JP5185114B2 - シアノピロール−スルホンアミドプロゲステロンレセプターモジュレータおよびその使用 - Google Patents
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Description
プロゲステロンレセプター(PR)のアゴニストおよびアンタゴニストは、PRモジュレータとも呼ばれ、避妊およびその他の種々の適応における使用に関して述べられてきている。
必要なものは、避妊薬として有用である新規のPRモジュレータである。
1つの局面において、PRモジュレータが提供される。
更に別の局面において、避妊;ホルモン補充療法;無月経誘導;家畜における発情同期化;良性および悪性の腫瘍性疾患、子宮筋腫(uterine myometrial fibroid)、子宮内膜症、良性前立腺肥大症、子宮内膜、卵巣、乳房、結腸、前立腺、下垂体の癌腫および腺癌、髄膜腫並びにその他のホルモン依存性の腫瘍、月経困難症、不正子宮出血、月経周期に関連した症状並びに月経前症候群および月経前不快気分障害の症状の処置および/または予防における、本明細書に記載の化合物の使用が提供される。
更なる局面において、プロゲスチンまたはエストロゲンと共にPRモジュレータを含有する医薬組成物が提供される。
本発明のその他の局面および利点については、以下の好ましい実施形態の詳細な説明の部分においてさらに述べる。
避妊、ホルモン補充療法、発情同期化、月経困難症の処置、不正子宮出血の処置、無月経誘導、月経周期に関連した症状の処置、または月経前症候群および月経前不快気分障害の症状の処置において有用な化合物が提供される。
H、
CN、
SO2-C1-C6アルキル、SO2-C3-C8シクロアルキル、SO2-置換C1-C6アルキル、SO2-アリール、SO2-置換アリール、SO2-ヘテロアリール、SO2-複素環、SO2-C3-C6アルケニル、SO2-C3-C6アルキニル、SO2-C3-C6置換アルケニル、SO2-C3-C6置換アルキニル、
C(O)-C1-C6アルキル、C(O)-C3-C8シクロアルキル、C(O)-置換C1-C6アルキル、C(O)-アリール、C(O)-置換アリール、C(O)-ヘテロアリール、C(O)-複素環、C(O)-C3-C6アルケニル、C(O)-C3-C6アルキニル、C(O)-置換C3-C6アルケニル、C(O)-置換C3-C6アルキニル、
C(O)O-C1-C6アルキル、C(O)O-C3-C8シクロアルキル、C(O)O-置換C1-C6アルキル、C(O)O-アリール、C(O)O-置換アリール、C(O)O-ヘテロアリール、C(O)O-複素環、C(O)O-C3-C6アルケニル、C(O)O-C3-C6アルキニル、C(O)O-C3-C6置換アルケニル、C(O)O-C3-C6置換アルキニル、
C(O)NH-C1-C6アルキル、C(O)NH-C3-C8シクロアルキル、C(O)N-ジ-C3-C8シクロアルキル、C(O)N-ジ-C1-C6アルキル、C(O)N-ジ-置換C1-C6アルキル、C(O)NH-置換C1-C6アルキル、C(O)NH-アリール、C(O)N-ジ-アリール、C(O)NH-置換アリール、C(O)N-ジ-置換アリール、C(O)NH-ヘテロアリール、C(O)NH-複素環、C(O)N-ジヘテロアリール、C(O)N-ジヘテロサイクル、C(O)NH-C3-C6アルケニル、C(O)NH-C3-C6アルキニル、C(O)NH-置換C3-C6アルケニル、およびC(O)NH-置換C3-C6アルキニル
の中から選択されるか;あるいは、
R1は、式Iの二量体を形成する、式Iの第2構造に対する結合基であり、前記結合基は、C(O)-またはS(O)2-から選択され、
R2は、H、C1-C6アルキル、置換C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、SO2-アルキル、およびSO2-置換アルキルの中から選択され(ただし、R1またはR2のうちの少なくとも1つは、Nに結合するS(O)2-を有する基を含有するか、またはR1はS(O)2-結合基である)るか;あるいは、
R1およびR2は、一緒になって-(C(R8)a(R9)b)c-SO2-(C(R8)d(R9)e)f-を形成し、
R8およびR9は、独立してH、ハロゲンまたはC1〜C6アルキルであり、
aおよびbは、独立して0〜2であり、但し、a+b=2であり、
dおよびeは、独立して0〜2であり、但し、a+b=2であり、
cおよびfは、独立して0〜5であり、但し、cまたはfの一方は0より大きく、
R3、R4、R5およびR6は、独立してH、ハロゲン、CN、C1-C6アルキル、置換C1-C6アルキル、-(CHmXn)zCHpXq、C3-C6シクロアルキル、O-C1-C6アルキル、O-C1-C6置換アルキル、O-(CHmXn)zCHpXq、アリール、ヘテロアリール、複素環、置換アリール、置換ヘテロアリール、および置換複素環の中から選択され、
Xはハロゲンであり、
mおよびnは、独立して0〜2であり、但し、m+n=2であり、
pおよびqは、独立して0〜3であり、但し、p+q=3であり、
zは0〜10であり、
R7は、H、C1-C6アルキル、C(O)O-C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、置換C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、および置換C3-C6シクロアルキルからなる群から選択されること、によって特徴づけられる。
R1は、H、SO2-C1-C6(置換または未置換)アルキル、SO2-C3-C6シクロアルキル、SO2(置換または未置換)アリール、SO2-ヘテロアリールまたはCNであり、
R2はHまたはC1-C6(置換または未置換)アルキルであり、
R3、R4、R5およびR6は、独立してH、ハロゲン、C1-C6(置換または未置換)アルキル、C3-C6シクロアルキル、およびO-C1-C6(置換または未置換)アルキルから選択され、そして、
R7はHまたはC1-C6アルキルである。
R1は、H、SO2-C1-C4アルキルまたはCNであり、
R2はHであり、
R3、R4、R5およびR6は、独立してH、ハロゲン、C1-C6(置換または未置換)アルキルおよびO-C1-C6(置換または未置換)アルキルから選択され、そして、
R7はHまたはC1-C6アルキルである。
R1はSO2-C1-C4アルキルであり、
R2はHであり、
R3、R4、R5およびR6はHであり、そして、
R7はC1-C6アルキルである。
5-(4-アミノフェニル)-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボニトリルをスルホニル化するための一般的な手順は以下の通りである。
5-(4-アミノフェニル)-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボニトリル(98mg、0.5mmol)をジクロロメタン(2mL)中に溶解させ、トリエチルアミン(87μL、0.6mmol)を加えた。プロパンスルホニルクロライド(62μL、0.55mmol)を加え、混合物を16時間攪拌した。混合物を酢酸エチル中50%エーテルで希釈し、水、飽和NaHCO3、2N HCl、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中0%-100%酢酸エチル)により、N-[4-(5-シアノ-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)フェニル]プロパン-1-スルホンアミド(0.039g)を得た。
HPLC純度97.8%(210-370nm、8.8分);97.7%(284nm、8.8分);XterraTM RP18機器、3.5μ、150x4.6mmカラム、1.2mL/分、85/15-5/95(Ammon.Form.Buff.Ph=3.5/ACN+MeOH)10分、保持4分。HRMS:計算値(C15H17N3O2S+H+)、304.11142;実測値(ESI-FTMS、[M+H]+)、304.11165。
5-(4-アミノフェニル)-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボニトリルをスルホニル化するための一般的な手順に従い、メタンスルホニルクロライド(43μL、0.55mmol)を使用して調製し、表題の化合物であるN-[4-(5-シアノ-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)フェニル]-N-(メチルスルホニル)メタンスルホンアミド(0.021g)を得た。
HPLC純度95.3%(210-370nm、8.0分);95.3%(290nm、8.0分);XterraTM RP18機器、3.5μ、150x4.6mmのカラム、1.2mL/分、85/15-5/95(Ammon.Form.Buff.Ph=3.5/ACN+MeOH)10分、保持4分。HRMS:計算値(C14H15N3O4S2+H+)、354.05767;実測値(ESI-FTMS、[M+H]+)、354.05748。
5-(4-アミノフェニル)-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボニトリルをスルホニル化するための一般的な手順に従い、ブタンスルホニルクロライド(72μL、0.55mmol)を使用して調製し、表題の化合物であるN-[4-(5-シアノ-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)フェニル]ブタン-1-スルホンアミド(0.026g)を得た。
HPLC純度98.9%(210-370nm、9.3分);98.9%(284nm、9.3分);XterraTM RP18機器、3.5μ、150x4.6mmのカラム、1.2mL/分、85/15-5/95(Ammon.Form.Buff.Ph=3.5/ACN+MeOH)10分、保持4分。HRMS:計算値(C16H19N3O2S+H+)、318.12707;実測値(ESI-FTMS、[M+H]+)、318.12729。
5-(4-アミノフェニル)-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボニトリルをスルホニル化するための一般的な手順に従い、2,2,2-トリフルオロ-エタンスルホニルクロライド(55μL、0.55mmol)を使用して調製し、表題の化合物であるN-[4-(5-シアノ-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)フェニル]-2,2,2-トリフルオロエタンスルホンアミド(0.014g)を得た。
