JP5179245B2 - 皮膚疾患治療剤 - Google Patents
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このイミノクロリンアスパラギン酸誘導体またはその薬理学的に許容される塩のなかでも、特にナトリウム塩である化合物、すなわちATX−S10・Naと命名された化合物は、癌組織への集積性、ならびに新生血管への選択的集積性が著しく高い化合物である。したがって、その優れた特性を利用して、腫瘍の治療のためのPDT用治療剤として極めて効果的なものであることを確認している(特許文献1)。
したがって本発明は、PDT(Photodynamic Therapy:光物理化学的診断・治療法)を使用した、皮膚疾患治療剤を提供することを課題とする。
Xは、O又はSを表し、
Yは、−(CH2)n−又は−(CHOH)−を表し、
Rは、−OH、−O(CH2)mCH3−、−O(CH2)l−OH又は−S(CH2)l−SHを表し、
nは、0〜10の整数を表し、
mは、0〜11の整数を表し、
lは、2〜12の整数を表す)
で示されるクロリン誘導体又はその薬理学的に許容される塩を有効成分とする光線力学療法(PDT)用の皮膚疾患治療用剤である。
で示されるクロリン誘導体又はその薬理学的に許容される塩が好ましいものである。
また、テープストリッピングを必要としないことから、治療自体を簡便に行える利点を有しており、新しい治療システムを提供できるものである。
このクロリン誘導体は、これまで本発明者等が提供してきたイミノクロリンアスパラギン酸誘導体であるATX−S10とは異なり、皮膚浸透性が高く、また脂溶性を持たせたことから例えば各種軟膏基剤中に均一に溶解・分散し、また軟膏製剤自体の安定性も極めて良好なものである。
PG−P−Me:式(I−a)において、XがOであり、Yが−CH2−であるクロリン誘導体、
EG−P−Me:式(I−a)において、XがOであり、Yが直接結合であるクロリン誘導体、
ET−P−Me:式(I−a)において、XがSであり、Yが直接結合であるクロリン誘導体。
すなわち、対応するフォトプロトポルフィリン誘導体を適当な有機溶媒中に溶解し、そこに1,3−プロパンジオール、エチレングリコール、1,2−エタンジチオール等のジオール化合物或いはジチオール化合物を反応させることにより、調製することができる。
反応には、マイルドな酸触媒を存在させることが必要であり、そのような酸触媒としては、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸等をあげることができ、なかでもp−トルエンスルホン酸を使用することにより、高収率で目的とするクロリン誘導体を得ることができる。
製造例1:式(I−a)中、XがOであり、Yが−CH 2 −であるクロリン誘導体の調整(PG−P−Mの調製)
フォトプロトポルフィリン1.0gをテトラヒドロフラン50mLに溶解し、この溶液中に1,3−プロパンジオール4.8mL(40倍当量)及びp−トルエンスルホン酸一水和物150mg(0.5倍等量)を加え、2時間撹拌した。攪拌終了後、1%炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて析出した沈殿を濾取後、シリカゲルカラムにより精製し、新規クロリン誘導(PG−P−Meと称する)を0.9g得た。得られた誘導体についてLC−MS(エレクトロスプレー、ESI)により質量分析を実施したところ、m/z:681を示し、目的とするクロリン誘導体であることが確認された。
フォトプロトポルフィリン1.0gをテトラヒドロフラン50mLに溶解し、この溶液中にエチレングリコール4.0mL(40倍当量)及びp−トルエンスルホン酸一水和物150mg(0.5倍等量)を加え、製造例1と同様の処理により、新規クロリン誘導(EG−P−Meと称する)を0.9g得た。得られた誘導体についてLC−MS(エレクトロスプレー、ESI)により質量分析を実施したところ、m/z:667を示し、目的とするクロリン誘導体であることが確認された。
フォトプロトポルフィリン1.0gをテトラヒドロフラン50mLに溶解し、この溶液中に1,2−エタンジチオール6.0mL(40倍当量)及びp−トルエンスルホン酸一水和物150mg(0.5倍等量)を加え、製造例1と同様の処理により、新規クロリン誘導(ET−P−Meと称する)を0.4g得た。得られた誘導体についてLC−MS(エレクトロスプレー、ESI)により質量分析を実施したところ、m/z:699を示し、目的とするクロリン誘導体であることが確認された。
このような非水性軟膏基剤としては、具体的には、FAPG(H)軟膏基剤、FAPG(K)軟膏基剤、PEG軟膏基剤(マクロゴール軟膏基剤)、PEG−PG軟膏基剤、ワセリン軟膏基剤、SRワセリン軟膏基剤、SRワセリン−IPM軟膏基剤、プラスチベース軟膏基剤を挙げることができる。
