JP5180075B2 - 代用骨としての使用に適した注射可能な複合材料 - Google Patents

Description

本発明は、代用骨としての使用に適した注射可能な複合材料に関する。さらに詳しくは、本発明は、2つの相：セラミック相およびヒドロゲル流動体相を含む注射可能な複合材料に関する。

整形外科において、生体材料は、骨粗鬆症、骨関節症、関節炎などの年齢に関連する最も一般的な疾患から、肉腫および骨嚢胞などの最も重篤な疾患まで、骨組織を交換または補充することが必要な骨格系の多数の疾患に適用される。

代用骨を提供するためには、天然の組織を検査し、分析することが必須である。天然の骨は、本質的に、その機械的特性において標的化された異方性をもつ高度に特殊化された構造を形成するために複雑な方法で組織化された有機基質(コラーゲン線維)およびセラミック補強材(アパタイト結晶)からなる複合性の硬い組織である。骨組織は、第1に、内部柔組織の支持および保護枠の役割を果たし、第2に、骨が身体に存在する唯一の貯蔵場所であるカルシウムおよびマグネシウムなどの有価元素と血液およびその他の周囲の流動体との交換に携わる。

この二元機能を満足させるために、骨組織は、継続的交換および再構築を受けている。これらのプロセスは、広範で複雑な一連のホルモン物質によって調節され、その物質のいくつかは、骨細胞自体によって産生される。

骨の機械的特性は、その弾性係数とその最大圧縮および引張強度で表される。一般的法則として、骨は引張強度よりも圧縮強度の方が大きいこと、および皮質骨は骨梁よりも優れた機械的特性を有することが知られている。

文献に報告された弾性係数の値は、骨梁では50 MPa〜2 GPa、皮質骨では10 GPa〜22 GPaの範囲にわたって変わる。圧縮強度の値は、骨梁では1 MPa〜50 MPaであるが、皮質骨では100 MPa〜220 MPaである。これらの値は、代用骨の機械的性質のための基準値を構成する。その完全結合のために必要な機能的適合性を保証することができるために、代用骨は、実際に、天然の骨の機械的特性とできるだけ類似する機能的特性をもたなければならない。

代用骨の使用の必要性は、骨組織の破砕の後に、修復および再成長の正常な過程が生理学的時間内に起こらない場合あるいはまったく起こらない場合、あるいは外科手術によって生み出された空洞を満たす必要がある腫瘍塊または骨嚢胞の除去のための外科手術に続いて起こる。

したがって、代用骨は、臨床的に許容しうる期間にわたって機械的安定性を保証しなければならず、新しい組織の発育を促進する骨適合特性を有さなければならない。代用骨にとって基本である特性の1つは、外科手術的除去を必要としないで、生涯にわたって天然の組織と接触を保つという可能性である。

これに加えて、関節鏡検査技術が次第により広範に用いられるようになり、その形状や容積を前もって知る必要のない最適充填を許容し、または、可能な場合、外科手術の必要をなくしさえもする、簡便に骨空洞内へ入れることができる注射可能な材料の探求の対象が増加した。

現在、整形外科手術において最も広範に用いられる注射可能な材料は、ポリメチルメタクリレート(PMMA)であるが、適用の際に相当な量の熱を発生し、接触する組織の壊死をもたらしうる。

リンおよびカルシウムベースのセラミック材料またはセメント(CPC)は、硬い石灰化組織が関わる適用において相当な興味を引き起こしている。これらの材料は、実際に、本質的に、骨組織のセラミック相の天然成分であるカルシウムおよびリンイオンからなるという点において、非毒性で、非免疫原性である。リンおよびカルシウムベースのセメント(CPC)の最も有用な特性の1つは、製造において水性液体相と混合すると得られる流動体粘稠度である。これらのセメントのさらに有用な特性は、製造ために使用した水の存在下でのその硬化能力である。

CPCのうち、リン酸三カルシウム(TCP)は、骨組織に直接結合することにより、材料と組織の間に非常に強い界面結合を形成する能力がある。
すべてのリン酸カルシウムベースの骨セメント(CPBC)のようなリン酸三カルシウムは、天然に多孔性の材料であるが、その機械的性質は、脆性材料に特有のものであり、ゆえに、天然の骨組織の性質とは非常に異なる。

さらに、文献にしばしば見出されるように、TCPの製造中に得られるペーストは、早まって適用されると、体液と接触して崩壊する危険性があるが、遅すぎて適用されても硬化し、むしろ手が付けられない。最終的にシリンジで押し出されるときに、2つの相が分離し、結果として、大部分の液体相が漏れ、固相がシリンジ内に閉じこめられたままになるということが起こることが多い。

特許出願WO 02/070029は、多孔性β-TCPおよび従来の乳化剤、懸濁化剤、増粘剤、ゲル化剤、結合剤、崩壊剤または安定化剤から選ばれる結合剤を含む、代用骨としての使用に適した実行可能な混合物を記載している。結合剤のうち、アルギン酸ナトリウム、ヒアルロン酸、セルロースおよびセルロース誘導体、コラーゲン、ペプチド、ムチン、硫酸コンドロイチンなどが特に言及されている。