HPLC純度100%(210-370nm、9.0分);XterraTM RP18機器、3.5μ、150x4.6mmのカラム、1.2mL/分、85/15-5/95(Ammon.Form.Buff.Ph=3.5/ACN+MeOH)10分、保持4分。
5-(4-アミノフェニル)-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボニトリルをスルホニル化するための一般的な手順に従い、4-イソプロピル-ベンゼンスルホニルクロライド(120mg、0.55mmol)を使用して調製し、表題の化合物であるN-[4-(5-シアノ-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)フェニル]-4-イソプロピルベンゼンスルホンアミド(0.049g)を得た。
HPLC純度97.2%(210-370nm、10.3分);97.2%(286nm、10.3分);XterraTM RP18機器、3.5μ、150x4.6mmのカラム、1.2mL/分、85/15-5/95(Ammon.Form.Buff.Ph=3.5/ACN+MeOH)10分、保持4分。HRMS:計算値(C21H21N3O2S+H+)、380.14272;実測値(ESI-FTMS、[M+H]+)、380.14319。
5-(4-アミノフェニル)-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボニトリルをスルホニル化するための一般的な手順に従い、ベンゼンスルホニルクロライド(70μL、0.55mmol)を使用して調製し、表題の化合物であるN-[4-(5-シアノ-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)フェニル]ベンゼンスルホンアミド(0.046g)を得た。
HPLC純度93.0%(210-370nm、9.3分);94.8%(286nm、9.3分);XterraTM RP18機器、3.5μ、150x4.6mmのカラム、1.2mL/分、85/15-5/95(Ammon.Form.Buff.Ph=3.5/ACN+MeOH)10分、保持4分。HRMS:計算値(C18H15N3O2S+H+)、338.09577;実測値(ESI-FTMS、[M+H]+)、338.09611。
5-(4-アミノフェニル)-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボニトリルをスルホニル化するための一般的な手順に従い、p-トルエンスルホニルクロライド(105mg、0.55mmol)を使用して調製し、表題の化合物であるN-[4-(5-シアノ-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)フェニル]-4-メチルベンゼンスルホンアミド(0.036g)を得た。
HPLC純度98.3%(210-370nm、9.7分);97.8%(286nm、9.7分);XterraTM RP18機器、3.5μ、150x4.6mmのカラム、1.2mL/分、85/15-5/95(Ammon.Form.Buff.Ph=3.5/ACN+MeOH)10分、保持4分。HRMS:計算値(C19H17N3O2S+H+)、352.11142;実測値(ESI-FTMS、[M+H]1+)、352.11183。
5-(4-アミノフェニル)-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボニトリル(0.27g、1.37mmol)をイソプロピルスルホニルクロライド(0.50mL、2.8mmol)中に溶解させ、70℃まで6時間加熱した。混合物を冷却し、水で希釈し、酢酸エチルを用いて抽出した。有機物を合わせ、水、ブラインで洗浄し、MgSO4を用いて乾燥させ、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中0%-100%酢酸エチル)により、N-[4-(5-シアノ-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)フェニル]プロパン-2-スルホンアミド(0.009g)を得た。
HPLC純度94.7%(210-370nm、8.8分);XterraTM RP18機器、3.5μ、150x4.6mmのカラム、1.2mL/分、85/15-5/95(Ammon.Form.Buff.Ph=3.5/ACN+MeOH)10分、保持4分。HRMS:計算値(C15H17N3O2S+H+)、304.1114;実測値(ESI、[M+H]+)、304.1132。
5-(4-アミノフェニル)-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボニトリル(1.3g、6mmol)をピリジン(10mL)中に溶解させ、エタンスルホニルクロライド(0.54mL、5.7mmol)を加え、混合物を4時間攪拌してから水を加えた。混合物を酢酸エチルで希釈し、水、飽和CuSO4、2N HCl、ブラインで洗浄し、MgSO4を用いて乾燥させ、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中5%-50%酢酸エチル)により、N-[4-(5-シアノ-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)フェニル]エタンスルホンアミド(1.33g)を得た。
HPLC純度100%(210-370nm、8.3分);XterraTM RP18機器、3.5μ、150x4.6mmのカラム、1.2mL/分、85/15-5/95(Ammon.Form.Buff.Ph=3.5/ACN+MeOH)10分、保持4分。HRMS:計算値(C14H15N3O2S+H+)、290.09577;実測値(ESI、[M+H]+)、290.0958。
5-(4-アミノフェニル)-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボニトリル(0.5g、2.3mmol)をピリジン(5mL)中に溶解させ、メタンスルホニルクロライド(0.16mL、2.1mmol)を加え、混合物を4時間攪拌してから水を加えた。混合物を酢酸エチルで希釈し、混合物を水、飽和CuSO4、2N HCl、ブラインで洗浄し、MgSO4を用いて乾燥させ、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中5%-50%酢酸エチル)により、N-[4-(5-シアノ-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)フェニル]メタンスルホンアミド(0.382g)を得た。
MS(ES) m/z 276.1;HPLC純度100%(210-370nm、7.9分);XterraTM RP18機器、3.5μ、150x4.6mmのカラム、1.2mL/分、85/15-5/95(Ammon.Form.Buff.Ph=3.5/ACN+MeOH)10分、保持4分。
5-(4-アミノ-3-フルオロフェニル)-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボニトリル(0.15g、0.70mmol)をピリジン(1.5mL)に溶解させ、メタンスルホニルクロライド(0.05mL、0.63mmol)を加え、混合物を4時間攪拌してから水を加えた。混合物を酢酸エチルで希釈し、混合物を水、飽和CuSO4、2N HCl、ブラインで洗浄し、MgSO4を用いて乾燥させ、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中5%-50%酢酸エチル)により、N-[4-(5-シアノ-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)-2-フルオロフェニル]メタンスルホンアミド(0.147g)を得た。
HPLC純度98.3%(210-370nm、7.8分);XterraTM RP18機器、3.5μ、150x4.6mmのカラム、1.2mL/分、85/15-5/95(Ammon.Form.Buff.Ph=3.5/ACN+MeOH)10分、保持4分。HRMS:計算値(C13H12FN3O2S+H+)、294.07070;実測値(ESI、[M+H]+)、294.0696。
5-(4-アミノ-3-フルオロフェニル)-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボニトリル(0.31g、1.44mmol)をピリジン(3mL)に溶解させ、エタンスルホニルクロライド(0.12mL、1.3mmol)を加え、混合物を4時間攪拌してから水を加えた。混合物を酢酸エチルで希釈し、混合物を水、飽和CuSO4、2N HCl、ブラインで洗浄し、MgSO4を用いて乾燥させ、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中5%-50%酢酸エチル)により、N-[4-(5-シアノ-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)-2-フルオロフェニル]エタンスルホンアミド(0.127g)を得た。
HPLC純度100%(210-370nm、8.3分);XterraTM RP18機器、3.5μ、150x4.6mmのカラム、1.2mL/分、85/15-5/95(Ammon.Form.Buff.Ph=3.5/ACN+MeOH)10分、保持4分。HRMS:計算値(C14H14FN3O2S+H+)、308.08635;実測値(ESI、[M+H]+)、308.0855。
4-ブロモ-3-フルオロアニリン(0.95g、5.0mmol)、1-メチル-5-シアノ-2-ピロールボロン酸(1.35g、9.0mmol)、KF(0.96g、16.5mmol)およびPd2(dba)3(120mg、0.125mmol)を、窒素下、50mLの丸底フラスコに加えた。フラスコを密封し、5分間窒素で不純なものを取り除いた。THF(12.5mL)を加え、さらに5分間、窒素で混合物から不純なものを取り除いた。トリ-t-ブチルホスフィンの溶液(ヘキサン中10wt%)(0.74mL、0.25mmol)を注射器によって加え、混合物を25℃で16時間激しく攪拌した。混合物を250mLのEtOAcで希釈し、シリカゲルのプラグを通してろ過し、200mLのEtOAcで洗浄し、濃縮して未精製の茶色/黒色の半固体を得た。Iscoクロマトグラフィー(Redisep(登録商標)カラム、シリカ、ヘキサン中グラジエント5%-100%酢酸エチル)による精製により、白色の固体である5-(4-アミノ-2-フルオロフェニル)-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボニトリルを得た(1.05g、98%)。
