JP5170705B2

JP5170705B2 - 心筋刺激と副交感神経刺激を使用する心筋層コンディショニング

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Publication number: JP5170705B2
Application number: JP2009509914A
Authority: JP
Inventors: パストア，ジョセフ・エム; ベイナム，タマラ・コレット; クラマー，アンドリュー・ピイ; スピネリ，ジュリオ・シイ; ロス，ジェフリー; サロ，ロドニー・ダブリュ
Original assignee: カーディアックペースメイカーズ，インコーポレイテッド
Priority date: 2006-05-02
Filing date: 2007-04-11
Publication date: 2013-03-27
Anticipated expiration: 2027-04-11
Also published as: US20100145401A1; EP2012874A2; JP2009535170A; US20070260284A1; US7689286B2; US8731677B2; WO2007130774A2; WO2007130774A3

Description

本願は、２００６年５月２日に出願された米国特許出願番号１１／３８１，２１１に対する優先権の利益を請求し、この出願は、参照により本明細書に組み込まれる。

本願は、一般に、心臓病の治療に関し、より詳細には、心筋刺激と副交感神経刺激を使用して心筋層コンディショニングを可能にするシステムに関する。

心臓は、人の循環系の中心である。心臓の左側部分は、肺から酸素化血液を吸い込み、それを身体の器官にポンピングして器官の代謝要求に応える。心臓の右側部分は、身体器官から非酸素化血液を吸い込み、それを血液を酸素化する肺にポンピングする。心筋層の収縮によってこれらのポンピング機能が行われる。通常の心臓では、洞房結節、すなわち心臓の自然のペースメーカーは、電気伝導系を介して心臓の様々な部分に伝わりそれらの部分の心筋組織を刺激する電気インパルスを生成する。通常の電気伝導系における電気インパルスの伝搬の遅延を調整することより、心臓の様々な部分が同期的に収縮し、それにより血液が効率的にポンピングされる。電気伝導に遮断又は異常が起こるか、心筋組織が劣化すると、心臓の収縮が同期しなくなり、その結果、心臓と身体の残りの部分への血液供給の低下を含む血行特性が低下する。心臓が身体の代謝要求を満たすのに十分な血液を送ることができないときに心不全が起こる。

冠状動脈などの血管が閉塞すると、心筋層への血液供給が遮断され、それより心筋層に十分な酸素が提供されなくなり、また代謝産物が除去されなくなり、その結果心臓が虚血になる。心筋梗塞（ＭＩ）は、心臓の虚血に起因する心筋組織の部分的壊死である。壊死組織は、梗塞組織として知られ、通常の健康な心筋組織の収縮特性を失う。心筋の全体的な収縮性が弱まり、その結果、血流特性が損なわれる。ＭＩの後、梗塞組織の領域の拡張と共に心臓リモデリングが始まり、サイズが慢性的に全体的に膨張し、左心室全体の形状の変化が進行する。その結果、血流特性が更に低下し、心不全発生の危険が大幅に高まり、ＭＩが再発する危険も高まる。

従って、ＭＩを含む虚血イベントと関連した損傷から心筋を保護する必要がある。

本主題の種々な態様はシステムに関する。様々なシステム実施態様は、神経刺激器や、パルス発生器、コントローラを含む。神経刺激器は、神経刺激信号を生成するように適応されている。パルス発生器は、心筋層ペーシングを提供するペーシング信号を生成するように適応されている。コントローラは、神経刺激器とパルス発生器を制御して心臓保護コンディショニング治療を実施するように適応されている。コンディショニング治療は、副交感神経応答と心筋層ペーシングを引き出すために神経刺激を含む。

本主題に関連する態様として、種々な方法に関する態様がある。この方法の様々な態様によれば、心臓病を治療する心臓保護治療が提供される。心臓保護治療は、心臓保護ペーシング治療と、副交感神経応答を引き出す心臓保護神経刺激治療を含む。

この要約は、本願の教示のいくつかの概要であり、本主題の排他的又は網羅的な治療ではない。本主題に関する更なる詳細は、詳細な説明と添付の特許請求の範囲に見られる。以下の詳細な説明を読み理解しその一部分を構成する図面を検討することにより、他の態様が当業者に明らかになる。それぞれの説明と図面は、限定の意味に解釈されるべきではない。本発明の範囲は、添付の特許請求の範囲とその等価物によって定義される。

本主題の以下の詳細な説明は、本主題を実施することができる特定の態様及び実施形態と、本主題に関連する形態を例として示す添付図面を参照する。そのような実施形態と、本主題に関連する形態は、当業者が本主題を実施することができるように十分に詳細に説明される。他の実施形態を利用することができ、本主題の範囲を逸脱することなく構造的、論理的及び電気的変更を行うことができる。この開示内の「一（an）」、「１つの（one）」、又は「様々な（various）」の実施形態の参照は、必ずしも同じ実施形態とは限らず、そのような参照は、複数の実施形態を意図する。従って、以下の詳細な説明は、限定の意味で解釈されるべきでなく、その範囲は、特許請求の範囲によって権利が与えられる法的均等物の範囲全体と共に、添付の特許請求の範囲によってのみ定義される。

様々な形態は、有効な予防的且つ／又は治療的心臓保護を達成する心筋刺激と神経パルスを与える。神経刺激は、副交感神経応答を引き出し、副交感神経連絡の刺激（例えば、迷走神経刺激）及び／又は交感神経活動の抑止を含む。虚血検出システムを使用して、虚血が検出された後に心臓保護治療を開始することができる。

Ａｋｔ介在経路（Akt-Mediated Pathway）
様々な動物モデルによって、虚血障害前の定期的ペーシングが、閉塞面積の縮小や不整脈の発生率の低下などの心臓保護効果をもたらすことが実証された。そのような心臓保護効果を引き出すために、断続的心室ペーシングの提供が提案されてきた。心臓保護の処置の１つの細胞的メカニズムは、Ａｋｔ介在経路の転形である。このＡｋｔ介在経路は、様々な動物モデルにおける予防的プレコンディショニング（ハウセンロイ（Hausenloy）らの「Ischemic Preconditioning Protects By Activating Prosurvival Kinases At Reperfusion」Am J Physiol Heart Circ Physiol, 288: H971-76 (2005)と、治療的ポストコンディショニング（サング（Tsang）らによる「Postconditioning: A Form Of "Modified Reperfusion" Protects The Myocardium By Activating The Phosphatidylinositol 3- Kinase-Akt Pathway」Circ Res, 95:230-32 (2004)）の両方に示唆されている。

図１は、本主題に関連する様々な形態において、ＰＩ３−Ａｋｔプロサバイバルキナーゼ（prosurvival kinase）に作用する治療を示す。キナーゼは、プロ酵素の活性酵素への変換を触媒する酵素である。ＰＩ３−Ａｋｔプロサバイバルキナーゼに作用する結果、アポトーシスが減少する（計画的細胞死）。図示したように、心臓保護ペーシングは、Ｇi結合レセプタを介してＰＩ３−Ａｋｔプロサバイバルキナーゼを活性化する（クリーグ（Krieg）らによる「Acetylcholine And Bradykinin Trigger Preconditioning In The Heart Through A Pathway That Includes Akt and NOS」AmJ Physiol Heart Circ Physiol 287:H2606-11 (2005)）。図１にも示したように、本主題は、また、自律神経系内の支配的伝達物質の１つであるＡｃｈ（アセチルコリン）を介した副交感神経刺激を使用してＡｋｔ介在経路にアクセスする。Ａｃｈは、副交感神経繊維の神経節前終末と神経節後終末から遊離される副交感神経伝達物質であり、効果器上の伝達物質として働く。Ａｃｈは、心臓抑制効果、血管拡張効果、胃腸蠕動効果、及び他の副交感神経効果を引き起こす。従って、Ａｋｔ介在経路は、迷走神経刺激（ＶＮＳ）、又は、より一般には心筋を刺激する副交感神経標的の刺激による影響も受ける。

