法である、請求項11に記載の方法。
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