HPLC純度100.0%(210-370nm、8.4分);XterraTM RP18機器、3.5μ、150x4.6mmのカラム、1.2mL/分、85/15-5/95(Ammon.Form.Buff.Ph=3.5/ACN+MeOH)10分、保持4分。MS(ES) m/z 216.0。
5-(4-アミノ-2-フルオロフェニル)-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボニトリル(0.20g、0.93mmol)を、ピリジン(2.0mL)に溶解させた。メタンスルホニルクロライド(0.07mL、0.9mmol)を加え、混合物を16時間攪拌し、続いて水を加えた。混合物を酢酸エチルで希釈してから、水、飽和CuSO4、2N HCl、ブラインで洗浄し、MgSO4を用いて乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、Iscoクロマトグラフィー(Redisep(登録商標)カラム、シリカ、ヘキサン中グラジエント5%-50%酢酸エチル)により精製して、0.18gのN-[4-(5-シアノ-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)-3-フルオロフェニル]メタンスルホンアミドを得た。
HPLC純度100.0%(210-370nm、8.3分);XterraTM RP18機器、3.5μ、150x4.6mmのカラム、1.2mL/分、85/15-5/95(Ammon.Form.Buff.Ph=3.5/ACN+MeOH)10分、保持4分。MS(ES) m/z 293.9。
実施例14に記載の手順に従い、エタンスルホニルクロライド(85μL、0.9mmol)を使用して調製し、表題の化合物であるN-[4-(5-シアノ-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)-3-フルオロフェニル]エタンスルホンアミドを得た(0.135g)。
HPLC純度100.0%(210-370nm、9.7分);XterraTM RP18機器、3.5μ、150x4.6mmのカラム、1.2mL/分、85/15-5/95(Ammon.Form.Buff.Ph=3.5/ACN+MeOH)10分、保持4分。HRMS:計算値C14H14FN3O2S+H+、308.08635;実測値(ESI、[M+H]+)、308.0867。
実施例14に記載の手順に従い、プロパンスルホニルクロライド(50μL、0.45mmol)を使用してスルホンアミドを調製し、N-[4-(5-シアノ-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)-3-フルオロフェニル]プロパン-1-スルホンアミド(96mg)を得た。
HPLC純度99.2%(210-370nm、9.3分);XterraTM RP18機器、3.5μ、150x4.6mmのカラム、1.2mL/分、85/15-5/95(Ammon.Form.Buff.Ph=3.5/ACN+MeOH)10分、保持4分。MS(ES) m/z 321.9。
実施例14に記載の手順に従い、ブタンスルホニルクロライド(58μL、0.45mmol)を使用してスルホンアミドを調製し、表題の化合物であるN-[4-(5-シアノ-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)-3-フルオロフェニル]ブタン-1-スルホンアミド(60mg)を得た。
HPLC純度97.7%(210-370nm、9.8分);XterraTM RP18機器、3.5μ、150x4.6mmのカラム、1.2mL/分、85/15-5/95(Ammon.Form.Buff.Ph=3.5/ACN+MeOH)10分、保持4分。MS(ES) m/z 335.9。
5-(4-アミノ-2-フルオロフェニル)-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボニトリル(200mg、0.93mmol)を、イソプロピルスルホニルクロライド(0.50mL、2.8mmol)に溶解させ、ピリジン(0.2mL)を加え、混合物を100℃まで6時間加熱した。次に、混合物を冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機物を合わせ、水、ブラインで洗浄し、MgSO4を用いて乾燥させ、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中0%-100%酢酸エチル)により、N-[4-(5-シアノ-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)-3-フルオロフェニル]プロパン-2-スルホンアミド(58mg)を得た。
HPLC純度92.5%(210-370nm、9.2分);XterraTM RP18機器、3.5μ、150x4.6mmのカラム、1.2mL/分、85/15-5/95(Ammon.Form.Buff.Ph=3.5/ACN+MeOH)10分、保持4分。MS(ES) m/z 321.9。
4-ブロモ-2,5-ジフルオロアニリン(0.1g、4.85mmol)、1-メチル-5-シアノ-2-ピロール-ボロン酸(1.3g、8.7mmol)、KF(0.93g、16mmol)およびPd2(dba)3(117mg、0.12mmol)を、窒素下、50mLの丸底フラスコに加えた。フラスコを密封し、5分間窒素で不純なものを取り除いた。THF(12.1mL)を加え、さらに5分間、窒素で混合物から不純なものを取り除いた。トリ-t-ブチルホスフィンの溶液(ヘキサン中10wt%)(0.72mL、0.24mmol)を注射器によって加え、混合物を25℃で16時間激しく攪拌した。混合物を250mLのEtOAcで希釈し、シリカゲルのプラグを通してろ過し、200mLのEtOAcで洗浄し、濃縮して未精製の茶色/黒色の半固体を得た。Iscoクロマトグラフィー(Redisep(登録商標)カラム、シリカ、ヘキサン中グラジエント5-100%酢酸エチル)による精製により、白色の固体である5-(4-アミノ-2,5-ジフルオロフェニル)-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボニトリルを得た(0.87g、77%)。
HPLC純度100.0%(210-370nm、8.9分);XterraTM RP18機器、3.5μ、150x4.6mmのカラム、1.2mL/分、85/15-5/95(Ammon.Form.Buff.Ph=3.5/ACN+MeOH)10分、保持4分。MS(ES) m/z 234.0。
5-(4-アミノ-2,5-ジフルオロフェニル)-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボニトリル(0.15g、0.64mmol)をピリジン(2.0mL)に溶解させた。メタンスルホニルクロライド(46μL、0.6mmol)を加え、混合物を16時間攪拌してから、水を加えた。混合物を酢酸エチルで希釈し、水、飽和CuSO4、2N HCl、ブラインで洗浄し、MgSO4を用いて乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、Iscoクロマトグラフィー(Redisep(登録商標)カラム、シリカ、ヘキサン中グラジエント5-50%酢酸エチル)により精製して、0.142gのN-[4-(5-シアノ-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)-2,5-ジフルオロフェニル]-メタン-スルホンアミドを得た。
HPLC純度99.0%(210-370nm、8.3分);XterraTM RP18機器、3.5μ、150x4.6mmのカラム、1.2mL/分、85/15-5/95(Ammon.Form.Buff.Ph=3.5/ACN+MeOH)10分、保持4分。MS(ES) m/z 311.8。
実施例20に記載の手順に従い、エタンスルホニルクロライド(56μL、0.6mmol)を使用してスルホンアミドを調製し、N-[4-(5-シアノ-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)-2,5-ジフルオロフェニル]エタン-スルホンアミドを得た(46mg)。
HPLC純度100.0%(210-370nm、8.7分);XterraTM RP18機器、3.5μ、150x4.6mmのカラム、1.2mL/分、85/15-5/95(Ammon.Form.Buff.Ph=3.5/ACN+MeOH)10分、保持4分。MS(ES) m/z 323.9。
実施例20に記載の手順に従い、プロパンスルホニルクロライド(67μL、0.6mmol)を使用してスルホンアミドを調製し、N-[4-(5-シアノ-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)-2,5-ジフルオロフェニル]プロパン-1-スルホンアミドを得た(41mg)。
HPLC純度100.0%(210-370nm、9.2分);XterraTM RP18機器、3.5μ、150x4.6mmのカラム、1.2mL/分、85/15-5/95(Ammon.Form.Buff.Ph=3.5/ACN+MeOH)10分、保持4分。MS(ES) m/z 339.9。
実施例20に記載の手順に従い、ブタンスルホニルクロライド(77μL、0.6mmol)を使用してスルホンアミドを調製し、N-[4-(5-シアノ-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)-2,5-ジフルオロフェニル]ブタン-1-スルホンアミドを得た(28mg)。
HPLC純度84.8%(210-370nm、9.7分);XterraTM RP18機器、3.5μ、150x4.6mmのカラム、1.2mL/分.85/15-5/95(Ammon.Form.Buff.Ph=3.5/ACN+MeOH)10分、保持4分。MS(ES) m/z 353.9。
5-(4-アミノ-2,5-ジフルオロフェニル)-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボニトリル(150mg、0.64mmol)をイソプロピルスルホニルクロライド(1.0mL、9.0mmol)に溶解させ、ピリジン(0.2mL)を加え、混合物を100℃まで6時間加熱した。次に、混合物を冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機物を合わせ、水、ブラインで洗浄し、MgSO4を用いて乾燥させ、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中0%-100%酢酸エチル)により、N-[4-(5-シアノ-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)-2,5-ジフルオロフェニル]プロパン-2-スルホンアミド(26mg)を得た。