本主題は、ＭＩを含む虚血イベントと関連した障害から心臓を保護する。この文書は、定期的心筋層ペーシングと副交感神経刺激を組み合わせて心臓保護治療を行う装置について説明する。例えば、１つの装置に関する実施形態は、定期的な間隔（例えば、１時間ごとに５分のペーシング）、又は、ランダムな間隔でペーシング治療を実施し、副交感神経刺激を与える。２つの治療は、同時に行われてもよく、連続して行われてもよく、様々な時間スケジュールで実施されてもよい。神経刺激は、迷走神経、迷走神経の分岐、心臓脂肪体などの心筋を刺激する副交感神経標的に与えられる。様々な実施形態は、迷走神経内の所望の神経経路を選択的に刺激して、心筋の所望の部分にある副交感神経繊維の終末からＡｃｈを生成する。副交感神経刺激は、副交感神経標的を刺激するように選択された周波数、振幅、周期（例えば、毎分１０秒間、１〜２ｍＡの３００ミリ秒のパルス）で印加される。本主題に関連する様々な形態において、治療は、様々なリード線を介して提供され、本主題に関連する様々な形態において、同一のパルス発生器と個別のパルス発生器のいずれかを使用して治療を実施する。

ペーシングと副交感神経刺激の組み合わせは、他のプレコンディショニングトリガと共に示されたような相加効果を提供することがある（モリス（Morris）らによる「Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitors Potentiate Preconditioning Through Bradykinin B2 Receptor Activation In Human Heart」J Am Coll Cardiol., 29:1599-1606 (1997)）。この装置は、虚血検出システムと結合されて虚血イベント検出後の治療の実施を制御する。

Ａｋｔ介在経路は、虚血／再潅流からの保護にも関係するので、心筋刺激と迷走神経刺激は両方とも、虚血イベント後に保護することができる。この装置は、また、虚血／再潅流障害から心筋を保護しまた血管再生治療の結果として起こり得る虚血イベントのプレコンディショニングを実施するために、計画的な血管再生処置のときに使用されてもよい。本主題に関連する様々な形態において、最初又は再発の心筋梗塞の危険性が高い患者に利益を提供し、狭心症の治療を実施するように設計された装置に含まれてもよく、またプレ／ポストコンディショニング治療は、心臓虚血の感知に基づいて制御されてもよい。

心筋層コンディショニング
心筋層ペーシングと副交感神経刺激による心筋層コンディショニングは、様々な実施計画に従って実施することができる。ここでは、そのような実施計画のうちのいくつかを示す。

図２Ａから図２Ｂはそれぞれ、本主題に関連する様々な形態において、心筋プレコンディショニングと心筋ポストコンディショニングを示す。図２Ａは、予想される虚血イベント又は既知の虚血イベントを含むタイムラインを示す。心筋のプレコンディショニングは、既知又は予想される虚血イベントに備えた予防的治療として行われる。本主題によれば、プレコンディショニングは、心筋層ペーシングと副交感神経刺激を含む。例えば、心筋を、手術に備えてあらかじめプレコンディショニングしたり、虚血イベントが起こる可能性が高いことを示す観察イベント又は検出イベントに基づいてプレコンディショニングしたりすることができる。そのようなイベントの例には、以前の心筋梗塞と狭心症がある。図２Ｂは、既知又は検出された虚血イベントを含むタイムラインを示す。心筋のポストコンディショニングは、虚血イベントによって生じた梗塞領域のサイズを小さくする治療として行われる。本主題に関連する様々な形態において、ポストコンディショニングは、心筋層ペーシングと副交感神経刺激を含む。例えば、ポストコンディショニング治療は、心筋梗塞に気付いた後の患者又は医者から受け取った命令に基づいて行われもてもよく、医者が、心臓を停止させた外科的処置の後でポストコンディショニング治療を行ってもよい。本主題に関連する１つの形態において、装置は、虚血イベントを検出し、ポストコンディショニング治療を自動的に行う。ポストコンディショニング治療は、再潅流時、再潅流後、又は再潅流中とその後に行うことができる。

図３Ａと図３Ｂはそれぞれ、本主題に関連する様々な形態において、副交感神経刺激治療とペーシング治療を同時に行う場合と連続的に行う場合を示す。図３Ａは、心筋層をコンディショニングする心筋ペーシング３０１が、心筋層をコンディショニングする副交感神経刺激３０２と同時か又は無関係に行われるタイムラインを示す。この図は、両方の治療を同時に開始し終了することを示す。他の開始時間と終了時間も本主題に関連する様々な形態の範囲内である。図３Ｂは、副交感神経刺激３０２と心筋ペーシング３０１が、互い違いの時間又は連続的な時間に行われ、その結果、副交感神経刺激が、心筋ペーシングと同時に行われないタイムラインを示す。図は、副交感神経刺激、次に心筋ペーシング、次に副交感神経刺激、そして次にペーシング刺激を示す。他の順序は本主題に関連する様々な形態の範囲内である。

図４Ａから図４Ｃは、本主題に関連する様々な形態において、心筋層をコンディショニングするペーシング治療と副交感神経刺激治療を実施する方法を示す。図４Ａに示したように、４０２で、心筋層をコンディショニングする治療を実施するかどうかが判定される。心筋層をコンディショニングすると決定した後、プロセスは、４０３で、心臓保護治療をし始める。治療４０３は、４０４に示した心臓保護ペーシング治療と、４０５に示した心臓保護副交感神経刺激治療を含む。治療４０４と４０５は、個別に実行されてもよく、統合的な治療を実施するように制御されてもよい。また、治療４０４と４０５は、同時の治療適用を回避するように時間が決められてもよく、同時の治療適用を許容するように時間が決められてもよい。

図４Ｂは、本主題に関連する形態において、ペーシング治療と福交感神経刺激治療を実施して心筋層の予防的プレコンディショニング治療を実施する方法を示す。予防的プレコンディショニング治療を開始する理由には、外科的処置の準備や、感知した危険因子又は既知の危険因子により予想される虚血イベントがある。図４Ｂに示したように、心臓保護ペーシング治療と心臓保護副交感神経刺激治療は両方とも、感知した危険因子又は既知の危険因子のために、様々な形態により長期にわたって適用される。

図４Ｃは、本主題に関連する形態において、ペーシング治療と副交感神経刺激治療を実施して心筋層の治療的ポストコンディショニング治療を実施する方法を示す。治療的療法を開始する理由は、心筋層を再潅流する外科的プロセスの一部、心筋梗塞の感知又は観察、又は他の虚血イベントの感知を含む。図４Ｃ示したように、心臓保護ペーシングと心臓保護副交感神経刺激は両方とも、様々な実施形態により、再潅流の少なくとも一部分の間と心筋の再潅流後の一定期間適用される。本主題に関連する様々な形態において、ポストコンディショニング治療のタイミングを調整して、再潅流後にだけ行われるか再潅流中にだけ行われるようにする。