本発明者等の検討によれば、上記した軟膏基剤の中でもマクロゴール軟膏基剤が特に好ましいものであることが判明した。
なお、配合量は含有させる有効成分の種類により一概に特定することはできず、また、含有させる有効成分の安定性は有効成分の濃度、用いる軟膏基剤に大きく影響されないため、上記の含有量の範囲内で、用途に合わせ種々変更させることが可能である。
この軟膏剤の適用において、本発明が提供するクロリン誘導体は、テープストリッピングを必要としないで皮膚患部への浸透性が良好なものであり、したがって、皮膚疾患治療におけるPDTにおいて、患者に負担を与えることがなく、治療自体を簡便に行える利点を有している。
なお、軟膏剤の塗布にあたっては、ODT効果(密封包帯効果:occlusive dressing technique)を得るために、塗布部位を密閉状態に保つこともより効果的である。
処方例1:PEG軟膏基(マクロゴール軟膏)の調製と安定性試験
[軟膏剤の調製]
ポリエチレングリコール4000(PEG4000、平均分子量約3,000;和光純薬工業社製)3.0g、ポリエチレングリコール400(PEG400、平均分子量約360〜440;和光純薬工業社製)6.6g及びl−メントール0.1gを加熱して溶解混合し、そこに上記製造例1で得た新規クロリン誘導体(PG−P−Me)0.3gを添加して混合した。混合物を撹拌しながら放冷し、目的とする本発明のマクロゴール軟膏を調製した。
上記で得られたマクロゴール軟膏を、ポリプロピレン製容器内にて、冷蔵庫に3ヶ月間保存し、有効成分(PG−P−Me)の純度をHPLCにより測定し、その安定性を評価した。保存開始前の純度と、3ヶ月保存後の純度をHPLCによる面積百分率により求めた。
その結果、効成分(PG−P−Me)の純度の低下が認められず、安定なものであることが判明した。
12週齢の雌性ヘアレスマウス(HOS:Hr Shizuoka Laboratory Center)の背部に0.2μMの7,12−ジメチルベンズアントラセン(DMBA)を1回塗布した後、2週間後に、0.02μMの12−O−テトラデカノイルフォルボール−13−アセテート(TPA)を週2回の頻度で塗布した。
その結果、2ヶ月後に径1〜2mmのパピローマが多数出現した。
[方法]
上記試験例1で作成したパピローマモデルマウスのパピローマ部分に、処方例1で調製したマクロゴール軟膏剤(PG−P−Me含有)を小豆大程度塗布し、塗布部位を4時間密閉状態に保った後、軟膏を拭き取った。
軟膏を除去したパピローマ部分に、半導体レーザーを用いてレーザー照射(150mW/cm2、670nm、LD670−05;浜松ホトニクス社製)した。
照射後、適宜肉眼観察した。
その結果を図1〜図14に示した。
いずれの図も、パピローマモデルマウスのパピローマ(乳頭腫)部分の写真である。
図1及び図2は、本発明の軟膏を塗布しないでレーザー照射(200J/cm2)を行ったコントロールの結果を示した写真である。
図1は照射前の写真であり、図2は照射2日(48時間)後の写真であるが、本発明の軟膏剤を適用していないコントロールでは、パピローマの消失は確認されなかった。
図3は照射前の写真であり、図4に照射5時間後、図5に照射3日後、図6に照射7日後の結果を示した。
本発明の皮膚疾患治療用軟膏剤を適用し、PDT療法を行うことにより、照射5時間後でもパピローマの縮小が認められ、照射7日後にはパピローマは完全に消失していた。
図7は照射前の写真であり、図8に照射3時間後、図9に照射24時間後の結果を示した。
本発明の皮膚疾患治療用軟膏剤を適用し、PDT療法を行うことにより、照射24時間後において、パピローマの顕著な縮小が認められていた。
図10は照射前の写真であり、図11に照射3時間後、図12に照射24時間後、図13に照射48時間後、図14に照射6日後の結果を示した。
本発明の皮膚疾患治療用軟膏剤を適用し、PDT療法を行うことにより、経時的にパピローマの顕著な縮小が認められ、照射6日後ではパピローマは完全に消失していた。
Claims (3)
- 式(I)で示されるクロリン誘導体又はその薬理学的に許容される塩を製剤重量に対して0.1〜20.0重量%含有してなる軟膏剤の形態にある請求項1に記載の光線力学療法(PDT)用の皮膚疾患治療用剤。
- 軟膏基剤が、FAPG(H)軟膏基剤、FAPG(K)軟膏基剤、PEG軟膏基剤、PEG−PG軟膏基剤、ワセリン軟膏基剤、SRワセリン軟膏基剤、SRワセリン−IPM軟膏基剤またはプラスチベース軟膏基剤から選択させるものである請求項2に記載の光線力学療法(PDT)用の皮膚疾患治療用剤。
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