HPLC純度97.6%(210-370nm、9.1分);XterraTM RP18機器、3.5μ、150x4.6mmのカラム、1.2mL/分、85/15-5/95(Ammon.Form.Buff.Ph=3.5/ACN+MeOH)10分、保持4分。MS(ES) m/z 339.9。
4-ブロモ-3-トリフルオロメチルアニリン(1.77g、7.4mmol)、1-メチル-5-シアノ-2-ピロール-ボロン酸(2.0g、13.3mmol)、KF(1.42g、24.4mmol)およびPd2(dba)3(179mg、0.185mmol)を、窒素下、50mLの丸底フラスコに加えた。フラスコを密封し、5分間窒素で不純なものを取り除いた。THF(18.5mL)を加え、さらに5分間、窒素で混合物から不純なものを取り除いた。トリ-t-ブチルホスフィンの溶液(ヘキサン中10wt%)(1.1mL、0.37mmol)を注射器によって加え、混合物を25℃で16時間激しく攪拌した。混合物を250mLのEtOAcで希釈し、シリカゲルのプラグを通してろ過し、200mLのEtOAcで洗浄し、濃縮して未精製の茶色/黒色の半固体を得た。Iscoクロマトグラフィー(Redisep(登録商標)カラム、シリカ、ヘキサン中グラジエント5-100%酢酸エチル)による精製により、白色の固体である5-[4-アミノ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボニトリルを得た(1.8g、92%)。
HPLC純度100.0%(210-370nm、9.1分);XterraTM RP18機器、3.5μ、150x4.6mmのカラム、1.2mL/分、85/15-5/95(Ammon.Form.Buff.Ph=3.5/ACN+MeOH)10分、保持4分。MS(ES) m/z 266.1。
5-[4-アミノ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボニトリル(0.34g、1.3mmol)を、CH2Cl2(5mL)およびピリジン(0.2mL)に溶解させた。メタンスルホニルクロライド(90μL、1.2mmol)を加え、混合物を16時間攪拌してから、水を加えた。次に、混合物を酢酸エチルで希釈し、混合物を水、2N HCl、ブラインで洗浄し、MgSO4を用いて乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、Iscoクロマトグラフィー(Redisep(登録商標)カラム、シリカ、ヘキサン中グラジエント5-50%酢酸エチル)により精製して、0.29gのN-[4-(5-シアノ-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル]メタンスルホンアミドを得た。
HPLC純度98.2%(210-370nm、9.0分);XterraTM RP18機器、3.5μ、150x4.6mmのカラム、1.2mL/分、85/15-5/95(Ammon.Form.Buff.Ph=3.5/ACN+MeOH)10分、保持4分。MS(ES) m/z 341.8。
実施例26に記載の手順に従い、エタンスルホニルクロライド(113μL、1.2mmol)を使用してスルホンアミドを調製し、N-[4-(5-シアノ-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル]エタン-スルホンアミドを得た(140mg)。
HPLC純度100.0%(210-370nm、9.3分);XterraTM RP18機器、3.5μ、150x4.6mmのカラム、1.2mL/分、85/15-5/95(Ammon.Form.Buff.Ph=3.5/ACN+MeOH)10分、保持4分。MS(ES) m/z 355.8。
実施例26に記載の手順に従い、プロピルスルホニルクロライド(134μL、1.2mmol)を使用してスルホンアミドを調製し、N-[4-(5-シアノ-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル]プロパン-1-スルホンアミドを得た(46mg)。
HPLC純度99.6%(210-370nm、9.7分);XterraTM RP18機器、3.5μ、150x4.6mmのカラム、1.2mL/分、85/15-5/95(Ammon.Form.Buff.Ph=3.5/ACN+MeOH)10分、保持4分。MS(ES) m/z 371.8。
実施例26に記載の手順に従い、ブチルスルホニルクロライド(163μL、1.2mmol)を使用してスルホンアミドを調製し、N-[4-(5-シアノ-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル]ブタン-1-スルホンアミドを得た(340mg)。
HPLC純度99.0%(210-370nm、10.1分);XterraTM RP18機器、3.5μ、150x4.6mmのカラム、1.2mL/分、85/15-5/95(Ammon.Form.Buff.Ph=3.5/ACN+MeOH)10分、保持4分。MS(ES) m/z 385.9。
5-[4-アミノ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボニトリル(0.33g、1.25mmol)をイソプロピルスルホニルクロライド(1.0mL、9.0mmol)に溶解させ、ピリジン(0.5mL)を加え、混合物を100℃まで6時間加熱した。混合物を冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機物を合わせ、水、ブラインで洗浄し、MgSO4を用いて乾燥させ、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中0%-100%酢酸エチル)により、N-[4-(5-シアノ-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル]プロパン-2-スルホンアミドを得た(50mg)。
HPLC純度95.4%(210-370nm、9.6分);XterraTM RP18機器、3.5μ、150x4.6mmのカラム、1.2mL/分、85/15-5/95(Ammon.Form.Buff.Ph=3.5/ACN+MeOH)10分、保持4分。MS(ES) m/z 371.9。
工程1:
4-ブロモアニリン(0.86g、5.0mmol)をCH2Cl2(15mL)に溶解させ、ピリジン(0.5mL)を加えてから、3-クロロプロパンスルホニルクロライド(0.6mL、5.0mmol)を加えた。混合物を4時間攪拌し、酢酸エチルで希釈してから、水、2N HCl、ブラインで洗浄し、MgSO4を用いて乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、Iscoクロマトグラフィー(Redisep(登録商標)カラム、シリカ、ヘキサン中グラジエント5-60%酢酸エチル)により精製して、1.2g(77%)のN-(4-ブロモフェニル)-3-クロロプロパン-1-スルホンアミドを得た。
HPLC純度98.4%(210-370nm、9.3分);XterraTM RP18機器、3.5μ、150x4.6mmのカラム、1.2mL/分、85/15-5/95(Ammon.Form.Buff.Ph=3.5/ACN+MeOH)10分、保持4分。MS(ES) m/z 311.6。
N-(4-ブロモフェニル)-3-クロロプロパン-1-スルホンアミド(1.0g、3.2mmol)をDMFに溶解させ、Cs2CO3(1.56g、4.8mmol)を加え、混合物を3時間攪拌した。次に、混合物をエーテルで希釈し、水、2N HCl、ブラインで洗浄し、MgSO4を用いて乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、Iscoクロマトグラフィー(Redisep(登録商標)カラム、シリカ、ヘキサン中グラジエント5-60%酢酸エチル)により精製して、0.65g(74%)の2-(4-ブロモフェニル)イソチアゾリジン 1,1-ジオキシドを得た。
HPLC純度100.0%(210-370nm、7.9分);XterraTM RP18機器、3.5μ、150x4.6mmのカラム、1.2mL/分、85/15-5/95(Ammon.Form.Buff.Ph=3.5/ACN+MeOH)10分、保持4分。MS(ES) m/z 275.7。
2-(4-ブロモフェニル)イソチアゾリジン 1,1-ジオキシド(0.56g、2.0mmol)、1-メチル-5-シアノ-2-ピロールボロン酸(0.36g、2.4mmol)、KF(0.38g、6.6mmol)およびPd2(dba)3(48mg、0.05mmol)を、窒素下、50mLの丸底フラスコに加えた。フラスコを密封し、5分間窒素で不純なものを取り除いた。THF(5mL)を加え、窒素を用いて混合物から不純なものを取り除いた。トリ-t-ブチルホスフィンの溶液(ヘキサン中の10wt%)(0.3mL、0.1mmol)を、注射器によって加え、混合物を25℃で16時間激しく攪拌した。混合物をEtOAcで希釈し、シリカゲルのプラグを通してろ過し、200mLのEtOAcで洗浄し、濃縮して未精製の茶色/黒色の半固体を得た。Iscoクロマトグラフィー(Redisep(登録商標)カラム、シリカ、ヘキサン中グラジエント5%-100%酢酸エチル)による精製により、白色の固体である5-[4-(1,1-ジオキシドイソチアゾリジン-2-イル)フェニル]-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボニトリルを得た(54mg)。
HPLC純度100.0%(210-370nm、8.3分);XterraTM RP18機器、3.5μ、150x4.6mmのカラム、1.2mL/分、85/15-5/95(Ammon.Form.Buff.Ph=3.5/ACN+MeOH)10分、保持4分。MS(ES) m/z 301.8。