装置例
図５は、本主題の様々な実施形態によるペーシング治療と副交感神経刺激治療を実施して心筋層をコンディショニングする装置の実施形態を示す。図示した装置５０５は、感知回路５０６、虚血検出器５０７、パルス出力回路５０８、神経刺激器５０９、制御回路５１０を含む。感知回路５０６は、いくつかの電極及び／又は１つ又は複数のセンサを使用して１つ又は複数の信号を検出する。１つ又は複数の信号は、虚血イベントを示す。虚血検出器５０７は、信号からの虚血イベントを検出する。パルス出力回路５０８は、心臓に心筋層ペーシングパルスを与え、神経刺激器５０９は、迷走神経や迷走神経の分岐、心臓脂肪体などの心臓を刺激する副交感神経ニューラルネットに神経パルスを与える。制御回路５１０は、１つ又は複数の検出信号に基づいて且つ／又はそれぞれの虚血イベントの検出に応じて、ペーシングパルスと神経刺激の実施を制御する。様々な実施形態では、装置５０５は、実質的に、埋め込み型医療装置の埋め込み型ハウジングに収容される。

制御回路５１０は、心筋刺激モジュール５１１と神経刺激モジュール５１２を含む。心筋刺激モジュール５１１は、心臓保護ペーシングシーケンスイニシエータ５１３と心臓保護ペーシングタイマー５１４を含む。心臓保護ペーシングシーケンスイニシエータ５１３は、各虚血イベントの検出に応じて１つ又は複数の心臓保護ペーシングシーケンスを開始する。１つ又は複数の心臓保護ペーシングはそれぞれ、ペーシング期間と非ペーシング期間を交互に含む。ペーシング期間はそれぞれ、複数のペーシングパルスを与えるペーシング持続時間を有する。非ペーシング期間はそれぞれ、ペーシングパルスを与えない非ペーシング持続時間を有する。心臓保護ペーシングシーケンスが開始された後、心臓保護ペーシングタイマー５１４は、そのシーケンスの時間を計る。例えば、様々な実施形態は、１時間ごとに５分間のペーシングを実施する。また、所望の時間における刺激の時間を計る入力として、様々なイベントを検出し、使用することもできる。そのようなイベントを検出するセンサの例には、活動センサがある。神経刺激モジュール５１２は、心臓保護神経刺激シーケンスイニシエータ５１５と心臓保護神経刺激タイマー５１６を含む。心臓保護神経刺激シーケンスイニシエータ５１５は、各虚血イベントの検出に応じて１つ又は複数の心臓保護神経刺激シーケンスを開始する。１つ又は複数の心臓保護神経刺激シーケンスはそれぞれ、刺激期間と非刺激期間を交互に含む。刺激期間はそれぞれ、神経刺激を副交感神経標的に与える持続時間を有する。非刺激期間はそれぞれ、神経刺激を与えない非刺激持続時間を有する。心臓保護神経刺激シーケンスが開始された後、心臓保護神経刺激タイマー５１６時間は、シーケンスの時間を計る。例えば、様々な実施形態は、１分ごとに１０秒間神経を刺激（例えば、１〜２ｍＡ、３００ミリ秒のパルス）する。様々な実施形態によれば、神経刺激器回路５０９は、刺激パルスの振幅、刺激パルスの周波数、パルスのバースト周波数、パルスの波形、パルス幅などのパルスの特徴のいずれか又はこれらの複数の組み合わせを設定又は調整するモジュールを含む。図示したバースト周波数パルスの特徴は、バースト持続時間とデューティサイクルを含み、これらは、バースト周波数パルスの特徴と一部として調整されてもよく、安定したバースト周波数に関係なく別々に調整されてもよい。

神経刺激器は、電極を使用して神経標的に電気的パルスを与えることができる。そのような神経電極は、所望の副交感神経標的の位置によって、心臓ペーシング電極と同じリード線上にあってもよく異なるリード線上にあってもよい。いくつかの実施形態は、他のエネルギーを提供する他の技術を使用して神経標的を刺激する。例えば、いくつかの実施形態は、超音波又は光エネルギー波を生成する変換器を使用して神経標的を刺激する。

図６は、本主題の様々な実施形態による、プレコンディショニング治療とポストコンディショニング治療の一部として心筋層をコンディショニングするためにペーシングと副交感神経パルスを与える装置の実施形態を示す。図示した装置６０５は、感知回路６０６、虚血検出器６０７、パルス出力回路６０８、神経刺激器６０９、制御回路６１０を含む。感知回路６０６は、虚血イベントを示す１つ又は複数の信号を検出する。虚血検出器６０７は、１つ又は複数の信号から虚血イベントを検出する。パルス出力回路６０８は、心臓にペーシングパルスを与える。制御回路６１０は、１つ又は複数の検出信号に基づいて且つ／又は各虚血イベントの検出に応じて、ペーシングパルスと神経刺激の実施を制御する。様々な実施形態では、装置６０５は、実質的に、埋め込み型医療装置の埋め込み型ハウジングに含まれる。

虚血検出器６０７は、１つ又は複数の信号から虚血イベントを検出する自動虚血検出アルゴリズムを実行する虚血分析器を含む。１つの実施形態では、虚血検出器６０７は、各虚血イベントの検出を示す虚血警戒信号を生成する。虚血信号は、患者及び／又は医者や他の介護者のための警戒信号及び／又は警告メッセージを作成する外部システムに送られる。

１つの実施形態では、虚血検出器６０７は、１つ又は複数の心臓信号から虚血イベントを検出する。感知回路６０６は、心臓感知回路を含む。特定の例において、心臓信号は、心臓活動を示す表面生体電位信号を検出するように構成された埋め込み型電極を有する着用可能なベストを使用して感知される。感知された表面生体電位信号は、遠隔計測により埋め込み型医療装置に送られる。別の特定の実施形態では、虚血検出器６０７は、１つ又は複数の無線心電図（ＥＣＧ）信号から虚血イベントを検出する。感知回路６０６は、無線ＥＣＧ感知回路を含む。無線ＥＣＧは、表面ＥＣＧに近い信号であり、表面（皮膚接触）電極を使用せずに取得される。無線ＥＣＧを検出する回路の一例は、２００４年３月５日に出願されCardiac Pacemakers社に譲渡された「WIRELESS ECG IN IMPLANTABLE DEVICES」と題する米国特許出願番号１０／７９５，１２６に述べられており、この出願は、全体が参照により本明細書に組み込まれる。無線ＥＣＧ式虚血検出器の一例は、２００５年３月１４日に出願されCardiac Pacemakers社に譲渡された「CARDIAC ACTIVATION SEQUENCE MONITORING FOR ISCHEMIA DETECTION」と題する米国特許出願番号１１／０７９，７４４に述べられており、この出願は、全体が参照により本明細書に組み込まれる。別の実施形態では、虚血検出器６０７は、１つ又は複数のエレクトログラム信号から虚血イベントを検出する。感知回路６０６は、エレクトログラム感知回路を含む。エレクトログラムベースの虚血検出器の例は、２００１年９月２５日に出願された「METHOD AND APPARATUS FOR DETECTING CHANGES IN ELECTROCARDIOGRAM SIGNALS」と題する米国特許第６，１０８，５７７号と、「EVOKED RESPONSE SENSING FOR ISCHEMIA DETECTION」と題する米国特許出願番号０９／９６２，８５２号に述べられており、これらは両方ともCardiac Pacemakers社に譲渡され、参照により全体が本明細書に組み込まれる。