ヒドロゲルは、過去十年間に、医学および科学的調査、特に生物医学的応用において特別の興味の対象である、それ自体公知の材料である。それらの典型的なネットワーク構造、すなわち、化学的または物理的に架橋したポリマー鎖の構造は、実際に、それらが実質的な量の液体、水または体液を吸収し、保持することを可能にする。特に、それらの適切な含水量は、体液と接触して生じる界面張力が非常に低いという結果をもたらす。代謝産物または栄養素などの小さい分子と比べると、透過性を伴うヒドロゲルのこの重要な特性は、それらを生体組織に特に類似させる。しかし、不都合なことに、それらは、機械的特性に乏しく、そのことは人工移植物のための材料などとして適用する可能性を大きく低下させる。

本発明者らは、ポリビニルアルコールヒドロゲルおよびリン酸三カルシウム(TCP)セラミック相の組み合わせが、天然の骨に驚くほど類似した最適な機械的特性を有する複合材料を得ることを可能にすることを見出した。得られる複合材料は、TCP単独と比較すると改良された注射可能性によっても特徴付けられる。

本発明者らは、ケース毎の特定の要求に基づいて、2つの相の濃度を変えることによって、得られる複合材料の機械的特性および注射可能性特性を調節することが可能であることも見出した。

したがって、本発明の1つの態様は、リン酸三カルシウムセラミック相およびポリビニルアルコールヒドロゲル流動体相を含む代用骨としての使用に特に適した注射可能な複合材料である。

本発明の複合材料は、有利に、天然の組織と非常に類似した機械的特性を有する。本発明の複合材料は、改良された注射可能性によっても特徴付けられ、その結果として、従来のリン酸三カルシウムベースのセメントと比べてより容易に適用することができる。
本発明の注射可能な複合材料は、以下のように製造される。

ポリビニルアルコール(PVA)の水性溶液を所定の濃度、好ましくは2重量%〜30重量%、より好ましくは10重量%〜20重量%の範囲で調製する。続いて、骨空洞に注射することができるペースト状材料が得られるように、水性PVA溶液をリン酸三カルシウム粉末、好ましくはα-リン酸三カルシウムと混合する。骨空洞では、該材料は、材料に存在する水と周囲の環境に存在する水の両方の結果として硬化することができる。

本発明の注射可能な複合材料は、3/97〜20/80(w/w)の範囲のポリビニルアルコールポリマー/リン酸三カルシウム重量比を有する。

機械的特性
本発明の複合材料の機械的特性および注射可能性特性を調べるために、PVAの異なる重量濃度(10%、17%、20%)で水性溶液を調製した。これらの溶液は、ポリマー粉末を温度100℃にて20分間水と混合することによって調製した。周囲温度に冷却した後、3つの異なる重量組成のα-TCP/PVA(93/7、88/12、86/14 w/w)を得るために、ポリマー溶液をα-TCP粉末と混合した。

その機械的特性を調べるために、得られたペースト状複合材料を、適当な形状を有するテフロンディスクに注入し、硬化を促進するためにNaH₂PO₄(2.5重量%)の水溶液に37℃にて4日間浸した。

第1表に示す圧縮試験の結果(ASTM D695)は、異なる重量%のポリマーおよび無機相を用いることによって、複合材料(α-TCP/PVA)の機械的性質を調節することが可能であることを実証する。特に、これらの成分の特定の組成は、リン酸カルシウム単独の機械的特性よりも優れた機械的特性を示す。実際に、7重量%までのポリマー相のパーセンテージを用い、α-TCP単独について記録された21±3 MPaという値から25±5 MPaという値へと増加した最大圧縮強度σmaxを有する複合材料(93/7)が得られる。同様に、弾性係数Eは、0.8 GPaという値から1.2 GPaという値へ増加する。最大歪み(maximum deformation)εmax、すなわち、最大圧縮強度において記録された歪みの値において僅かな増加も見出されるが(α-TCP単独について0.02±0.01 mm/mm、本発明の複合材料について0.03±0.01 mm/mm)、一方、極大歪み(ultimate deformation)εu、すなわち、複合材料の破壊点において記録された歪みにおいて相当な増加が得られる(α-TCP単独について0.06±0.01 mm/mm、本発明の複合材料について0.09±0.01 mm/mm)。実際的観点から、このことは、セメントと比べて、破壊前に複合材料はより大きく歪むということを意味する。これは、機械的曲線によって範囲を定められる面積として計算される靭性という用語でも表され、α-TCP単独(0.7 MPa)と比べて、本発明複合材料の場合、値が三倍になる(2.1 MPa)。