4-ブロモ-2-(トリフルオロメトキシ)アニリン(1.3g、5.0mmol)、5-シアノ-1-メチル-1H-ピロール-2-イルボロン酸(0.9g、6.0mmol)、フッ化カリウム(0.96g、16.5mmol)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0.12g、0.12mmol)を、窒素下、オーブンで乾燥させたフラスコに入れ、THF(12.5mL)を加えた。トリ-t-ブチルホスフィン(ヘキサン中10wt%)(0.356mL、0.24mol)を加え、反応物を16時間攪拌した。反応混合物を、シリカを通してろ過し、酢酸エチルですすぎ、濃縮した。粗生成物を、CeliteTM試薬にあらかじめ吸着させ、Iscoクロマトグラフィー(Redisep(登録商標)カラム、シリカ、ヘキサン中グラジエント5-30%酢酸エチル)により精製して、1.0g(71%)の5-[4-アミノ-3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボニトリルを得た。
HPLC純度98.2%(210-370nm、9.6分);XterraTM RP18機器、3.5μ、150x4.6mmのカラム、1.2mL/分、85/15-5/95(Ammon.Form.Buff.PH=3.5/ACN+MeOH)10分、保持4分。MS(ES) m/z 281。
メタンスルホニルクロライド(0.05mL、0.65mmol)を、乾燥ピリジン(2.0mL)中5-[4-アミノ-3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボニトリル(0.16g、0.56mmol)の溶液に対して滴下した。溶液を50℃まで一晩加熱した。溶液を室温まで冷却し、CeliteTM試薬にあらかじめ吸着させた。粗生成物を、Iscoクロマトグラフィー(Redisep(登録商標)カラム、シリカ、ヘキサン中グラジエント5-30%酢酸エチル)により精製して、0.1g(50%)のN-[4-(5-シアノ-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]メタンスルホンアミドを得た。
HPLC純度90.1%(210-370nm、9.0分);XterraTM RP18機器、3.5μ、150x4.6mmのカラム、1.2mL/分、85/15-5/95(Ammon.Form.Buff.PH=3.5/ACN+MeOH)10分、保持4分。MS(ES) m/z 359。
実施例33の手順に従い、エタンスルホニルクロライドおよび5-[4-アミノ-3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボニトリルを使用して、N-[4-(5-シアノ-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)-2-(トリフルオロ-メトキシ)フェニル]エタンスルホンアミドを調製した。
HPLC純度92.5%(210-370nm、9.4分)、XterraTM RP18機器、3.5μ、150x4.6mmのカラム、1.2mL/分、85/15-5/95(Ammon.Form.Buff.PH=3.5/ACN+MeOH)10分、保持4分。MS(ES) m/z 373。
実施例33の手順に従い、プロパンスルホニルクロライドおよび5-[4-アミノ-3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボニトリルからN-[4-(5-シアノ-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)-2-(トリフルオロ-メトキシ)フェニル]プロパン-1-スルホンアミドを調製した。
HPLC純度94.5%(210-370nm、9.8分);XterraTM RP18機器、3.5μ、150x4.6mmのカラム、1.2mL/分、85/15-5/95(Ammon.Form.Buff.PH=3.5/ACN+MeOH)10分、保持4分。MS(ES) m/z 387。
ピリジン(35mL)中エタンスルホニルクロライド(2.1mL、22mmol)および4-ブロモアニリン(3.44g、20mmol)の混合物を、室温で2時間撹拌した。反応混合物を、1N HCl溶液で酸性化し、エーテルで抽出した。合わせた有機層を、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。固体をヘキサンで粉砕して、表題の化合物を得た(4.85g、92%)。
HPLC純度コンポーネント=100%(210-370nm);RT=8.2分;85/15-5/95(Ammon.Form.Buff.Ph=3.5/ACN+MeOH)10分、保持4分、XterraTM RP18機器、3.5μ、150x4.6mm、1.2mL/分。
ジメトキシエタン(200mL)中N-(4-ブロモフェニル)エタンスルホンアミド(1.88g、7.2mmol)、N-メチルピロール-2-カルボニトリル-5-ボロン酸(2.11g、10mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.42g、0.36mmol)および炭酸ナトリウム(60mLの水中3.2g、30mmol)の混合物を、4時間加熱還流した。混合物を冷却し、飽和塩化アンモニウムと酢酸エチルの間で分割した。合わせた有機層を、硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ、濃縮した。残留物を、シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチルが7:3の割合)によって精製して、表題の化合物を得た(2.4g、97%)。
HPLC純度コンポーネント=95.8%(210-370nm);RT=9.8分;85/15-5/95(Ammon.Form.Buff.Ph=3.5/ACN+MeOH)10分、保持4分、XterraTM RP18機器、3.5μ、150x4.6mm、1.2mL/分。
2-{4-[(エチルスルホニル)アミノ]フェニル}-1H-ピロール-1-カルボン酸tert-ブチル(3.0g、8.58mmol)を、テトラヒドロフラン(85mL)に溶解させ、−78℃まで冷却してから、クロロスルホニルイソシアネートをゆっくりと加えた。2-{4-[(エチルスルホニル)アミノ]フェニル}-1H-ピロール-1-カルボン酸tert-ブチルが消費された後、ジメチルホルムアミド(6.86mL)を加え、溶液が室温まで温まるようにしておいた。2時間後、混合物を冷却し、水とジエチルエーテルの間で分割した。合わせた有機層を、硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ、濃縮した。残留物を、シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチルが7:3の割合)によって精製し、表題の化合物を得た(1.84g、57%)。表題の化合物を、すぐに次の工程で使用した。
2-シアノ-5-{4-{(エチルスルホニル)アミノ]フェニル}-1H-ピロール-1-カルボン酸tert-ブチル(2.3g、6.1mmol)を、ジメチルアセトアミド(60mL)に溶解させ、170℃まで30分間加熱した。混合物を冷却し、水と酢酸エチルの間で分割した。有機層を、硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ、濃縮した。残留物を、シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチルが1:1の割合)によって精製し、表題の化合物を得た(1.51g、90%)。
HPLC純度コンポーネント=100%(210-370nm);RT=8.9分;85/15-5/95(Ammon.Form.Buff.Ph=3.5/ACN+MeOH)10分、保持4分、XterraTM RP18機器、3.5μ、150x4.6mm、1.2mL/分。HRMS:計算値C13H13N3O2S+H+、275.3312;実測値(ESI-FTMS、[M+H]1+)、276.075。
N-[4-(5-シアノ-1H-ピロール-2-イル)フェニル]エタンスルホンアミド(0.160g、0.58mmol)を、テトラヒドロフラン(10mL)に溶解させた。カリウムtert-ブトキシド(1Mの溶液1.25mL、1.25mmol)を滴下して加え、混合物を15分間攪拌した。ヨウ化エチル(0.046mL、0.58mmol)を滴下して加えてからジメチルホルムアミド(5mL)を加え、混合物を4時間攪拌した。次に、混合物を飽和塩化アンモニウムと酢酸エチルの間で分割した。合わせた有機層を、硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ、濃縮した。残留物を、シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチルが7:3の割合)によって精製し、表題の化合物を得た(0.020g、11%)。
HPLC純度コンポーネント=100%(210-370nm);RT=8.9分;85/15-5/95(Ammon.Form.Buff.Ph=3.5/ACN+MeOH)10分、保持4分、XterraTM RP18機器、3.5μ、150x4.6mm、1.2mL/分。HRMS:計算値C15H17N3O2S+H+、303.10415;実測値(ESI-FTMS、[M+H]1+)、304.1109。
実施例40に記載の手順に従い、カリウムtert-ブトキシド(1Mの溶液1.08mL、1.08mmol)およびヨウ化プロピル(0.056mL、0.50mmol)を使用し、N-[4-(5-シアノ-1H-ピロール-2-イル)フェニル]エタンスルホンアミド(0.150g、0.54mmol)をアルキル化して、表題の化合物を得た(0.10g、6.2%)。
HPLC純度コンポーネント=100%(210-370nm);RT=9.3分;85/15-5/95(Ammon.Form.Buff.Ph=3.5/ACN+MeOH)10分、保持4分、XterraTM RP18機器、3.5μ、150x4.6mm、1.2mL/分。HRMS:計算値C16H19N3O2S+H+、317.1198;実測値(ESI-FTMS、[M+H]1+)、318.1274。
実施例40に記載の手順に従い、カリウムtert-ブトキシド(1Mの溶液1.08mL、1.08mmol)およびヨウ化ブチル(0.066mL、0.50mmol)を使用し、N-[4-(5-シアノ-1H-ピロール-2-イル)フェニル]エタンスルホンアミド(0.150g、0.54mmol)をアルキル化して、表題の化合物を得た(0.10g、6%)。
HPLC純度コンポーネント=100%(210-370nm);RT=9.8分;85/15-5/95(Ammon.Form.Buff.Ph=3.5/ACN+MeOH)10分、保持4分、XterraTM RP18機器、3.5μ、150x4.6mm、1.2mL/分。HRMS:計算値C17H21N3O2S+H+、331.1354;実測値(ESI-FTMS、[M+H]1+)、332.1437。