別の実施形態では、虚血検出器６０７は、１つ又は複数のインピーダンス信号から虚血イベントを検出する。感知回路６０６は、心臓インピーダンス又は経胸腔インピーダンスをそれぞれ示す１つ又は複数のインピーダンスを感知するインピーダンス感知回路を含む。虚血検出器６０７は、低い搬送周波数を使用して電気インピーダンス信号から虚血イベントを検出する電気インピーダンス式センサを含む。組織の電気インピーダンスは、ドツワンチク（Dzwonczyk）らによりIEEE Trans. Biomed. Eng., 51(12): 2206-09 (2004)に述べられているように、虚血中に極めて大きくなり、虚血後に極めて小さくなることが分かっている。虚血検出器は、心臓内に挿入された電極間の低周波数電気インピーダンス信号を検知し、虚血をインピーダンスの急激な変化（値の急激な増大など）として検出する。

別の実施形態では、虚血検出器６０７は、心音を示す１つ又は複数の信号からの虚血イベントを検出する。感知回路６０６は、心音感知回路を含む。心音感知回路は、加速度計やマイクロフォンなどの１つ又は複数のセンサを使って心音を示す１つ又は複数の信号を感知する。そのようなセンサは、埋め込み型医療装置に含まれるか、リード線システムに組み込まれる。虚血検出器６０７は、所定のタイプの心音、所定のタイプの心音成分、所定のタイプの心音の形態的特徴、又は虚血を示す心音の他の特徴を検出することによって虚血イベントを検出する。

別の実施形態では、虚血検出器６０７は、１つ又は複数の圧力信号から虚血イベントを検出する。感知回路６０６は、１つ又は複数の圧力センサに結合された圧力感知回路を含む。特定の実施形態では、圧力センサは、虚血を示す特徴を有する心臓内又は血管内の圧力を示す信号を感知する埋め込み型圧力センサである。

別の実施形態では、虚血検出器６０７は、局部的な心臓壁の動きをそれぞれ示す１つ又は複数の加速信号から虚血イベントを検出する。感知回路６０６は、心臓上又は心臓内に位置決めされたリード線の一部分にそれぞれ組み込まれた１つ又は複数の加速度計に結合された心臓運動感知回路を含む。虚血検出器は、虚血を、局部的心臓加速度の振幅の急激な低下として検出する。

別の実施形態では、虚血検出器６０７は、ＨＲＶを示す心拍変動（ＨＲＶ）信号から虚血イベントを検出する。感知回路６０６は、ＨＲＶを検出し、ＨＲＶパラメータを表すＨＲＶ信号を作成するＨＲＶ感知回路を含む。ＨＲＶは、ある期間にわたる心臓周期長の拍動間変動である。ＨＲＶパラメータは、ある期間にわたる心臓周期長の拍動間変動の任意の質的表現を含むＨＲＶの大きさである任意のパラメータも含む。特定の実施形態では、ＨＲＶパラメータは、低周波（ＬＦ）ＨＲＶと高周波（ＨＦ）ＨＲＶの比（ＬＦ／ＨＦ比）を含む。ＬＦＨＲＶは、約０．０４Ｈｚ〜０．１５Ｈｚの周波数を有するＨＲＶの成分を含む。ＨＦＨＲＶは、約０．１５Ｈｚ〜０．４０Ｈｚの周波数を有するＨＲＶ成分を含む。虚血検出器は、ＬＦ／ＨＦ比が所定のしきい値を超えたときに虚血を検出する。ＬＦ／ＨＦ比を利用する虚血検出器の一例は、２００３年９月２３日に出願されCardiac Pacemakers社に譲渡された「METHOD FOR ISCHEMIA DETECTION BY IMPLANTABLE CARDIAC DEVICE」と題する米国特許出願番号１０／６６９，１６８号に記載されており、この出願は、参照により全体が本明細書に組み込まれる。

制御回路６１０は、ペーシングモードスイッチ６１７、ペーシングモードコントローラ６１８、心臓保護シーケンスイニシエータ６１９、心臓保護タイマー６２０を含む。制御回路６１０は、装置が、心臓保護治療（ペーシングと神経刺激）や他のペーシング治療の実施を制御することを可能にする。これにより、心臓保護ペーシングの機能を、徐脈や心不全の処置などの長期のペーシング治療を実施する埋め込み型医療装置に含めることができる。様々な実施形態では、心臓保護ペーシング治療は、各虚血イベントの検出に応じて１つ又は複数の短期間に行われる一時的ペーシング治療を含み、また、埋め込み型医療装置は、徐脈ペーシング治療（すなわち、ＣＲＴ）などの長期的ペーシング治療を実施する。他の実施形態では、心臓保護ペーシング治療は、行われる唯一のペーシング治療であり、または心臓保護ペーシング治療は、少なくともある特定の期間に実施されるようにプログラムされた唯一のペーシング治療である。

各ペーシング治療は、所定のペーシングモードに従ってペーシングパルスを与えることによって行われる。ペーシングモードスイッチ６１７は、心臓保護ペーシングシーケンスが開始されたときにペーシングモードを長期的ペーシングモードから一時的ペーシングモードに切り替え、心臓保護ペーシングシーケンスが完了したときにペーシングモードを一時的ペーシングモードから長期的ペーシングモードに切り替える。ペーシングモードコントローラ６１８は、ペーシングモードスイッチ６１７によって選択されたペーシングモードに従って、パルス出力回路６０８からのペーシングパルスの印加を制御する。一時的ペーシングモードは、一時的ペーシング治療である心臓保護ペーシング治療に使用されるペーシングモードを指す。長期的ペーシングモードは、徐脈ペーシング治療（すなわち、ＣＲＴ）などの長期的ペーシング治療に使用されるペーシングモードを指す。一実施形態では、一時的ペーシングモードは、実質的に、長期的ペーシングモードと異なり、その結果、心臓保護ペーシング治療は、心筋内の緊張の分布を変化させ、それにより心筋組織の虚血性障害に対する固有の心筋保護メカニズムが作動する。

心臓保護シーケンスイニシエータ６１９は、各虚血イベントの検出に応じて、１つ又は複数の心臓保護ペーシングシーケンスと神経刺激シーケンスを開始する。一実施形態では、心臓保護シーケンスイニシエータ６１９は、また、外部システムを介してユーザから出される１つ又は複数のコマンドに応じて１つ又は複数の心臓保護シーケンスを開始する。例えば、医者は、ＭＩの危険性が高いことを示す不安定プラークを診断した後、そのようなコマンドを出して心臓保護シーケンスを開始することによってプレコンディショニング治療を適用する。心臓保護タイマー６２０は、刺激期間と非刺激期間を交互に含む１つ又は複数の心臓保護シーケンスの時間を計る。

１つの実施形態では、各虚血イベントの検出に応じて開始される１つ又は複数の心臓保護シーケンスは、少なくとも１つのポストコンディショニングシーケンスと少なくとも１つの予防的プレコンディショニングシーケンスを含む。ポストコンディショニングシーケンスイニシエータ６２１は、虚血イベントの検出に応じてポストコンディショニングシーケンスを開始する。１つの実施形態では、ポストコンディショニングシーケンスイニシエータ６２１は、虚血イベントの終わりが検出されたときにポストコンディショニングシーケンスを開始する。１つの実施形態では、虚血イベントの終わりは、虚血イベントが虚血検出器によって検出されなくなったときに検出される。１つの実施形態では、ポストコンディショニングシーケンスイニシエータ６２１は、ポスト虚血期間が終了したときにポストコンディショニングペーシングシーケンスを開始する。ポスト虚血期間は、虚血イベントの終わりが検出されたときに始まり、約１０分以内であり、特定の例は約３０秒である。１つの実施形態では、ポスト虚血期間は、虚血イベントが開始された後の再潅流段階後にポストコンディショニングシーケンスが開始されるように選択される。別の実施形態では、ポストコンディショニングシーケンスイニシエータ６２１は、ユーザによって発行された１つ又は複数のポストコンディショニングコマンドに応じてポストコンディショニングシーケンスを開始する。