第1表から、7重量%を越えるパーセンテージで、出発セメント(α-TCP)単独よりも低いかまたは同じ圧縮強度および弾性係数を有する複合材料が得られることも明らかなようである。実際に、σmax値は、α-TCP/PVA 88/12複合材料について17±1 MPaに減少し、α-TCP/PVA 86/14複合材料について14±3 MPaにまで減少するが、弾性係数の値は、ほとんど変化しないままである。しかし、最大歪みεmaxは、88/12複合材料について0.04±0.01 mm/mm、および86/14複合材料について0.05±0.01という値まで増加する。極大歪みεuに関する限りは、88/12複合材料が、93/7複合材料とは僅かに異なる0.08±0.01 mm/mmという値を有し、86/14複合材料についての値は、0.11±0.01 mm/mmという値まで相当に増加する。特に、2つの歪み値の増加の結果として、88/12複合材料(T＝1.1 MPa)と86/14複合材料(T＝1.0 MPa)の両方について記録された靭性の値は、セメント単独(α-TCP)よりも大きい。

上記の機械的試験および天然の骨組織に関連してこれまでに報告された試験から得られた値の比較から、本発明の注射可能な代用骨の機械的特性が、骨梁組織の値の範囲内にあることが示される。

注射可能性
本発明の複合材料の適用性の範囲を評価し、リン酸カルシウムに基づく従来のセメントと比較するために、シリンジから押し出されうる材料の重量パーセンテージとして定義される、注射可能性という実験パラメーターを用いた。

注射可能性は、以下の関係によって表される：
I%＝We／Wi
注射可能性を決定するために、既知量(Wi)の材料を満たしたシリンジを使用し、クロスブレースの下降の速度が15 mm/分であり、適用される荷重が約100 Nである動力計を用いて圧縮力を加えた。成分を秤量したらすぐに、複合材料にペースト状粘稠度が達成されるまでそれらを混合し、次いで、シリンジに入れ、順に適当な支持体上に置いた。これらの操作は、60〜90秒で行わなければならなかった。シリンジに充填した後、試験について時間カウントを開始することができた。試験が完了したとき、押し出された材料を秤量し(We)、所望のパラメーターを計算した。

第2表は、材料の実際的適用に関連して、PVAヒドロゲルが、種々の利点を生み出すことを示す。第1の実質的プラス効果は、得られたペーストがシリンジを通る押し出しのための最適粘稠度を有することであり、α-TCPを単独で用いる場合にときどき起こるような、さらなる2つの相の間の分離という現象が起こらないことである。第2の重要なプラスの態様は、複合材料が硬化する前に適用するために開業医が処理できる時間が相当な長さ(1時間)であることである。詰められた量の91%が閉じこめられたままであり、僅か6分後にもはや注射することができないα-TCP単独と比べた場合、増加は、有意である(第2表参照)。

より一般的な観点から、PVAヒドロゲルとリン酸三カルシウムを結びつけることの利点は、ヒドロゲル内に保持された水が、セラミック相へゆっくりと完全に放出され、同じ形の結晶の沈澱が提供され、およびその結果として外部水溶液の不在下であっても複合材料の最終的硬化が提供されるという事実にある。注射可能な複合材料の硬化中に、温度におけるさほどの増加が起こらないことも観察されている。

本発明の注射可能な複合材料は、場合により、適用中の制御された動態放出に適した形態で、たとえば、薬物、細胞、成長因子などから選ばれる生物活性剤(すなわち、生物活性を有する化合物)を含んでもよい。

第1表：圧縮化の機械的特性

第2表：注射可能性特性

Claims (10)

1. リン酸三カルシウムセラミック相およびポリビニルアルコールヒドロゲル流動体相からなる注射可能な複合材料。
2. ポリビニルアルコールヒドロゲル流動体相が、ポリビニルアルコールの2-30重量%水溶液である請求項１に記載の注射可能な複合材料。
3. 3/97〜20/80(w/w)の範囲のポリビニルアルコールポリマー/リン酸三カルシウム重量比を有する請求項１または２に記載の注射可能な複合材料。
4. 7/93(w/w)のポリビニルアルコールポリマー/リン酸三カルシウム重量比を有する請求項３に記載の注射可能な複合材料。
5. 12/88(w/w)のポリビニルアルコールポリマー/リン酸三カルシウム重量比を有する請求項３に記載の注射可能な複合材料。
6. 14/86(w/w)のポリビニルアルコールポリマー/リン酸三カルシウム重量比を有する請求項３に記載の注射可能な複合材料。
7. リン酸三カルシウムセラミック相、ポリビニルアルコールヒドロゲル流動体相、および薬物、細胞培養物またはその組み合わせから選ばれる生物活性剤からなる注射可能な複合材料。
8. 代用骨としての請求項１〜７のいずれかに記載の注射可能な複合材料。
9. 代用骨としての使用に適した医薬を製造するための請求項１〜７のいずれかに記載の注射可能な複合材料の使用。
10. ポリビニルアルコールの水溶液を調製し、次いで、該ポリビニルアルコールの水溶液をリン酸三カルシウム粉末と混合することを含む請求項１〜７のいずれかに記載の注射可能な複合材料の製造方法。