実施例40に記載の手順に従い、カリウムtert-ブトキシド(1Mの溶液1.08mL、1.08mmol)および臭化アリル(0.041mL、0.50mmol)を使用し、N-[4-(5-シアノ-1H-ピロール-2-イル)フェニル]エタンスルホンアミド(0.150g、0.54mmol)をアルキル化して、表題の化合物を得た(0.10g、6.3%)。
HPLC純度コンポーネント=100%(210-370nm);RT=9.0分;85/15-5/95(Ammon.Form.Buff.Ph=3.5/ACN+MeOH)10分、保持4分、XterraTM RP18機器、3.5μ、150x4.6mm、1.2mL/分。HRMS:計算値C16H17N3O2S+H+、316.11142;実測値(ESI、[M+H]+)、316.1126。
実施例40に記載の手順に従い、カリウムtert-ブトキシド(1Mの溶液1.08mL、1.08mmol)および臭化プロパルギル(トルエン中80%、0.055mL、0.50mmol)を使用し、N-[4-(5-シアノ-1H-ピロール-2-イル)フェニル]エタンスルホンアミド(0.150g、0.54mmol)をアルキル化して、表題の化合物を得た(0.10g、6.3%)。
HPLC純度コンポーネント=99%(210-370nm);RT=8.5分;85/15-5/95(Ammon.Form.Buff.Ph=3.5/ACN+MeOH)10分、保持4分、XterraTM RP18機器、3.5μ、150x4.6mm、1.2mL/分。HRMS:計算値C16H15N3O2S+H+、313.0885;実測値(ESI-FTMS、[M+H]1+)、314.0971。
実施例40に記載の手順に従い、カリウムtert-ブトキシド(1Mの溶液1.08mL、1.08mmol)および1-ヨード-3-フェニルプロパン(0.093mL、0.60mmol)を使用し、N-[4-(5-シアノ-1H-ピロール-2-イル)フェニル]エタンスルホンアミド(0.150g、0.54mmol)をアルキル化して、表題の化合物を得た(0.020g、10%)。
HPLC純度コンポーネント=100%(210-370nm);RT=10.4分;85/15-5/95(Ammon.Form.Buff.Ph=3.5/ACN+MeOH)10分、保持4分、XterraTM RP18機器、3.5μ、150x4.6mm、1.2mL/分。HRMS:計算値C22H23N3O2S+H+、393.1511;実測値(ESI-FTMS、[M+H]1+)、394.1566。
イソプロピルアルコール(125mL)中2-クロロ-5-ニトロベンゾニトリル(10g、54.8mmol)および塩化第一スズ二水和物(56g、248.6mmol)並びに濃塩酸溶液(62.5mL)の混合物を、1時間加熱還流した。次に、混合物を冷却し、水酸化ナトリウム溶液(2N)で中和した。水層を、塩化メチレンで抽出した。合わせた有機層を、硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ、濃縮して、表題の化合物を得た(8g、96%)。
HPLC純度コンポーネント=100%(210-370nm);RT=7.2分;85/15-5/95(Ammon.Form.Buff.Ph=3.5/ACN+MeOH)10分、保持4分、XterraTM RP18機器、3.5μ、150x4.6mm、1.2mL/分。
テトラヒドロフラン(20mL)中5-アミノ-2-クロロベンゾニトリル(1.3g、8.58mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0.192g、0.209mmol)、N-メチル-5-シアノピロールボロン酸(2.55g、17.16mmol)およびフッ化カリウム(1.81g、31.25mmol)の混合物を、窒素下、攪拌した。トリ-tert-ブチルホスフィン(ヘキサン中10%溶液、1.23mL、0.414mmol)を混合物に加え、出発臭化物が消費されるまで、3時間50℃で攪拌した。次に、混合物を1/1の割合のヘキサン/テトラヒドロフランで希釈し、シリカゲルのプラグを通してろ過した。溶媒を蒸発させ、残留物を、シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチルが90/10〜50/50の割合)により精製して、表題の化合物を得た(1.77g、92%)。
HPLC純度コンポーネント=98%(210-370nm);RT=7.8分;85/15-5/95(Ammon.Form.Buff.Ph=3.5/ACN+MeOH)10分、保持4分、XterraTM RP18機器、3.5μ、150x4.6mm、1.2mL/分。
ピリジン(1mL)中メタンスルホニルクロライド(0.074mL、1mmol)および5-(4-アミノ-2-シアノフェニル)-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボニトリル(0.166g、0.75mmol)の混合物を、50℃まで4時間加熱した。反応混合物を、1N HCl溶液で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ、濃縮した。残留物を、シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチルが90/10〜60/40の割合)により精製して、表題の化合物を得た(0.059g、33%)。
HPLC純度コンポーネント=98.1%(210-370nm);RT=9.1分;85/15-5/95(Ammon.Form.Buff.Ph=3.5/ACN+MeOH)10分、保持4分、XterraTM RP18機器、3.5μ、150x4.6mm、1.2mL/分。HRMS:計算値C14H12N4O2S+H+、300.341;実測値(ESI-FTMS、[M+H]1+)、301.0744。
実施例48に記載の手順に従い、エタンスルホニルクロライド(0.094mL、1mmol)を使用して調製し、表題の化合物を得た(0.079g、42%)。
HPLC純度コンポーネント=95.9%(210-370nm);RT=9.6分;85/15-5/95(Ammon.Form.Buff.Ph=3.5/ACN+MeOH)10分、保持4分、XterraTM RP18機器、3.5μ、150x4.6mm、1.2mL/分。HRMS:計算値C15H14N4O2S+H+、314.3679;実測値(ESI-FTMS、[M+H]1+)、315.0908。
実施例48に記載の手順に従い、プロパンスルホニルクロライド(0.115mL、1mmol)を使用して調製し、表題の化合物を得た(0.100g、50%)。
HPLC純度コンポーネント=96.6%(210-370nm);RT=10.3分;85/15-5/95(Ammon.Form.Buff.Ph=3.5/ACN+MeOH)10分、保持4分、XterraTM RP18機器、3.5μ、150x4.6mm、1.2mL/分。HRMS:計算値C16H16N4O2S+H+、328.3948;実測値(ESI-FTMS、[M+H]1+)、329.1069。
実施例48に記載の手順に従い、メタンスルホニルクロライド(0.044mL、0.6mmol)および5-(4-アミノ-3-シアノフェニル)-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボニトリル(0.100g、0.45mmol)を使用して調製し、表題の化合物を得た(0.100g、50%)。
HPLC純度コンポーネント=96.6%(210-370nm);RT=10.3分;85/15-5/95(Ammon.Form.Buff.Ph=3.5/ACN+MeOH)10分、保持4分、XterraTM RP18機器、3.5μ、150x4.6mm、1.2mL/分。HRMS:計算値C14H12N4O2S+H+、300.0681;実測値(ESI-FTMS、[M+H]1+)、301.10763。
THF(10mL)中4-ブロモ-3,5-ジフルオロアニリン(0.782g、3.78mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0.096g、0.105mmol)、N-メチル-5-シアノピロールボロン酸(1.12g、7.46mmol)およびフッ化カリウム(0.789g、13.6mmol)の混合物を、窒素下、攪拌した。トリ-tert-ブチルホスフィン(ヘキサン中10%溶液、0.621mL、0.210mmol)を混合物に加え、出発臭化物が消費されるまで攪拌した。次に、混合物を1/1の割合のヘキサン/テトラヒドロフランで希釈し、シリカゲルのプラグを通してろ過し、溶媒を蒸発させ、残留物を、シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチルが70/30の割合)により精製して、表題の化合物を得た(1.77g、92%)。
HPLC純度コンポーネント=100%(210-370nm);RT=8.8分;85/15-5/95(Ammon.Form.Buff.Ph=3.5/ACN+MeOH)10分、保持4分、XterraTM RP18機器、3.5μ、150x4.6mm、1.2mL/分。HRMS:計算値C12H9F2N3+H+、233.0764;実測値(ESI-FTMS、[M+H]1+)、234.0433。
ピリジン(1.5mL)中メタンスルホニルクロライド(0.046mL、0.66mmol)および5-(4-アミノ-2,6-ジフルオロフェニル)-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボニトリル(0.100g、0.429mmol)の混合物を、50℃まで4時間加熱した。反応混合物を1NのHCl溶液で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ、濃縮した。残留物を、シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/アセトンが97/3の割合)により精製して、表題の化合物を得た(0.060g、45%)。
HPLC純度コンポーネント=100%(210-370nm);RT=8.7分;85/15-5/95(Ammon.Form.Buff.Ph=3.5/ACN+MeOH)10分、保持4分、XterraTM RP18機器、3.5μ、150x4.6mm、1.2mL/分。