１つの実施形態では、プレコンディショニングシーケンスイニシエータ６２２は、虚血イベントの終わりが検出され且つポストコンディショニングシーケンスが完了した後、予防的プレコンディショニングシーケンスを開始する。１つの実施形態では、プレコンディショニングシーケンスイニシエータ６２２は、様々な実施形態によれば約２４時間〜７２時間の期間など、所定の期間を使用して定期的に予防的プレコンディショニングペーシングシーケンスを開始する。別の実施形態では、プレコンディショニングシーケンスイニシエータ６２２は、プログラムされたプレコンディショニングスケジュールに従って、予防的プレコンディショニングペーシングシーケンスを開始する。別の実施形態では、プレコンディショニングシーケンスイニシエータ６２２は、予防的プレコンディショニングペーシングシーケンスを、ユーザから出された１つ又は複数のプレコンディショニングコマンドに応じて開始する。様々な実施形態は、センサ入力（例えば、活動又は呼吸センサ）を使用してシーケンスを開始するのに望ましい時間を決定する。

ポストコンディショニングタイマー６２３は、ポストコンディショニング刺激期間と非刺激期間を交互に含むポストコンディショニングシーケンスの時間を計る。ポストコンディショニングペーシング期間はそれぞれ、複数のペーシングパルスを与えるポストコンディショニングペーシング持続時間を有する。ポストコンディショニング非ペーシング期間はそれぞれ、ペーシングパルスを与えないポストコンディショニング非ペーシング持続時間を有する。プレコンディショニングタイマー６２４は、プレコンディショニング刺激期間と非刺激期間を交互に含む予防的プレコンディショニングシーケンスの時間を計る。プレコンディショニング期間はそれぞれ、ペーシングパルスと神経パルスを与えるプレコンディショニング刺激持続時間を有する。ペーシングパルスと神経刺激は、同時に実施されもよく、連続的に実施されてもよい。

１つの実施形態では、制御回路６１０は、不整脈を検出し、不整脈の検出に応じて１つ又は複数の心臓保護ペーシングシーケンスを中断する。制御回路は、１つ又は複数の所定のタイプの不整脈を検出する不整脈検出器を含む。１つの実施形態では、心臓保護シーケンスイニシエータは、不整脈の検出に応じて心臓保護シーケンスの開始のタイミングを取り消すか、保持するか、又は他の方法で調整する。１つの実施形態では、心臓保護タイマーは、心臓保護シーケンス中に行われる不整脈の検出に応じて、心臓保護ペーシングシーケンスを終了するか又は中断する。特定の実施形態では、ポストコンディショニングシーケンスイニシエータは、不整脈の検出に応じてポストコンディショニングシーケンスの開始を取り消す。特定の実施形態では、プレコンディショニングシーケンスイニシエータは、不整脈が検出されなくなるまで、不整脈の検出に応じた予防的プレコンディショニングシーケンスの開始を保持する。１つの実施形態では、心臓保護タイマーは、心臓保護シーケンス内で行われる不整脈の検出に応じて心臓保護シーケンスを終了するか又は中断する。

図７は、本主題の様々な実施形態による神経刺激（ＮＳ）構成要素７２６と心臓リズム管理（ＣＲＭ）構成要素７２７を有する埋め込み型医療装置（ＩＭＤ）７２５を示す。図示した装置は、コントローラ７２８とメモリ７２９を含む。様々な実施形態によれば、コントローラは、神経刺激機能とＣＲＭ機能を実行するためにハードウェア、ソフトウェア、又はハードウェアとソフトウェアの組み合わせを含む。例えば、この開示で述べるプログラムされた治療アプリケーションは、メモリに組み込まれプロセッサによって実行されるコンピュータ可読命令として記憶することができる。様々な実施形態によれば、コントローラは、メモリに埋め込まれた命令を実行して神経刺激機能とＣＲＭ機能を実行するプロセッサを含む。ＣＲＭ機能の例には、徐脈ペーシングと、抗頻脈ペーシングや細動除去などの抗頻脈治療と、ＣＲＴとがある。コントローラは、また、虚血を検出する命令を実行する。図示した装置は、更に、プログラム装置又は別の外部装置若しくは内部装置と通信するために使用されるトランシーバ７３０とその関連回路を含む。様々な実施形態は、遠隔計測コイルを含む。

ＣＲＭ治療セクション７２７は、コントローラの制御下で、１つ又は複数の電極を使用して心臓を刺激し且つ／又は心臓信号を検出する構成要素を含む。ＣＲＭ治療セクションは、電極を介して電気信号を実施して心臓を刺激するパルス発生器７２８を含み、更に心臓信号を検出し感知した心臓信号を処理する感知回路７２９を含む。インタフェース７３０は、一般に、コントローラ７２８と、パルス発生器７２８や感知回路７２９との間の通信に使用されるように示されている。ＣＲＭ治療を実施するために使用する例として３つの電極が示されている。しかしながら、本主題は、特定数の電極箇所に限定されない。各電極は、それ自体のパルス発生器と感知回路を含んでもよい。しかしながら、本主題は、そのように限定されない。パルス発生機能と感知機能を多重化して複数の電極で機能させることができる。

ＮＳ治療セクション７２６は、コントローラの制御下で、神経刺激標的を刺激し、且つ／又は神経活動又は血圧や呼吸などの神経活動の代用物と関連したパラメータを感知する構成要素を含む。神経パルスを与えるために使用される３つのインタフェース７３１を示す。しかしながら、本主題は、特定数のインタフェースに限定されず、また特定の刺激機能又は検出機能に限定されない。パルス発生器７３２は、神経刺激標的を刺激するために使用される変換器に電気パルスを与えるために使用される。様々な実施形態によれば、パルス発生器は、刺激パルスの振幅、刺激パルスの周波数、パルスのバースト周波数、パルスの形態を設定する回路、いくつかの実施形態ではそれを変更する回路を含む。パルスの形態には矩形波や三角波、正弦波、ホワイトノイズや他の信号を模倣する所望の高調波を含む。感知回路７３３は、神経活動、血圧、呼吸のセンサなどのセンサからの信号を検出し処理するために使用される。インタフェース７３１は、一般に、コントローラ７２８とパルス発生器７３２や感知回路７３３との間の通信に使用されるように示されている。各インタフェースは、例えば、個別のリード線を制御するために使用されてもよい。ＮＳ治療セクションの様々な実施形態は、迷走神経のような神経標的を刺激するパルス発生器だけを含む。

図８は、マイクロプロセサを利用した埋め込み型装置の一実施形態の系統図を示す。この装置８３３は、心房又は心室内の複数の場所を感知し且つ／又はペーシングし、また神経パルスを与えるように物理的に構成された複数の感知チャネルとペーシングチャネルを備える。図示した装置は、心筋刺激（例えば、心筋層コンディショニングペーシング、徐脈ペーシング、細動除去、ＣＲＴ）と神経刺激（例えば、心筋層コンディショニング副交感神経刺激）用に構成することができる。複数の感知／ペーシングチャネルは、例えば、両心再同期治療を実施するために１つの心房と２つの心室の感知／ペーシングチャネルを備えるように構成されてもよく、この心房感知／ペーシングチャネルは、心房トラッキングモードで両心再同期治療を実施しまた必要に応じて心房をペーシングするために使用される。この装置のコントローラ８３４は、双方向データバスを介してメモリ８３５と通信するマイクロプロセッサである。コントローラは、状態マシンタイプの設計を使用する他のタイプのロジック回路（例えば、個別構成要素又はプログラム装置ブルロジックアレイ）によって実現されてもよい。本明細書で使用されるとき、用語「回路」は、個別のロジック回路かマイクロプロセッサのプログラミングのいずれかを指すと解釈されたい。