この化合物は、実施例53に記載の手順に従い、エタンスルホニルクロライド(0.062mL、0.66mmol)を使用して調製した。残留物を、シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/アセトンが98/2の割合)により精製して、表題の化合物を得た(0.050g、35%)。
HPLC純度コンポーネント=100%(210-370nm);RT=9.1分;85/15-5/95(Ammon.Form.Buff.Ph=3.5/ACN+MeOH)10分、保持4分、XterraTM RP18機器、3.5μ、150x4.6mm、1.2mL/分。
この化合物は、実施例53に記載の手順に従い、プロパンスルホニルクロライド(0.076mL、0.66mmol)を使用して調製した。残留物を、シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/アセトンが99/1の割合)により精製して、表題の化合物を得た(0.025g、17%)。
HPLC純度コンポーネント=99.4%(210-370nm);RT=9.6分;85/15-5/95(Ammon.Form.Buff.Ph=3.5/ACN+MeOH)10分、保持4分、XterraTM RP18機器、3.5μ、150x4.6mm、1.2mL/分。
この化合物は、実施例53に記載の手順に従い、ブタンスルホニルクロライド(0.084mL、0.66mmol)を使用して調製した。残留物を、シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/アセトンが99/1の割合)により精製して、表題の化合物を得た(0.025g、16%)。
HPLC純度コンポーネント=100%(210-370nm);RT=10分;85/15-5/95(Ammon.Form.Buff.Ph=3.5/ACN+MeOH)10分、保持4分、XterraTM RP18機器、3.5μ、150x4.6mm、1.2mL/分。
プロゲステロンレセプターモジュレータ活性を有する化合物を同定するために、アッセイを実施した。このアッセイでは、T47D細胞におけるアルカリ性ホスファターゼ活性に対する化合物の効果を測定することにより、プロゲスチンまたはアンチプロゲスチンを同定する。
培地:
5%(v/v)の木炭でストリップした(charcoal stripped)ウシ胎児血清(加熱不活性化していない)、100U/mLのペニシリン、100μg/mLのストレプトマイシンおよび2mMのGlutaMax(登録商標)試薬(GIBCO、BRL)を補充したDMEM:F12(1:1)(GIBCO、BRL)。
アルカリ性ホスファターゼアッセイ用緩衝液:
I.0.2%のTritonTM X-100試薬を含有する0.1MのTris-HCl、pH9.8。
II.4mMのp-ニトロフェニルホスフェート(Sigma)を含有する0.1MのTris-HCl、pH9.8。
凍らせたT47D細胞を、37℃の水浴で解凍し、培地において細胞280,000個/mLまで希釈する。96ウェルプレート(Falcon、Becton Dickinson Labware)の各ウェルに対し、180μLの希釈した細胞懸濁液を加える。
20μLの基準化合物または試験化合物を培養内で希釈してから、各ウェルに加える。プロゲスチンアンタゴニスト活性を試験する時に、1nMのプロゲステロンの存在下で基準アンチプロゲスチンまたは試験化合物を加える。5%のCO2/湿気のある環境下で、37℃で24時間、細胞をインキュベートする。
ハイスループットスクリーニングのために、各化合物の1つの濃度を0.3μg/mLで試験する。ライブラリ中の化合物についての300g/molの平均分子量に基づき、濃度は約1μMである。続いて、用量反応アッセイにおいて活性化合物を試験し、EC50およびIC50を測定する。
処理の終わりに、培地をプレートから除去する。50μLのアッセイ用緩衝液Iを各ウェルに加える。プレートを、滴定プレートシェーカー内で15分間シェイクする。次に、150μLのアッセイ用緩衝液IIを各ウェルに加える。405nMの試験波長において、5分間隔で30分間、光学密度の測定を行う。
用量反応データの分析。基準化合物および試験化合物について、用量(x軸)に対する酵素反応の割合(スロープ)(y軸)の用量反応曲線ができる。平方根変換したデータを分散分析に使用し、非線形の用量反応曲線を、アゴニスト型およびアンタゴニスト型の両方に適合させる。アウトライナーの影響を減らすために、ヒューバー重量(Huber weighting)を使用する。再変換した値から、EC50またはIC50の値を計算する。単回投与および用量反応について調べる際、一元配置分散分析および非線形用量反応分析の両方において、JMP(登録商標)ソフトウエア(SAS Institute社)を使用する。
プロゲステロンおよびトリメゲストンが基準プロゲスチンであり、RU486が基準アンチプロゲスチンである。すべての基準化合物について、完全な用量反応曲線において実施し、EC50およびIC50の値を計算する。
Claims (19)
- 以下の式Iの構造を有する化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、
H、
SO2-C1-C6アルキル、SO2-C3-C8シクロアルキル、SO2-置換C1-C6アルキル、SO2-アリール、SO2-置換アリール、SO2-ヘテロアリール、SO2-複素環、SO2-C3-C6アルケニル、SO2-C3-C6アルキニル、SO2-C3-C6置換アルケニル、SO2-C3-C6置換アルキニル、
C(O)-C1-C6アルキル、C(O)-C3-C8シクロアルキル、C(O)-置換C1-C6アルキル、C(O)-アリール、C(O)-置換アリール、C(O)-ヘテロアリール、C(O)-複素環、C(O)-C3-C6アルケニル、C(O)-C3-C6アルキニル、C(O)-置換C3-C6アルケニル、C(O)-置換C3-C6アルキニル、
C(O)O-C1-C6アルキル、C(O)O-C3-C8シクロアルキル、C(O)O-置換C1-C6アルキル、C(O)O-アリール、C(O)O-置換アリール、C(O)O-ヘテロアリール、C(O)O-複素環、C(O)O-C3-C6アルケニル、C(O)O-C3-C6アルキニル、C(O)O-C3-C6置換アルケニル、C(O)O-C3-C6置換アルキニル、
C(O)NH-C1-C6アルキル、C(O)NH-C3-C8シクロアルキル、C(O)N-ジ-C3-C8シクロアルキル、C(O)N-ジ-C1-C6アルキル、C(O)N-ジ-置換C1-C6アルキル、C(O)NH-置換C1-C6アルキル、C(O)NH-アリール、C(O)N-ジ-アリール、C(O)NH-置換アリール、C(O)N-ジアリール、C(O)NH-ヘテロアリール、C(O)NH-複素環、C(O)N-ジヘテロアリール、C(O)N-ジヘテロサイクル、C(O)NH-C3-C6アルケニル、C(O)NH-C3-C6アルキニル、C(O)NH-置換C3-C6アルケニル、およびC(O)NH-置換C3-C6アルキニル
からなる群から選択され、
R2は、H、C1-C6アルキル、置換C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、SO2-アルキル、およびSO2-置換アルキルからなる群から選択され(ただし、R1またはR2のうちの少なくとも1つは、Nに結合するS(O)2-を有する基を含有する)るか;あるいは、
R1およびR2は、一緒になって-(C(R8)a(R9)b)c-SO2-(C(R8)d(R9)e)f-を形成し、
R8およびR9は、独立してH、ハロゲンまたはC1〜C6アルキルであり、
aおよびbは、独立して0〜2であり、但し、a+b=2であり、
dおよびeは、独立して0〜2であり、但し、d+e=2であり
cおよびfは、独立して0〜5であり、但し、cまたはfの一方は0より大きく、
R3、R4、R5およびR6は、独立してH、ハロゲン、CN、C1-C6アルキル、置換C1-C6アルキル、-(CHmXn)zCHpXq、C3-C6シクロアルキル、O-C1-C6アルキル、O-C1-C6置換アルキル、O-(CHmXn)zCHpXq、アリール、ヘテロアリール、複素環、置換アリール、置換ヘテロアリール、および置換複素環からなる群から選択され、
Xはハロゲンであり、
mおよびnは、独立して0〜2であり、但し、m+n=2であり、
pおよびqは、独立して0〜3であり、但し、p+q=3であり、
zは0〜10であり、
R7は、H、C1-C6アルキル、C(O)O-C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、置換C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、および置換C3-C6シクロアルキルからなる群から選択される、前記化合物またはその薬学的に受容可能な塩。 - 請求項1に記載の化合物であって、ここで、
R1は、SO2-C1-C6アルキル、SO2-C3-C8シクロアルキル、SO2-置換C1-C6アルキル、SO2-アリール、SO2-置換アリール、SO2-ヘテロアリール、SO2-C3-C6アルケニル、SO2-C3-C6アルキニル、SO2-C3-C6置換アルケニル、およびSO2-C3-C6置換アルキニルからなる群から選択され、
R2はHまたはC1-C6アルキルであり、
R3、R4、R5およびR6は、独立してH、ハロゲン、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、O-C1-C6アルキルおよびO-C1-C6置換アルキルからなる群から選択され、
R7はHまたはC1-C6アルキルである、前記化合物。 - 請求項1に記載の化合物であって、ここで、
R1は、SO2-C1-C4アルキルおよびSO2-C3-C5シクロアルキルからなる群から選択され、
R2 はHであり、
R3、R4、R5およびR6は、独立してH、ハロゲン、C1-C6アルキル、O-C1-C6アルキル、-(CHmXn)zCHpXq、およびO-(CHmXn)zCHpXqからなる群から選択され、
R7はHまたはC1-C6アルキルである、前記化合物。 - 請求項1に記載の化合物であって、ここで、
R1はSO2-C1-C4アルキルであり、
R2 はHであり、
R3、R4、R5およびR6は各々、HまたはFであり、
R7はC1-C6アルキルである、前記化合物。 - 請求項1に記載の化合物であって、ここで、
R1はSO2-C3-C5シクロアルキルであり、
R2はHであり、
R3、R4、R5およびR6は、独立してHまたはFであり、
R7はC1アルキルである、前記化合物。 - 請求項1に記載の化合物であって、ここで、
R1はSO2-C3-C6アルキルであり、
R2はHであり、
R3、R4、R5およびR6は、独立してHまたはFであり、
R7はC1アルキルである、前記化合物。 - 請求項1に記載の化合物であって、ここで、
R1は、SO2-置換C2-C6アルキル(ここで、アルキルは1つ以上のハロゲンで置換される)およびCF3からなる群から選択される、前記化合物。 - 請求項1または7に記載の化合物であって、ここで、R2は、HおよびSO2-C1-C4アルキルからなる群から選択される、前記化合物。
- 請求項1、7または8に記載の化合物であって、ここで、R3は、H、C1-C3アルキル、ハロゲン(FおよびClからなる群から選択される)、およびO-C1-C3アルキルからなる群から選択される、前記化合物。
- 請求項1、7、8または9に記載の化合物であって、ここで、R4は、HおよびO-C1-C3アルキルからなる群から選択される、前記化合物。
- 請求項1、7、8、9または10に記載の化合物であって、ここで、R5は、H、C1-C3アルキル、ハロゲン(FおよびClからなる群から選択される)、およびO-C1-C3アルキルからなる群から選択される、前記化合物。
- 請求項1、7、8、9、10または11に記載の化合物であって、ここで、R6は、Hおよびハロゲンからなる群から選択され、ここでハロゲンはFである、前記化合物。
- 請求項1〜4および7〜12のいずれかに記載の化合物であって、ここでR7はC1アルキルである、前記化合物。
- 請求項1に記載の化合物であって、ここで、前記化合物は:
N-[4-(5-シアノ-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)フェニル]プロパン-1-スルホンアミド;
N-[4-(5-シアノ-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)フェニル]-N-(メチルスルホニル)メタンスルホンアミド;
N-[4-(5-シアノ-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)フェニル]ブタン-1-スルホンアミド;
N-[4-(5-シアノ-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)フェニル]-2,2,2-トリフルオロエタンスルホンアミド;
N-[4-(5-シアノ-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)フェニル]-4-イソプロピルベンゼンスルホンアミド;
N-[4-(5-シアノ-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)フェニル]ベンゼンスルホンアミド;
N-[4-(5-シアノ-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)フェニル]-4-メチルベンゼンスルホンアミド;
N-[4-(5-シアノ-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)フェニル]プロパン-2-スルホンアミド;
N-[4-(5-シアノ-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)フェニル]エタンスルホンアミド;
N-[4-(5-シアノ-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)フェニル]メタンスルホンアミド;
N-[4-(5-シアノ-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)-2-フルオロフェニル]メタンスルホンアミド;
N-[4-(5-シアノ-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)-2-フルオロフェニル]エタンスルホンアミド;
N-[4-(5-シアノ-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)-3-フルオロフェニル]エタンスルホンアミド;
N-[4-(5-シアノ-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)-3-フルオロフェニル]プロパン-1-スルホンアミド;
N-[4-(5-シアノ-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)-3-フルオロフェニル]ブタン-1-スルホンアミド;
N-[4-(5-シアノ-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)-3-フルオロフェニル]プロパン-2-スルホンアミド;
N-[4-(5-シアノ-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)-2,5-ジフルオロフェニル]-メタン-スルホンアミド;
N-[4-(5-シアノ-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)-2,5-ジフルオロフェニル]エタン-スルホンアミド;
N-[4-(5-シアノ-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)-2,5-ジフルオロフェニル]プロパン-1-スルホンアミド;
N-[4-(5-シアノ-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)-2,5-ジフルオロフェニル]ブタン-1-スルホンアミド;
N-[4-(5-シアノ-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)-2,5-ジフルオロフェニル]プロパン-2-スルホンアミド;
N-[4-(5-シアノ-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル]メタン-スルホンアミド;
N-[4-(5-シアノ-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル]エタン-スルホンアミド;
N-[4-(5-シアノ-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル]プロパン-1-スルホンアミド;
N-[4-(5-シアノ-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル]ブタン-1-スルホンアミド;
N-[4-(5-シアノ-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル]プロパン-2-スルホンアミド;
N-[4-(5-シアノ-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]メタン-スルホンアミド;
N-[4-(5-シアノ-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]エタン-スルホンアミド;
N-[4-(5-シアノ-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]プロパン-1-スルホンアミド;
N-(4-ブロモフェニル)エタンスルホンアミド;
tert-ブチル-2-シアノ-5-{4-{(エチルスルホニル)アミノ]フェニル}-1H-ピロール-1-カルボキシラート;
N-[4-(5-シアノ-1H-ピロール-2-イル)フェニル]エタンスルホンアミド;
N-[4-(5-シアノ-1-エチル-1H-ピロール-2-イル)フェニル]エタンスルホンアミド;
N-[4-(5-シアノ-1-プロピル-1H-ピロール-2-イル)フェニル]エタンスルホンアミド;
N-[4-(1-ブチル-5-シアノ-1H-ピロール-2-イル)フェニル]エタンスルホンアミド;
N-[4-(1-アリル-5-シアノ-1H-ピロール-2-イル)フェニル]エタンスルホンアミド;
N-[4-(5-シアノ-1-プロパ-2-イン-1-イル-1H-ピロール-2-イル)フェニル]エタンスルホンアミド;
N-{4-[5-シアノ-1-(3-フェニルプロピル)-1H-ピロール-2-イル]フェニル}エタンスルホンアミド;
N-[3-シアノ-4-(5-シアノ-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)フェニル]メタンスルホンアミド;
N-[3-シアノ-4-(5-シアノ-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)フェニル]エタンスルホンアミド;
N-[3-シアノ-4-(5-シアノ-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)フェニル]プロパン-1-スルホンアミド;
N-[2-シアノ-4-(5-シアノ-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)フェニル]メタンスルホンアミド;
N-[4-(5-シアノ-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)-3,5-ジフルオロフェニル]-メタンスルホンアミド;
N-[4-(5-シアノ-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)-3,5-ジフルオロフェニル]エタン-スルホンアミド;
N-[4-(5-シアノ-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)-3,5-ジフルオロフェニル]プロパン-1-スルホンアミド;
N-[4-(5-シアノ-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)-3,5-ジフルオロフェニル]ブタン-1-スルホンアミド;および
N-[4-(5-シアノ-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)-3-フルオロフェニル]メタンスルホンアミド
からなる群から選択される、前記化合物。 - 請求項1〜14のいずれかに記載の化合物および薬学的に受容可能なキャリアを含む医薬組成物。
- 前記組成物が経口投薬ユニットである、請求項15に記載の医薬組成物。
- 前記組成物が固体の経口投薬ユニットである、請求項15に記載の医薬組成物。
- 前記組成物がエストロゲンを更に含む、請求項15〜17のいずれかに記載の医薬組成物。
- 前記組成物がプロゲスチンを更に含む、請求項15〜17のいずれかに記載の医薬組成物。
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