例として、図８に、３つの感知チャネルとペーシングチャネルを示し、これらのチャネルを使用して、リング又は近位電極８３６Ａ〜Ｃ、遠位又はチップ電極８３７Ａ〜Ｃ、パルス発生器８３８Ａ、センス増幅器８３９Ａ〜Ｃ、及びチャネルインタフェース８４０Ａ〜Ｃを有する双極誘導を含む、「Ａ」から「Ｃ」で示された心筋刺激／ペーシングを実施することができる。したがって、各チャネルは、電極に接続されたパルス発生器で構成されたペーシングチャネルと、電極に接続されたセンス増幅器で構成された感知チャネルとを含む。チャネルインタフェース８４０Ａ〜Ｃは、マイクロプロセッサ８３４と双方向通信し、各インタフェースは、センス増幅器からの感知信号入力をデジタル化するアナログデジタル変換器と、ペーシングパルスを出力し、ペーシングパルス振幅を変化させ、センス増幅器の利得としきい値を調整するためにマイクロプロセッサによって書き込むことができるレジスタとを含むことができる。ペースメーカーの感知回路は、特定のチャンネルによって生成されたエレクトログラム信号（即ち、電極によって感知された心臓の電気的活動を表わす電圧）が、指定された検出しきい値を超えたときに、チャンバセンス（心房センス又は心室センス）を検出する。特定のペーシングモードで使用されるペーシングアルゴリズムは、そのようなセンスを使用してペーシングをトリガするか又は抑止し、また心房センスと心室センスの時間間隔を測定することによって、固有の心房レート及び／又は心拍数を検出することができる。また、ペーシングアルゴリズムは、適切なプレコンディショニング及びポストコンディショニングペーシングアルゴリズムを含む。

それぞれの双極誘導の電極は、リード線内の導体を介して、マイクロプロセッサによって制御される交換網８４１に接続される。交換網は、電極を、固有の心臓活動を検出するためにセンスアンプの入力と、ペーシングパルスを与えるためにパルス発生器の出力とに切り替えるために使用される。また、交換網によって、装置は、リード線のリング（又は、近位）電極とチップ（又は、遠位）電極の両方を使用する双極モード、あるいは接地電極として働く装置ハウジング又はカン８４２を共にリード線の電極の１つだけを使用する単極モードで感知又はペーシングすることができる。

また、例として、図８に、「Ｄ」と「Ｅ」で示した神経刺激チャネルを示す。神経刺激チャネルは、装置に組み込まれる。これらのチャネルを使用して、心臓保護治療の一部として副交感神経応答を引き出す神経パルスを与えることができる。図示したチャネルは、電極８４３Ｄ及び８４４Ｄと、電極８４３Ｅ及び８４４Ｅと、パルス発生器８４５Ｄ及び８４５Ｅと、チャネルインタフェース８４６Ｄ及び８４６Ｅとを有するリード線を含む。図示した双極構成は、非排他的な例である。他の神経刺激電極構成は本主題の範囲内である。他の実施形態は、単極誘導を使用することができ、その場合、神経刺激パルスは、カン又は別の電極を基準にする。例えば、各チャネルのパルス発生器は、振幅、周波数、デューティサイクル、パルス持続時間、波形をコントローラが変更することができる一連の神経刺激パルスを出力する。ショック可能な頻拍性不整脈を検出したときに一対のショック電極８４８Ａと８４８Ｂを介して細動除去ショックを心房又は心室に実施するために、コントローラにショックパルス発生器８４７が接続される。

図示したコントローラは、神経刺激（ＮＳ）治療を制御するモジュールと、心筋治療を制御するモジュールとを含む。図示したように、ＮＳ治療モジュールは、心筋コンディショニング（例えば、迷走神経刺激又は心臓脂肪体の刺激）を実行するモジュールを含む。また、図示したように、心筋治療モジュールは、心筋コンディショニングペーシングを制御するモジュール、徐脈ペーシング治療を制御するモジュール、細動除去治療を制御するモジュール、ＣＲＴを制御するモジュールを含む。図示したコントローラは、また、虚血を検出し、副交感神経刺激と心筋ペーシングの両方を含む心筋コンディショニングをトリガするために使用されるモジュールを含む。

コントローラは、ペーシングチャネルを介したペーシングの実施の制御、感知チャネルから受け取ったセンス信号の解釈、補充収縮間隔と感覚不応期を定義するタイマーの実施を含む装置の全体的な動作を、メモリに記憶されたプログラム命令に従って制御する。コントローラは、感知したイベントと時間間隔の終了に応じてパルスをどのように出力するかを定義するいくつかのプログラムされたペーシングモードで装置を動作させることができる。徐脈を治療するためのほとんどのペースメーカーは、いわゆるデマンドモードで同期的に動作するようにプログラムされており、その場合、定義された間隔内に起こる感知心臓イベントが、ペーシングパルスをトリガするか又は抑止する。抑止されたデマンドペーシングモードは、補充収縮間隔を利用して、感知した固有の活動状態に従ってペーシングを制御し、その結果、心臓周期内の心腔による固有の拍動が検出されない定義された補充収縮間隔の終わりにだけ、ペーシングパルスが心腔に実施される。心室ペーシングの補充収縮間隔は、心室又は心房イベントによって再開することができ、心房イベントは、固有の心房拍動を追跡するペーシングを可能にする。ＣＲＴは、徐脈ペーシングモードと併せて実施されると最も便利であり、徐脈ペーシングモードでは、例えば、徐脈モードに従って心臓をペーシングし且つ特定の部位を早期興奮させるために、心臓周期中に複数の部位に複数の励起刺激パルスが実施される。行使レベルセンサ８４９（例えば、加速度計、換気量センサ又は、代謝要求と関連したパラメータを測定する他のセンサ）によって、コントローラは、患者の身体活動の変化に従ってペーシングレートを適応させることができ、また神経刺激の実施及び／又は心臓ペーシングを転形することができる。また、コントローラが外部プログラム装置又は遠隔モニタと通信することを可能にする遠隔計測インタフェース８５０が実施される。

システム例
図９は、本主題の様々な実施形態による埋め込み型医療装置（ＩＭＤ）９５２と外部システム又は装置９５３を含むシステム９５１を示す。ＩＭＤ９５２の様々な実施形態は、ＮＳとＣＲＭ機能の組み合わせを含む。また、ＩＭＤは、生物学的薬剤や医薬品を送ることがある。外部システム９５３とＩＭＤ９５２は、データと命令を無線で通信することができる。様々な実施形態では、例えば、外部システム９５３とＩＭＤ９５２は、遠隔計測コイルを使用してデータと命令を無線で通信する。従って、プログラム装置を使用して、ＩＭＤ９５２によって実施されるプログラムされた治療を調整することができ、また、例えば、ＩＭＤは、無線遠隔計測を使用して装置データ（バッテリやリード線抵抗など）と治療データ（センスデータや刺激データなど）をプログラム装置に報告することができる。様々な実施形態によれば、ＩＭＤ９５２は、副交感神経標的を刺激して心筋層コンディショニング治療を実施し、また心筋層コンディショニング治療の一部として心筋層をペーシングする。

１つの実施形態では、心臓保護ペーシング治療に加えて、ＩＭＤ９５２は、徐脈ペーシング治療やＣＲＴなどの１つ又は複数の他の心臓ペーシング治療も実施する。心臓保護ペーシングシーケンスが開始されるときに別のペーシング治療が実施される場合、そのペーシング治療は、心臓保護ペーシング治療の実施を可能にするために一時的に停止され、心臓保護ペーシングシーケンスが完了した後で再開される。

外部システム９５３は、医者や他の介護者又は患者などのユーザが、ＩＭＤ９５２の動作を制御しＩＭＤ９５２によって取得された情報を得ることを可能にする。１つの実施形態では、外部システム９５３は、遠隔計測リンクを介してＩＭＤ９５２と双方向に通信するプログラム装置を含む。別の実施形態では、外部システム９５３は、通信網を介して遠隔装置と通信する外部装置を含む患者管理システムである。外部装置は、ＩＭＤ９５２の近い範囲内にあり、遠隔計測リンクを介してＩＭＤと双方向に通信する。遠隔装置は、ユーザが、離れた場所からの患者を監視し治療することを可能にする。患者監視システムについては後で更に詳しく述べる。

遠隔計測リンクは、埋め込み型医療装置から外部システムへのデータ伝送を実施する。これは、例えば、ＩＭＤによって取得された生理学的データの伝送、ＩＭＤによって取得され記憶された生理学的データの抽出、埋め込み型医療装置に格納された治療履歴データの抽出、ＩＭＤの動作状態（例えば、バッテリ状態とリード線インピーダンス）を示すデータの抽出を含む。また、遠隔計測リンクは、外部システムからＩＭＤへのデータ伝送を実施する。これは、例えば、生理学的データを取得するためのＩＭＤのプログラミング、少なくとも１回の自己診断試験（装置の動作状態などに関する）を実行するためのＩＭＤのプログラミング、少なくとも１つの治療を実施するためのＩＭＤのプログラミングを含む。

図１０は、本主題の様々な実施形態による外部装置１０５５、埋め込み型神経刺激器（ＮＳ）装置１０５６、埋め込み型心臓リズム管理（ＣＲＭ）装置１０５７を含むシステム１０５４を示す。様々な態様は、ＮＳ装置１０５６とＣＲＭ装置１０５７や他の心臓刺激器との間で通信する方法を含む。ＮＳ装置１０５６は、心筋層コンディショニング治療のための副交感神経刺激を実施し、ＣＲＭ装置１０５７は、心筋層コンディショニング治療のための心筋層ペーシング治療を実施する。様々な実施形態では、この通信により、装置１０５６と１０５７の一方が、他の装置から受け取ったデータに基づいてより適切な治療（即ち、より適切なＮＳ治療又はＣＲＭ治療）を実施することができる。いくつかの実施形態は、オンデマンドの通信を実施する。様々な実施形態では、この通信により、各装置は、他の装置から受け取ったデータに基づいてより適切な治療（即ち、より適切なＮＳ治療とＣＲＭ治療）を実施することができる。図示したＮＳ装置とＣＲＭ装置は、互いに無線で通信することができ、また、外部システムは、ＮＳ装置とＣＲＭ装置の少なくとも一方と無線で通信することができる。例えば、様々な実施形態は、遠隔計測コイルを使用して互いにデータと命令を無線で通信する。他の実施形態では、データ及び／又はエネルギーの通信は超音波手段による。ＮＳ装置とＣＲＭの装置間の無線通信を実施するのではなく、様々な実施形態は、ＮＳ装置とＣＲＭ装置間の通信に使用するために、血管内供給リード線などの通信ケーブル又はワイヤを実施する。

図１１は、限定ではなく例として、心臓１１６０にＣＲＭ治療を実施するように位置決めされたリード線１１５９と、迷走神経を刺激するように位置決めされたリード線１１６１と共に、患者の胸部内に皮下又は筋肉下に配置されたＩＭＤ１１５８を示す。リード線１１５９を使用して心筋を調整する心筋層ペーシングを実施することができる。様々な実施形態によれば、リード線１１５９は、所望の心臓ペーシング治療を実施するために心臓内又は心臓近くに位置決めされる。いくつかの実施形態では、リード線１１５９は、所望の細動除去治療を実施するために心臓内又は心臓近くに位置決めされる。いくつかの実施形態では、リード線１１５９は、所望のＣＲＴ治療を実施するために心臓内又は心臓近くに位置決めされる。いくつかの実施形態は、リード線が、ペーシング、細動除去、ＣＲＴ治療のうちの少なくとも２つの組み合わせを実施できるように心臓に対する位置にリード線を配置する。様々な実施形態によれば、神経刺激リード線１１６１は、神経標的まで皮下で通されてもよく、神経標的を刺激する神経カフ電極を備えてもよい。いくつかのリード線実施形態は、神経標的近くの血管内に送り込まれ、血管内で変換器を使用して神経標的を経血管的に刺激する。例えば、いくつかの実施形態は、内頚静脈内に位置決めされた電極を使用して迷走神経を刺激する。

図１２は、心臓１２６４にＣＲＭ治療を実施するように位置決めされたリード線１２６３と、心筋層コンディショニング治療の一部として少なくとも１つの副交感神経標的を刺激するように位置決めされた衛星変換器１２６５とを備えたＩＭＤ１２６２を示す。衛星変換器は、無線リンクを介して、衛星の惑星として機能するＩＭＤに接続される。刺激と通信は、無線リンクによって実行することができる。無線リンクの例は、ＲＦリンクと超音波リンクを含む。図示していないが、いくつかの実施形態は、無線リンクを使用して心筋刺激を実行する。衛星変換器の例には、皮下変換器、神経カフ変換器、血管内変換器がある。

図９と図１０に示した外部システムは、いくつかの実施形態ではプログラム装置を含み、他の実施形態では患者管理システムを含む。図１３は、外部システム１３６６の一実施形態を示すブロック図である。図示したように、外部システム１３６６は、外部装置１３６７、通信網１３６８及び遠隔装置１３６９を含む患者管理システムである。外部装置１３６６は、ＩＭＤの近くの範囲内に配置され、ＩＭＤと通信するために外部遠隔計測システム１３７０を含む。遠隔装置１３６９は、１つ又は複数の遠隔位置にあり、ネットワーク１３６８を介して外部装置１３６７と通信し、それにより、医者や他の介護者は、離れた位置からの患者を監視し治療することができ、且つ／又は１つ又は複数の遠隔位置から様々な治療資源の利用が可能になる。１つの実施形態では、遠隔装置１３６９は、ユーザインタフェース１３７１を含む。これにより、ユーザは、心臓保護ペーシング治療を開始し且つ／又は調整することができる。

当業者は、本明細書に示し説明したモジュールや他の回路を、ソフトウェア、ハードウェア、ソフトウェアとハードウェアの組み合わせを使用して実現できることを理解するであろう。従って、用語「モジュール」は、ソフトウェアの実施態様、ハードウェアの実施態様、ソフトウェアとハードウェアの実施態様を含む。

この開示に示した方法は、本主題の範囲内にある他の方法を除外するものではない。当業者は、この開示を読み理解することにより、本主題の範囲内にある他の方法を理解するであろう。前述の実施形態と示した実施形態の一部分は、必ずしも互いに排他的ではない。これらの実施形態又はその一部分は、組み合わせることができる。様々な実施形態では、前述の方法は、搬送波又は伝播信号で実施されプロセッサによって実行されたときにプロセッサにそれぞれの方法を実行させる一連の命令を表すコンピュータデータ信号として実現される。様々な実施形態では、前述の方法は、コンピュータアクセス可能な媒体上に含まれプロセッサにそれぞれの方法を実行するように指示することができる１組の命令として実現される。様々な実施形態では、媒体は、磁気媒体、電子媒体又は光学媒体である。

本明細書で特定の実施形態を示し説明したが、当業者は、示した特定の実施形態の代わりに、同じ目的を達成するように意図された任意の構成を使用できることを理解するであろう。本願は、本主題の適応又は変形を対象として含むものである。上記の説明が実例であり限定でないことを理解されたい。以上の説明を検討したときに、上記の実施形態の組み合わせならびに上記の実施形態の一部分の組み合わせは、当業者に明らかである。本主題の範囲は、特許請求の範囲によって権利が与えられる等価物の全範囲と共に、添付の特許請求の範囲と関連して決定されるべきである。

本主題に関連する様々な形態において、ＰＩ３−Ａｋｔプロサバイバルキナーゼに作用する治療を示す図である。本主題に関連する様々な形態において、心筋プレコンディショニングと心筋ポストコンディショニングをそれぞれ示す図である。本主題に関連する様々な形態において、心筋プレコンディショニングを示す図である。本主題に関連する様々な形態において、副交感神経刺激治療とペーシング治療の同時実施を示す図である。本主題に関連する様々な形態において、副交感神経刺激治療とペーシング治療の順次実施を示す図である。本主題に関連する様々な形態において、ペーシング治療と副交感神経刺激治療を実施して心筋層をコンディショニングする方法を示す図である。本主題に関連する様々な形態において、ペーシング治療と副交感神経刺激治療を実施して心筋層をコンディショニングする方法を示す図である。本主題に関連する様々な形態において、ペーシング治療と副交感神経刺激治療を実施して心筋層をコンディショニングする方法を示す図である。本主題の様々な実施形態による、ペーシング治療と福交感神経刺激治療を実施して心筋層をコンディショニングする装置の実施形態を示す図である。本主題の様々な実施形態による、ペーシング治療と福交感神経刺激を実施してプレコンディショニング及びポストコンディショニング治療の一部として心筋層をコンディショニングする装置の実施形態を示す図である。本主題の様々な実施形態による神経刺激（ＮＳ）構成要素と心臓リズム管理（ＣＲＭ）構成要素を有する埋め込み型医療装置（ＩＭＤ）を示す図である。様々な実施形態によるマイクロプロセサベースの埋め込み型装置の実施形態の系統図である。本主題の様々な実施形態による埋め込み型医療装置（ＩＭＤ）と外部システム又は装置を含むシステムを示す図である。本主題の様々な実施形態による外部装置、埋め込み型神経刺激器（ＮＳ）装置及び埋め込み型心臓リズム管理（ＣＲＭ）装置を含むシステムを示す図である。様々な実施形態による、心臓にＣＲＭ治療を実施するように位置決めされたリード線と、迷走神経を刺激するように位置決めされたリード線を有する、患者の胸部内の皮下又は筋肉下に配置されたＩＭＤを、限定ではなく例として示す図である。様々な実施形態による、心臓にＣＲＭ治療を実施するように位置決めされたリード線と、心筋層コンディショニング治療の一部として少なくとも１つの副交感神経標的を刺激するように位置決めされた衛星変換器とを備えたＩＭＤを示す図である。外部システムの一実施形態を示すブロック図である。

Claims

神経刺激信号を生成するようにされた神経刺激器と、
心筋層ペーシングを実施するペーシング信号を生成するようにされたパルス発生器と、
前記神経刺激器と前記パルス発生器を制御して、プログラムされた心臓保護コンディショニング治療を開始し、プログラムされた心臓保護コンディショニング治療を実施するようにされたコントローラとを含み、
前記プログラムされたコンディショニング治療は、
前記コントローラによって開始され、前記神経刺激器を使用して心筋を刺激する神経標的を刺激し、副交感神経応答を引き出す、プログラムされた神経刺激と、
前記コントローラによって開始され、前記パルス発生器を使用して行う、プログラムされた心筋層ペーシングとを含み、前記プログラムされた心筋層ペーシングは、ペーシング期間と、非ペーシング期間を交互に含む、プログラムされたシーケンスを含み、前記コントローラは、前記プログラムされたシーケンスにおける各々のペーシング期間中に複数のペーシングパルスを心筋層に与え、かつ、前記プログラムされたシーケンスにおける各々の非ペーシング期間中にペーシングパルスを心筋層に与えないようにプログラムされる、
ことを特徴とするシステム。
前記コンディショニング治療は、検出された虚血イベントのための治療ポストコンディショニング治療を含む、請求項１に記載のシステム。
前記コンディショニング治療は、予想される虚血イベントのための予防的プレコンディショニング治療を含む、請求項１又は２に記載のシステム。
前記コントローラは、前記神経刺激器と前記パルス発生器を制御して神経刺激と心筋層ペーシングを個々に実施するようにされた、請求項１又は２に記載のシステム。
前記コントローラは、前記神経刺激器と前記パルス発生器を制御して神経刺激と心筋層ペーシングの同時実施を防ぐようにされた、請求項１又は２に記載のシステム。
前記コントローラは、前記神経刺激器と前記パルス発生器を制御して神経刺激と心筋層ペーシングの同時実施を調整するようにされた、請求項１〜４のいずれか１項に記載のシステム。
迷走神経を刺激するようにされた少なくとも１つの電極、又は、
迷走神経分岐を刺激するようにされた少なくとも１つの電極、又は、
臓脂肪体を刺激するようにされた少なくとも１つの電極を更に含む、
、請求項１又は２に記載のシステム。
少なくとも１つの電極を前記神経刺激器に接続する血管内供給リード線を更に有し、前記リード線と前記少なくとも１つの電極は、前記少なくとも１つの電極を内頚静脈内に位置決めして迷走神経を経血管的に刺激するようにされた、請求項１〜７のいずれか１項に記載のシステム。
前記神経刺激器への少なくとも１つの電極に接続された皮下供給リード線を更に含み、前記少なくとも１つの電極は、迷走神経を刺激するようにされた神経カフ電極を含む、請求項１〜７のいずれか１項に記載のシステム。
前記コントローラ、前記神経刺激器、前記パルス発生器が、単一の埋め込み型医療装置に組み込まれた、請求項１〜９のいずれか１項に記載のシステム。
前記神経刺激器が埋め込み型神経刺激器に組み込まれ、前記パルス発生器が心臓リズム管理（ＣＲＭ）装置に組み込まれた、請求項１〜９のいずれか１項に記載のシステム。
前記コントローラは、前記パルス発生器を制御して心筋層ペーシングを一定間隔で実施するようにされた、請求項１〜１１のいずれか１項に記載のシステム。
前記コントローラは、前記神経刺激器を制御して神経刺激を１分ごとに約１０秒間実施するようにされた、請求項１〜１２のいずれか１項に記載のシステム。
前記コントローラは、神経パルスを与える前記神経刺激器を制御して副交感神経連絡を刺激するようにされた、請求項１〜１３のいずれか１項に記載のシステム。
前記コントローラは、神経パルスを与える前記神経刺激器を制御して交感神経連絡を抑止するようにされた、請求項１〜１３のいずれか１項に記載のシステム。